UNIVERSITA’ DEGLI STUDI “G. d’ANNUNZIO” CHIETI
SCUOLA DI SPECIALIZZAZIONE IN IGIENE E MEDICINA PREVENTIVA
Direttore: Prof. Ferdinando Romano
La sperimentazione clinica:
normativa e protocolli
Specializzando
Dott. Antonello TEDESCHI
Relatore
Prof. Francesco SCHIOPPA
Anno Accademico 2002/2003
Evoluzione della normativa
 controllo della qualità: corrispondenza tra il contenuto della
confezione e la formula dichiarata;
 controllo della sicurezza: (primum non nocere);
hanno costituito i primi criteri di accettabilità dei farmaci
 controllo dell’efficacia: non più basato su criteri di
soggettività ma sulla dimostrazione oggettiva dell’attività
terapeutica per mezzo dello studio clinico controllato fondato
su modelli statistici;
Evoluzione della normativa (II)
 dimostrazione dell’attendibilità e credibilità dei dati garantita
dalle buone pratiche farmaceutiche:
 GMP (Good Manifacturing Practice)
 GLP (Good Laboratory Practice)
 GCP (Good Clinical Practice)
con l’intento di garantire l’integrità dei dati e la riproducibilità
delle procedure con cui i dati stessi vengono prodotti.
Evoluzione della normativa (III)

armonizzazione internazionale attraverso:

creazione dell’Agenzia Europea per la valutazione dei
farmaci (EMEA);

istituzione di procedure di registrazione comunitarie che
coinvolgono strutture sopranazionali sulla base di un
identico dossier di registrazione;

creazione del Comitato delle Specialità Farmaceutiche
(CPMP) che costituisce l’organo tecnico di consultazione
dell’EMEA;

