......................................................................................................................................................................................................................... Trasparenza e promozione delle sperimentazioni cliniche nell’ Azienda Ospedaliero‐Universitaria Careggi: a web‐based approach ......................................................................................................................................................................................................................... Tesi di laurea dello studente Gabriele Nuti Firenze ‐ 2011 Sommario
Sviluppo di un farmaco........................................................................................... 1
Sperimentazione preclinica................................................................................ 2
Sperimentazione clinica...................................................................................... 3
Fase 1.................................................................................................................. 3
Fase 2.................................................................................................................. 4
Fase 3.................................................................................................................. 4
Richiesta di Autorizzazione all’Immissione in Commercio (AIC) ............... 5
Fase 4.................................................................................................................. 5
La registrazione delle sperimentazioni cliniche................................................... 7
Registri delle sperimentazioni cliniche ............................................................ 11
Clinicaltrials.gov .............................................................................................. 14
Portale della Ricerca Clinica sui Farmaci –Osservatorio Nazionale sulla
Sperimentazione Clinica dei Medicinali ..................................................... 21
Razionale................................................................................................................. 31
Obiettivo.................................................................................................................. 32
Materiali e metodi ................................................................................................. 32
Risultati ..................................................................................................................... 36
Conclusioni.............................................................................................................. 37
Note Bibliografiche ................................................................................................ 39
Sviluppo di un farmaco
La sperimentazione clinica può essere definita come uno studio
sull'uomo finalizzato a scoprire o verificare gli effetti clinici di uno o più
interventi sanitari con l'obiettivo di accertarne la sicurezza e/o l'efficacia.
Tale intervento clinico può avere delle finalità preventive, diagnostiche o
terapeutiche e può essere rappresentato da farmaci, dispositivi medici,
metodi diagnostici, fitoterapici, medicine complementari, nutraceutici,
interventi chirurgici, procedure riabilitative e qualsiasi altro tipo di intervento.
In tutte le sperimentazioni cliniche gli interventi sanitari vengono valutati
anche per la loro sicurezza e per la loro tollerabilità. Infine la
sperimentazione clinica può valutare altre aspetti degli interventi sanitari,
come l’esistenza di fattori genetici che predispongano ad una migliore
risposta o ad una maggiore probabilità di sviluppare reazioni avverse
(farmacogenetica) o, ad esempio, la loro efficienza in termini di
allocazione delle risorse economiche (farmacoeconomia ed health
technology assessment).
In Italia la sperimentazione con farmaco è attualmente quella più
normata e a cui sono stati posti maggiori vincoli e prescrizioni e quella per
cui la riflessione metodologica è stata più rilevante.
Un farmaco è una sostanza o un'associazione di sostanze che
presenta proprietà profilattiche, curative o diagnostiche per una specifica
malattia. Lo sviluppo di un farmaco consta di due momenti distinte: la
ricerca e lo sviluppo (R e S; in inglese, Research & Development ,R&D). La
Ricerca rappresenta l’invenzione, l’esplorazione di nuove molecole che si
abbozzano in una prima fase e di cui poi gradualmente se ne
approfondisce il profilo. Identificata una molecola di interesse, avente il
potenziale di diventare un farmaco innovativo, si procede con lo Sviluppo,
la parte sicuramente più lunga e costosa del processo che porta
eventualmente alla commercializzazione di nuovi medicinali. È un
1
passaggio fondamentale dopo la fase di ricerca e condizionato da diversi
fattori critici tra cui l'efficacia, la sicurezza i tempi ed i costi di sviluppo.
Per valutare le caratteristiche del medicinale e quantificare il
rapporto tra gli eventuali rischi e i benefici che possono derivare dalla sua
assunzione, il potenziale farmaco è sottoposto ad una lunga serie di studi,
condotti prima nell'animale e successivamente nell'uomo.
