La ricerca di nuovi farmaci e’
mirata alla malattie più
diffuse
Due ingredienti affinchè si inizi la ricerca:
1. Il bigogno terapeutico
2. Il numero dei pazienti o popolazione
Quando la malattia è rara e colpisce un numero limitato di
individui si parla di MALATTIE ORFANI o malattie a bassa
frequenza
Farmaci orfani e malattie orfani
•malattie orfane di farmaci
•patologie rare
•patologie diffuse prevalentemente nei
paesi sottosviluppati
–scarsa resa economica
•vaccini
–elevato rischio di risarcimento danni
INVESTIMENTI SULLA RICERCA
17%
22%
15%
7%
15%
21%
3%
SNC
INFEZIONI (virus, batteri, funghi)
SISTEMA DIGERENTE ED ESCRETORIO
TUMORI
SISTEMA RESPIRATORIO
SISTEMA CARDIOVASCOLARE
ALTRO
GLI INVESTIMENTI E I
PROGRAMMI DI RICERCA
CAMBIANO A SECONDA
DELLA PATOLOGIA
DOMINANTE
Un farmaco è un preparato
farmaceutico che esercita una
determinata azione sull'organismo
i farmaci vengono usati in medicina a scopo terapeutico per curare
malattie o a scopo preventivo, per difendere il paziente da minacce alla
sua salute. Più propriamente per farmaco si intende il principio attivo
di un preparato farmaceutico, anche se nel linguaggio comune i due
termini sono spesso usati indifferentemente.
Il componente principale di un farmaco è il suo
principio attivo, cioè la sostanza che è la principale
responsabile del suo effetto terapeutico.
Al principio attivo vengono aggiunte una serie di
eccipienti, ottenendo una determinata formulazione
che ne permette la somministrazione ai pazienti nel
modo più sicuro e idoneo (per esempio compresse,
pastiglie, sciroppo, granuli, supposte, pomate, liquido
per iniezioni ecc.)
Ogni nuovo farmaco nasce dall'individuazione, da
parte dei medici e dei ricercatori, di un'ipotesi di
bersaglio farmacologico, ossia un meccanismo o
un processo biologico su cui intervenire per
modificare il decorso di una malattia. A partire da
questa ipotesi, si scelgono i cosiddetti composti
guida (lead compounds in inglese), che sono i
precursori del futuro principio attivo: cioè una
serie di sostanze chimiche presumibilmente in
grado di influenzare tale meccanismo e di
ottenere un effetto terapeutico
TAPPE FONDAMENTALI DELLA RICERCA
STUDIO SISTEMATICO DI UN FARMACO
a) Isolamento dalla droga di uno o più principi attivi
b) Caratterizzazione chimica e fisica del principio
attivo
1) Indagini chimiche
c) Determinazione della struttura chimica
d) Dosaggio chimico
e) Eventuale riproduzione per sintesi e preparazione di
omologhi ed analoghi strutturali
2) Indagini galeniche o di tecnica farmaceutica
a) i. farmacognistiche
b) i. farmacodinamiche
3) Indagini farmacologiche
c) i. farmacocinetiche
d) i. farmacoterapeutiche
e) i. tossicologiche
a) i. di farmacologia clinica
4) Indagini cliniche
b) i. di terapia clinica
c) i. di tossicologia clinica
Andamento cronologico dello sviluppo di un farmaco
Sperimentazione pre-clinica
IN VITRO
La sperimentazione clinica
ANIMALE
UOMO
Farmaco
vigilanza
Autorizzazione
alla vendita
Clinica, Fase
I→
→II→
→III
Farmacologia
Tecnica farmaceutica
Sintesi
1-2
2-3
3-4
anni
Ricerca e
sviluppo
PRE
CLINICO
Ricerca CLINICA
e sviluppo registrativo
REGISTRAZIONE
POST MARKETING
FASE I
Volontari sani : sicurezza,
effetti biologici, metabolismo,
Farmacocinetica
FASE II
Campione di pazienti :
sicurezza, effetti biologici,
metabolismo, farmacocinetica
• PRESCRIZIONE
• SEGNALAZIONE REAZIONI
AVVERSE
• FARMACOVIGILANZA,
FARMACOSORVEGLIANZA
• FARMACOEPIDEMIOLOGIA
• STUDI DI MORTALITA’
• POPOLAZIONE
FASE III
BREVE TERMINE
Campione più ampio di
pazienti selezionati :
sicurezza ed efficacia
LUNGO TERMINE
1- 3
anni
Studi nell’ animale : tossicità
cronica, effetti sulla riproduzione,
teratogenicità
2-10
anni
FASE IV
La sperimentazione pre-clinica
il preparato, prima di essere sperimentato sull'uomo viene
sperimentato tramite test su un cosiddetto modello
sperimentale della malattia.