standardizzazione del formato del dossier di registrazione
tramite l’NTA (Notice to Applicants) linea guida per la
stesura del dossier.
L’osservanza delle GCP, in Europa, è richiesta dalla direttiva
91/507; recepita, in Italia, con il D.M. 15 luglio 1997.
I concetti fondamentali delle GCP sono:
 ETICA: proteggere i soggetti partecipanti allo studio;
 RESPONSABILITA’: obblighi dello sponsor, del ricercatore,
del monitor;
 GESTIONE DEI DATI: come i dati devono essere raccolti ed
elaborati;
 STATISTICA: modelli per giustificare il disegno sperimentale
e l’analisi dei dati;
 ASSICURAZIONE DI QUALITA’: come i dati devono essere
controllati.
Le GMP assicurano la riproducibilità delle caratteristiche dei
lotti attraverso le procedure di convalida del metodo di
fabbricazione.
GLP: gli studi che devono essere condotti in GLP sono quelli di:
 mutagenesi,
 tossico-cinetica,
 farmacodinamica (variabilità individuale, gruppi a rischio).
Lo studio tossicologico va deciso caso per caso in relazione
alle caratteristiche del farmaco, all’impiego
terapeutico
previsto, ed alla popolazione cui è rivolto.
Va giustificata con evidenze sperimentali la forma
farmaceutica selezionata e la sua composizione in relazione
all’impiego terapeutico.
La scelta degli eccipienti va giustificata ed ottimizzata.
Impurezze: possono richiedere approfondimenti tossicofarmacologici.
Controllo dei livelli plasmatici utilizzando modelli statistici
(valutazione efficacia e tollerabilità).
Metodi di registrazione
Formato unico del dossier di registrazione.
In Europa sono vigenti tre procedure di registrazione:
 PROCEDURA NAZIONALE: per prodotti di interesse
nazionale; e strutture sopranazionali non vengono coinvolte.
 PROCEDURA CENTRALIZZATA: è direttamente gestita
dall’EMEA e da luogo a decisioni vincolanti per l’intera
comunità.
 PROCEDURA DECENTRALIZZATA: basata sul mutuo
riconoscimento da parte di un paese membro della registrazione
già rilasciata da un altro stato membro.
In condizioni particolari la registrazione può essere concessa
prima del termine dell’iter sperimentale subordinandola alla
presentazione di dati successivamente.
Sviluppo preclinico e clinico di un farmaco
FASI PRECLINICHE: tappe precedenti l’impiego sull’uomo.
 tossicità acuta: in due specie animali seguendo due vie
di somministrazione, una delle quali è quella che si prevede
verrà utilizzata nell’uomo;
 tossicità subacuta: per tre mesi ed in due o più specie; alla
fine di tale periodo organi e tessuti degli animali
impiegati vengono studiati sotto il profilo anatomopatologico;
 tossicità a lungo termine: da sei mesi a due anni;
 carcinogenesi: topi e ratti per la durata media della loro vita;
 studi tossicologici sulla fertilità e teratogenesi
LE FASI CLINICHE (I, II, III, IV) valutano efficacia e
tollerabilità sull’uomo.
FASE I: condotta su un numero ristretto di volontari, sani,
maschi e adulti, con somministrazione singola e ripetuta; per
valutare il range posologico, la tollerabilità, l’assorbimento, la
distribuzione, l’eliminazione, ecc.
Possono, inoltre, essere valutate solo reazioni avverse al farmaco
(RAF) assai comuni, di lieve entità e correlate all’attività
farmacologica.
FASE II: studi inizialmente in aperto e successivamente
controllati su alcune centinaia di persone, con esclusione di
sottogruppi in trattamento con altri farmaci o affetti da altra
patologia, donne in età fertile, bambini ed anziani.
FASE III: condotta su alcune migliaia di pazienti, comprendenti
anche sottogruppi precedentemente esclusi: nefropatici,
epatopatici, fasce estreme di età. Permette di valutare anche RAF
di una certa rarità (1:500-1:1000).
Gli studi condotti sull’uomo, impiegando un farmaco prima della
sua commercializzazione, non possono fornire un’esatta
riproduzione delle condizioni reali a causa di:
 ristretto numero di pazienti;
 tempi di terapia relativamente brevi;
 artificialità delle indagini condotte in maniera controllata in
ospedale ed in popolazioni selezionate.
FASE IV (FARMACOVIGILANZA): condotta dopo
l’immissione in commercio del farmaco identifica RAF
estremamente rare, nonché associazioni con altri farmaci, o in
presenza di patologie associate.
Fin dagli anni 60 la normativa sancisce l’obbligo, da parte
dei medici, di segnalare le possibili reazioni avverse nonché:
 il monitoraggio delle aziende farmaceutiche degli effetti
collaterali dei farmaci;
 l’uso di apposite schede da parte degli informatori scientifici
per le segnalazioni;
 l’obbligo della sorveglianza per tutta la vita commerciale del
farmaco;
 l’istituzione del Dipartimento per la valutazione dei medicinali
e la farmacovigilanza presso il ministero della Salute;
 l’istituzione di un responsabile della farmacovigilanza presso
le ASL e le aziende farmaceutiche.
Bioetica