Tale processo si articola in diverse fasi:
Sperimentazione preclinica
™ studi in vitro, ex vivo ed in vivo sugli animali, che rappresentano la
fase di sperimentazione preclinica
Sperimentazione clinica
™ studi di fase 1, di fase 2, di fase 3 eseguiti sull'uomo, che
rappresentano la sperimentazione clinica
™ richiesta alla autorità competente della' Autorizzazione all'Immissione
in Commercio (AIC), seguita dall’eventuale rilascio dell’AIC
™ studi di fase 4 post-commercializzazione, definiti anche come studi di
farmacovigilanza
Sperimentazione preclinica
È utile per studiare come si comporta e qual è il livello di tossicità del
potenziale farmaco su tessuti e su organismi viventi complessi e per
definirne la farmacocinetica e la farmacodinamica. Inizialmente sono
eseguiti gli studi “in vitro” al fine di comprendere le caratteristiche della
molecola chimica che si vorrà utilizzare come farmaco. Gli studi in vitro
permettono di valutare le caratteristiche chimico-farmaceutiche e di
adattarle per sviluppare un farmaco utilizzabile nell’uomo e consentono di
iniziare a testare gli effetti del farmaco su colture cellulari. Dopo le prove in
vitro vengono fatti esperimenti “ex vivo”, ovvero su tessuti prelevati da
animali, consentendo di raccogliere ulteriori dati sulle caratteristiche
farmacologiche del composto in studio. Soltanto quando si è appurato in
2
laboratorio che la molecola possiede potenziali effetti biologici si può
passare alla sperimentazione sugli animali, definita “in vivo”.
Nonostante l’accuratezza dei dati raccolti nei vari modelli di
laboratorio, sia in termini di efficacia che di sicurezza, è necessario studiare
i nuovi potenziali farmaci anche sull’uomo, attraverso la sperimentazione
clinica. Una volta disponibili il profilo farmacologico ed i risultati dei primi
studi tossicologici, se essi soddisfano le condizioni preliminari di efficacia e
di sicurezza, si richiede alle autorità sanitarie di poter iniziare le fasi della
sperimentazione clinica.
Sperimentazione clinica
Il percorso della sperimentazione clinica inizia con un disegno
sperimentale accurato che include vari aspetti critici fra cui l’ipotesi
scientifica, il modo di condurre lo studio, gli end-points primari e secondari,
la scelta dei soggetti (criteri di inclusione e di esclusione), le dosi di farmaco,
la durata del trattamento, i criteri di valutazione clinica dell’efficacia e
della fattibilità, l’analisi statistica. Questo processo di sviluppo, che dura in
genere almeno dieci anni, è a carico del “proprietario” del farmaco,
rappresentato il più delle volte dall'industria farmaceutica e si articola in
varie fasi.
Fase 1
Rappresenta l'inizio della sperimentazione clinica in cui si valuta il
principio attivo sull'uomo,generalmente ma non esclusivamente coinvolge
un numero limitato di volontari sani (20-80), in età non avanzata, per i quali
è documentata l’assenza e valutata la non predisposizione a malattie.
L'obiettivo principale è la individuazione delle dosi di farmaco tollerate in
base alla valutazione della tossicità e la valutazione della farmacocinetica
e della farmacodinamica del farmaco. Se il farmaco dimostra di avere un
3
livello di tossicità accettabile rispetto al beneficio prevedibile allora può
alle essere utilizzato nelle successive fasi della sperimentazione.
Fase 2
Definita anche terapeutico-esplorativa, indaga in via preliminare
l’efficacia e la sicurezza del farmaco, ovvero la sua capacità di produrre
sull'organismo umano, gli effetti desiderati e quelli indesiderati. Serve, inoltre,
a comprendere quale sarà la dose migliore da sperimentare nelle fasi
successive. Questa fase di sperimentazione coinvolge soggetti volontari
affetti dalla patologia per cui il farmaco è indicato. In questa fase è
coinvolto un numero maggiore di pazienti, generalmente tra i 300-600,
suddivisi in due gruppi per avere un confronto tra il nuovo farmaco e il
placebo, o tra il nuovo farmaco ed uno già utilizzato per la stessa
indicazione
terapeutica
e
che
viene
considerato
lo
standard
di
trattamento.