Tale modello può essere solo teorico, come un modello
matematico, oppure può essere una coltura di cellule (modelli in
vitro), o ancora animali da laboratorio (modelli in vivo).
Sintesi: (eventualmente anche brevetto)
persona di massima responsabilità:
nome: denominazione chimica
il
chimico
Esame farmaco tossicologico anche su animali:
persona di massima responsabilità: il farmacologo
COME PROCEDE LO STUDIO
“screening” su animali sani e su modelli di malattia
Analisi più approfondita su differenti specie animali per
farmacodinamica; farmacocinetica; tossicità acuta e sub acuta
Ricerca di lunga durata per accertare se esistono tossicità
cronica, teratogenicità, mutagenicità, alterazioni della fertilità
La sperimentazione clinica
Accertato che il composto in esame ha l'efficacia desiderata
sul bersaglio farmacologico, e un accettabile grado di sicurezza
per l'utilizzo, bisogna verificarne la reale tollerabilità ed
efficacia sull'uomo. Per questo sono previste tre fasi distinte e
successive: fase I farmacologia clinica, fase II studio di
efficacia e fase III studio multicentrico.
persona di massima responsabilità: il farmacologo clinico
FASI DELLA SPERIMENTAZIONE CLINICA
FASE I →
farmacologia clinica
FASE II →
studio di efficacia
FASE III → studio multicentrico
FASE I →
farmacologia clinica
Lo scopo di questa fase della sperimentazione è quello di fornire
preliminari elementi per una valutazione della sicurezza del principio
attivo per accertare la tolleranza dell'organismo .
richiedere l'autorizzazione alla sperimentazione dal Ministero della
Sanità, e se il principio attivo non è mai stato sperimentato prima
sull'uomo
In questa fase vengono avviati gli studi sui meccanismi di
farmacocinetica,
farmacodinamica,
metabilismo
e
biodisponibilità; si valutano anche i possibili effetti del
farmaco a carico di altri organi e altre funzioni dell'organismo,
i cosiddetti effetti collaterali: capita spesso infatti che un
dato principio attivo agisca su più organi, a volte in modi
diversi.
IST-GENOVA
Primi studi sull’uomo di un nuovo
farmaco/associazione/ tecnica/
strumento/ etc
Dosi/tempi variabili
Dosi di partenza molto basse
Tossicita’ a varie dosi
Farmacocinetica/dinamica
Massima Dose Tollerata?
Curva Dose-Attivita’ (Fase I-II)
Problemi etici:probabilita’ di beneficio?
FASE II →
studio di efficacia
Terminata l'analisi farmacologica, si passa a determinare
l'efficacia terapeutica del nuovo farmaco. In alcuni selezionati
centri ospedalieri dotati di comitati etici di controllo, che
devono autorizzare sia il protocollo generale di sperimentazione
che ogni singolo passo della sperimentazione stessa, si realizza
una serie di studi sul campo, che comprendono sia una ulteriore
affinamento dell'analisi sulla tossicità e sugli effetti collaterali
sia degli studi in doppio cieco su pazienti, per misurare di quanto
l'effetto del nuovo farmaco sia superiore all'effetto placebo,
considerato come una specie di "zero farmaceutico". Ogni
paziente che partecipa alla sperimentazione deve essere
informato puntualmente degli effetti del nuovo farmaco e dei
potenziali rischi previsti, e firmare una dichiarazione
di
IST-GENOVA
consenso informato.
FASE III → studio multicentrico
Terminato lo studio dell'efficacia clinica del nuovo farmaco, si
continua la sperimentazione allargando il numero di centri, cioè di
ospedali e cliniche coinvolte, con l'obiettivo di confermare
l'efficacia, affinare i dosaggi e la formulazione scelta, valutare il
valore terapeutico, meglio definire il rapporto sicurezza efficacia,
e superare il problema della variabilità individuale, cioè il problema
delle possibili diverse reazioni su pazienti diversi. Terminata
questa fase di sperimentazione si fa domanda di registrazione
presso il Ministero della Sanità, per ottenere l'autorizzazione alla
commercializzazione della nuova specialità farmaceutica (il
medicinale vero e proprio).