AUTONOMIA: in passato, i soggetti non venivano informati
non solo dei rischi, dei benefici e delle procedure che la
sperimentazione comportava, ma anche del fatto stesso di essere
coinvolti in una sperimentazione.
Ciò ha portato alla nascita del consenso informato: completa
informazione degli obiettivi, disagi, rischi e libertà di decidere se
aderire o meno.
Per i minori, l’incompleta comprensione rende necessario il
consenso del tutore a meno che si tratti di interventi salva-vita o
se gli stessi risultati non possono essere ottenuti con adulti
normali.
Bioetica (II)
NON MALEFICENZA (NON NOCERE): il divieto di
arrecare danno al paziente appariva messo in pericolo dai
possibili benefici derivanti dal progresso della scienza medica.
GIUSTIZIA: per es. la sperimentazione di un trattamento che
sarà comunque assai costoso e non sarà mai disponibile ai
gruppi più disagiati non può essere effettuata su una popolazione
proveniente da tali gruppi.
Farmaci per l’AIDS: le associazioni di sieropositivi hanno
chiesto la presenza di loro rappresentanti non solo nei comitati
etici ma anche nelle stesse commissioni incaricate di elaborare il
disegno dello studio
Bioetica (III)
COMITATI ETICI: struttura indipendente formata da medici e
non medici per la tutela dei diritti, della sicurezza e del
benessere dei soggetti coinvolti in uno studio clinico. Da
parere favorevole al protocollo, all’idoneità degli sperimentatori
e delle strutture, dei metodi e del materiale.
DICHIARAZIONE DI HELSINKI: nella ricerca sull’uomo
il benessere della singola persona deve sempre prevalere sui
possibili vantaggi per la scienza e la società.
Bioetica (IV)
ART. 32 COSTITUZIONE: nessuno può essere obbligato ad
un trattamento sanitario se non per disposizioni di legge; la legge
non può in nessun caso violare i limiti imposti dal rispetto della
persona umana.
ART. 5 CODICE CIVILE: assunzione di rischi non suscettibili
di produrre minorazioni gravi e permanenti.
La normativa recente
ISPEZIONI: il Ministero della Salute diffida dal
condurre sperimentazioni senza osservare le procedure
autorizzative e la normativa vigente: non sono un fatto
meramente burocratico ma finalizzate alla tutela della salute e
dei diritti dei volontari nonché dei futuri pazienti.
Mette in atto attività di informazione, formazione, richiamo
scritto, ed ispezione degli stabilimenti e controllo dei medicinali
da parte di ispettori.
La normativa recente (II)
PLACEBO: il D.M. del 18 marzo 1998 dice che i pazienti del
gruppo di controllo non possono essere privati di una terapia
efficace se questa è disponibile e non possono essere trattati con
un placebo se ciò comporta sofferenza, prolungamento di
malattia o rischio. L’uso del placebo appare incompatibile con
la Dichiarazione di Helsinki: ad ogni paziente, inclusi quelli
del gruppo di controllo dovrebbe essere assicurata la miglior
prova diagnostica ed il miglior mezzo terapeutico.
Le sperimentazioni di ogni fase possono essere effettuate
negli ospedali pubblici o in quelli ad essi equiparati (Legge 833),
negli enti di ricerca (Legge 833), nelle Università e negli istituti
di ricovero e cura a carattere scientifico (D.M. 13 maggio 1999).
Nelle unità dove non sono previsti posti letto, il medico deve
essere presente almeno durante il tempo di permanenza dei
pazienti, e deve essere comunque reperibile durante le ore in cui
i pazienti non sono presenti presso l’unità stessa.
FARMACI DI DERIVAZIONE BOVINA ED EMODERIVATI:
il Ministero della Salute ha imposto il divieto di
commercializzare e sottoporre a sperimentazione clinica questo
tipo di farmaci se non accompagnati da certificati che assicurano
la loro sicurezza.
I REGISTRI: sono istituiti alcuni registri presso il Dipartimento
per la valutazione dei medicinali e la Farmacovigilanza:
 il registro dei comitati etici;
 il registro dei giudizi di notorietà;
 il registro delle sperimentazioni;
 il registro dei centri privati;
 i registri, compilati e consultati per via telematica
costituiscono la banca dati della Sperimentazione clinica
(Osservatorio Nazionale).
MMG e PLS: i medici di medicina generale ed i pediatri di
libera scelta possono condurre sperimentazioni che si
riferiscono alle affezioni non richiedenti ricovero ospedaliero,
largamente diffuse sul territorio.
Conclusioni
I vantaggi ottenuti con la globalizzazione delle procedure
della Sperimentazione e della Registrazione hanno comunque
comportato un aumento dei costi, tale da mettere in pericolo nel
prossimo futuro aziende o stati che non dispongono di
risorse economiche e di tecnologie proprie delle multinazionali.
Inoltre c’è il problema della sperimentazione rivolta a farmaci
per le malattie rare: la maggior parte delle aziende incentivano
ovviamente le ricerche su quei farmaci dalla cui vendita
potranno ricavare dei profitti.