Fase 3
Definita anche terapeutico-confirmatorio, ha l’obiettivo di definire in
maniera conclusiva l’efficacia e la sicurezza del farmaco. In questa fase di
sperimentazione i pazienti coinvolti sono generalmente qualche migliaia
(1000-5000) a seconda della diffusione della malattia. L’obiettivo è di
confermare l’efficacia e la sicurezza in condizioni il più possibile assimilabili
a quelle di utilizzo su larga scala. Nella fase 3 si eseguono studi randomizzati
in doppio cieco, valutando effetti a breve o lungo termine (da 1 a 6 mesi)
in confronto alla terapia considerata standard di riferimento per la
patologia in esame. L'efficacia del farmaco è quindi confrontata con
quella di un placebo, cioè una sostanza priva del principio attivo, o con
altri già in uso o con nessun trattamento. Anche durante questa fase
vengono controllate l'insorgenza, la frequenza e la gravità degli eventi
avversi e la loro correlazione con la assunzione del farmaco sperimentale
Quando i dati sono disponibili ed inviati alle autorità sanitarie, durante il
4
percorso necessario per l’esame del “dossier di registrazione”, si prosegue
con la fase 3b.
Richiesta di Autorizzazione all’Immissione in Commercio (AIC)
Per quanto riguarda l’autorizzazione finale all’uso del farmaco ci
sono procedure particolarmente complesse. Completate tutte le fasi della
sperimentazioni cliniche, i dati sono raccolti all'interno di un dossier che
viene sottoposto all'autorità regolatoria, per richiederne l’A.I.C. La
valutazione dei dossier viene fatta da FDA negli Stati Uniti o nell’Unione
Europea dalla European Medicines Agency (EMA). A livello nazionale,
invece, l’autorità regolatoria è rappresentata dall’Agenzia Italiana del
Farmaco (AIFA).
Per l’ottenimento dell’AIC, possono essere seguite a
livello di EMA diverse procedure, fermo restando che, attualmente,
affinchè un farmaco possa essere commercializzato sul territorio italiano il
parere di AIFA è necessario. Il processo di registrazione del farmaco
avviene a seguito dell’analisi dei dati e di interazioni fra esaminatori da una
parte ed esperti dell’azienda farmaceutica dall’altra. Alla fine del processo
si può arrivare alla approvazione del farmaco con precise indicazioni
terapeutiche e per il trattamento di patologie ben definite.
Fase 4
Definita
come
fase
di
farmacovigilanza,
viene
svolta
successivamente alla commercializzazione del farmaco. Quest’ultima fase
si avvale di sperimentazioni cliniche che valutano il profilo di effectiveness
del farmaco utilizzato in pratica clinica.
La sperimentazione clinica è, quindi, un processo molto articolato
utilizzato per valutare il profilo farmacologico complessivo di un farmaco.
La complessità di tale processo è dovuta anche al fatto che ciò vede il
coinvolgimento diretto di soggetti umani, che si mettono volontariamente
a disposizione per partecipare alla sperimentazione. A livello internazionale
5
sono state elaborate norme per la tutela dei diritti, della sicurezza e del
benessere dei soggetti coinvolti nella sperimentazione, le Good Clinical
Practice (GCP), cioè Norme di Buona Pratica Clinica, che regolano la
ricerca clinica assicurandone l’eticità e garantendo uno standard di
qualità ottimale per la scientificità. Le GCP contengono sia i propri principi
ispiratori che vere e proprie indicazioni pratiche per la sperimentazione
clinica. Le GCP stabiliscono che prima che una sperimentazione abbia
inizio devono sempre essere valutati rischi e inconvenienti prevedibili
rispetto al beneficio atteso sia per il singolo individuo della sperimentazione,
sia per la collettività, affermando che una sperimentazione clinica può
proseguire solamente se i benefici previsti giustificano i rischi. Per tale
motivo, prima che il soggetto sia sottoposto a sperimentazione è
necessario acquisirne il consenso libero, specifico ed informato.
La sperimentazione deve essere condotta in conformità ad un
protocollo, preventivamente rivisto ed approvato dal Comitato etico (CE)
della struttura sanitaria interessata dalla sperimentazione, cioè un
organismo formato da personale sanitario e non, indipendente rispetto alla
struttura sanitaria presso cui opera e a cui afferiscono i pazienti che
saranno coinvolti nella sperimentazione, con il compito di valutare il profilo
scientifico,
etico
e
la
fattibilità
di
ogni
sperimentazione.
Dopo
l’approvazione da parte del CE, la sperimentazione clinica deve essere
formalmente autorizzata dall’Autorità competente.
Tutte le informazioni sulla sperimentazione devono essere trattate e
conservate in modo tale da poter essere comunicate, interpretate e
verificate in maniera precisa, anche dagli organismi sanitari e regolatori di
controllo.