Durante le prime fasi della sperimentazione clinica (fase III
compresa), il farmaco non è ancora in vendita ma può essere usato
soltanto negli ospedali e soltanto sui pazienti che partecipano allo
IST-GENOVA
studio.
FASE IV → Studi condotti dopo la commercializzazione del farmaco
Anche dopo la commercializzazione il nuovo farmaco viene tenuto sotto
controllo per rilevare effetti collaterali e/o problemi eventualmente
sfuggiti ai test clinici precedenti, perché si manifestano molto
raramente o a lungo/lunghissimo termine, o solo in condizioni
particolari.
I medesimi obiettivi sono perseguiti dall'attività di farmacovigilanza;
introdotta nel 1970 in Francia da un gruppo di tossicologi, ma è stata
accettata a livello mondiale solo negli anni '80.
Nel Settembre del 2002, (con CIRCOLARE 2 settembre 2002 n.6) il
Ministero della Salute ha regolamentato gli Studi condotti dopo la
commercializzazione del farmaco, definendo una nuova entità: gli Studi
Osservazionali. Si tratta di studi nei quali i farmaci vengono utilizzati
secondo consuetudine (ed acquistati dai Centri che partecipano alla
sperimentazione): in tali studi vengono registrati alcuni parametri di
particolare interesse per valutare meglio la tollerabilità, e in alcuni casi
l'efficacia, del farmaco su grandi numeri di pazienti.
Sperimentazione Clinica
Controllata
Identificazione dello/gli scopo/i dello
studio
Reclutamento prospettico dei pazienti
Assegnazione casuale dei trattamenti
Criteri di selezione espliciti
Rilevazione oggettiva/unbiased
dell’endpoint
Piano statistico appropriato
Comportamenti adeguati?
L’aspetto piu’ importante di uno studio e’ il
suo scopo primario
Disegno
Endpoint - Mascheramento
Criteri di selezione dei
pazienti
SCOPO
Protocollo terapeutico
Follow-up
Analisi Statistica
RANDOMIZZAZIONE
Assegnazione dei trattamenti con una
sequenza:
Casuale
Ignota sia al medico che al paziente
Imprevedibile
Non sistematica
Riproducibile
Deve essere descritta in dettaglio
nell’articolo di presentazione dei risultati
FARMACOVIGILANZA
obiettivi FONDAMENTALI
1.riconoscere nuove ADRs
2.mantenere sotto osservazione anche ADRs sospette o
note
3.rivalutare periodicamente il profilo B/R anche in
confronto (quando possibile) con altri farmaci e nel
contesto della singola patologia
4.comunicare l'informazione in modo da migliorare la
pratica clinica e la gestione della terapia
REAZIONI AVVERSE SERIA
Reazione avversa seria: qualsiasi evento che
1) Causano incapacità persistente o invalidità;
2) Causano o prolungano l’ospedalizzazione;
3) Uso inapropiato o dipendenza;
4) Minacciosi per la vita o fatali.
Farmacovigilanza in Italia
Gli effetti collaterali possono emergere soltanto con migliaia di
somministrazioni e non sono tutti visibili in fase di sperimentazione.
Sostanzialmente buona parte degli effetti collaterali elencati nel foglietto
illustrativo sono scoperti quando il farmaco è già in commercio, e non durante la
fase sperimentale. Per controllare gli effetti collaterali è stata istituita la
Farmaco Vigilanza.
La Farmaco Vigilanza è un ufficio istituito presso il Ministero della Salute a
Roma, che tiene un "Registro nazionale degli eventi avversi" nel quale ogni marca
di farmaco in commercio è associata agli effetti collaterali segnalati. Se il
paziente lamenta dei disturbi a seguito dell'assunzione di un medicinale, il
medico generico è obbligato per legge a farne segnalazione; l'ASL locale
periodicamente riceve dalla Farmaco Vigilanza l'elenco dei farmaci in
commercio, e a sua volta registra le segnalzioni portate dai medici di famiglia e
ne trasmette copia all'Ufficio di Farmaco Vigilanza.
Altri 62 Paesi come l'Italia obbligano i medici generici a segnalare gli effetti
collaterali sospetti di un farmaco. L'Italia ha l'80% in meno di segnalazioni
rispetto a Svezia, Paesi Bassi, Belgio.
Fino a due anni fa, in Italia vigeva una normativa che puniva con sanzioni
pecuniarie e penali le segnalazioni non conformi. Questa normativa è stata
rimossa per incoraggiare le segnalazioni dei medici di famiglia, anche di effetti
collaterali di media entità, non solo quelli di gravità estrema.
Farmacovigilanza in Italia
La farmacovigilanza è regolata da norme e procedure che coinvolgono molte
figure, con ruoli ben definiti: a livello nazionale, gli operatori sanitari in
qualità di segnalatori, le Aziende USL, le Direzioni Sanitarie delle
strutture ospedaliere e di ricovero e cura a carattere scientifico (IRCCS),
cui il Ministero della Salute ha demandato alcuni obblighi specifici, le
Aziende Farmaceutiche, le Regioni e lo stesso Ministero della Salute,
tramite l'Ufficio di Farmacovigilanza, nell'ambito della Direzione Generale
per la Valutazione dei Medicinali e la Farmacovigilanza.
Compiti dei medici e degli altri operatori sanitari
Segnalare tutte le sospette reazioni avverse gravi o inattese di cui vengano a
conoscenza nell’ambito della propria attività;
segnalare tutte le sospette reazioni avverse osservate (gravi, non gravi,
attese, inattese) relative ai vaccini ed ai farmaci posti sotto monitoraggio
intensivo ed inclusi in elenchi pubblicati periodicamente dal Ministero della
Salute;
trasmettere le segnalazioni di sospette reazioni avverse, tramite l’apposita
scheda, tempestivamente, direttamente al responsabile di farmacovigilanza
della ASL competente per territorio o, nel caso di cliniche o case di cura,
tramite la Direzione Sanitaria.
Schema sintetico di flusso FV in Italia
SEGNALAZIONE DEGLI EVENTI INDESIDERATI
Medici, Farmacisti (farmaci senza
ricetta) e altri operatori sanitari
eventuale copia delle
segnalazioni
Industria
Farmaceutica
CITTADINO
???
Tempestivamente tramite
la scheda
Unità Sanitarie Locali
Direzioni Sanitarie (Ospedali)
7 gg. Per l’inserimento nella rete
entro 15 gg. gravi
entro 15 gg. gravi
RAPPORTI
PERIODICI DI
FARMACOVIGILANZA
Eudravigilance
???
Dipartimento per la
Farmacovigilanza
(Ministero della Sanità)
REGIONI
EMEA
OMS ?
Farmaco generico
Il farmaco generico è un farmaco non più coperto da brevetto, che al posto del nome
commerciale ha il nome del principio attivo seguito dal nome dell’azienda farmaceutica
che lo produce. I farmaci generici hanno le stesse indicazioni terapeutiche, posologia
e la stessa efficacia e sicurezza del farmaco di "marca".
I farmaci generici costano almeno il 20% in meno rispetto ai farmaci di "marca".
Il farmaco orfano
"è quel prodotto che potenzialmente èutile per trattare una malattia rara, ma non ha
un mercato sufficiente per ripagare le spese del suo sviluppo".
Una malattia si definisce rara, in Europa, se colpisce
non piudi cinque persone su una popolazione di
diecimila cittadini.
malattie orfane di farmaci
patologie rare
patologie diffuse prevalentemente nei paesi sottosviluppati
scarsa resa economica
vaccini
elevato rischio di risarcimento danni
FLUSSO DELLE INFORMAZIONI RELATIVE AGLI EVENTI AVVERSI
NEL SERVIZIO DI FARMACOVIGILANZA
DI UNA AZIENDA FARMACEUTICA MULTINAZIONALE
MEDICO
PRESCRITTORE
FARMACISTI
CONSUMATORI
INFORMATORI
SCIENTIF.
FARM.
MEDICO
SPERIMENTATORE
CLINICO
MONITOR
ASL/DIREZIONE
SANITARIA
SERVIZIO DI
FARMACOVIGILANZA
EVENTI AVVERSI
NAZIONALI
SAEs INATTESI-DILs
BCI UPDATE
IND REPORT
LICENZIATARI
DATABASE
MINISTERIALE
RAPPORTI
PERIODICI (PSUR)
RAPPORTI
PERIODICI
SADRs ESTERI
(CIOMS)
CASA MADRE
COMITATI ETICI
IRB/EC
RAPPORTI
PERIODICI (PSUR)
MIN.SALUTE
EMEA, CPMP …
Terapie alternative
•Agopuntura
•Chiropratica
•Osteopatia
•Naturopatia
•Biofeedback
•Erbalismo
•Idroterapia
•Iridologia
•Omeopatia
Farmaci orfani e malattie orfani
•malattie orfane di farmaci
•patologie rare
•patologie diffuse prevalentemente nei
paesi sottosviluppati
–scarsa resa economica
•vaccini
–elevato rischio di risarcimento danni