6
La registrazione delle sperimentazioni cliniche
L'altruismo e la fiducia sono al centro della sperimentazione clinica,
infatti gli individui che si prestano volontariamente alla ricerca lo fanno
spinti da un sentimento di altruismo e di fiducia, in quanto credono che la
loro partecipazione contribuirà al miglioramento della salute degli altri e,
allo stesso tempo, hanno fiducia che i ricercatori ridurranno al minimo i loro
rischi durante il corso della sperimentazione. In cambio di questa fiducia e
altruismo che rendono possibile la ricerca clinica, il gruppo di ricerca ed il
promotore hanno l'obbligo di condurre una ricerca in maniera eticamente
corretta e di riferire sui risultati in maniera onesta e trasparente, intendendo
con questi due ultimi termini la diffusione per mezzo di pubblicazioni
scientifiche di eventuali risultati negativi.
L' Evidence Based Medicine (EBM) o medicina basata sull'evidenza
rappresenta il paradigma generale della medicina indicando che è
necessario basare le proprie decisioni diagnostiche e terapeutiche anche
sulla valutazione critica dei risultati reperibili dalla letteratura scientifica.
Quindi, nel contesto della EBM, la completezza della pubblicazione dei
risultati delle ricerche cliniche, ovvero la disponibilità di tutte le evidenze
realmente disponibili in merito ad un certo intervento sanitario, è un
elemento fondamentale perché le scelte cliniche siano effettivamente
appropriate. Purtroppo però tale completezza è tutt’altro che realizzata.
Infatti, i risultati di sperimentazioni cliniche con esito negativo, ovvero
diverso da quello atteso, vengono pubblicati sistematicamente meno
frequentemente di quelli di sperimentazioni con esito positivo. I ricercatori e
le riviste scientifiche sono generalmente più interessati alla pubblicazione di
studi clinici che mostrano un grande effetto di un nuovo trattamento, cioè
delle sperimentazioni positive, o l'equivalenza del nuovo trattamento
rispetto a quello già esistente, ovvero la sua non inferiorità, mentre sia
7
ricercatori che riviste di solito sono meno entusiasti di pubblicare report di
studi clinici che dimostrano che un nuovo trattamento è inferiore al
trattamento standard, cioè prove negative, o comunque sono meno
interessati a studi che non sono né chiaramente positivi né chiaramente
negativi, in quanto le prove sono inconcludenti per cambiare la pratica
già esistente.
A
prescindere
dal
loro
interesse
scientifico,
i
risultati
delle
sperimentazioni sono soggetti anche ad interessi finanziari e per questo
particolarmente suscettibili a rimanere inediti e nascosti alla vista del
pubblico. Spesso infatti gli interessi dello sponsor o degli autori dello studio
prevalgono sul fatto che chiunque dovrebbe essere in grado di
apprendere l'esistenza di qualsiasi studio clinico e delle sue caratteristiche
più importanti.
Un ulteriore problema della pubblicazione selettiva degli studi clinici
ricade anche sulla normale pratica clinica che non si basa sul singolo
studio ma è data da un insieme di indizi derivati da più studi, perciò va da
sé che una pubblicazione parziale incide anche sulla normale pratica
clinica, soprattutto se tutti gli studi con un certo tipo di risultato vengono
sistematicamente non pubblicati. La non pubblicazione dei risultati degli
studi clinici può influenzare l’attività dei clinici, di altri ricercatori e di esperti
che scrivono le linee guida per la pratica clinica o comunque di tutti quei
professionisti che operano in accordo alle evidenze disponibili.
Da questo problema è nata la necessità di trovare strumenti
adeguati a favorire la pubblicazione dei risultati degli studi clinici,
indipendentemente dalla direzione del loro risultato. Uno degli strumenti
ideati a tal proposito è stato quello della registrazione delle sperimentazioni
cliniche prima del loro inizio in registri pubblicamente disponibili. Se tutti gli
studi clinici, infatti, venissero registrati sistematicamente prima del loro inizio
su un archivio pubblico sarebbero disponibili informazioni per ogni studio
clinico e sarebbe possibile presumere un tempo ragionevole in cui
attendersi la pubblicazione dei loro risultati.
8
Il primo passo verso la realizzazione di tali registri è avvenuta negli
Stati Uniti grazie al National Institutes of Health che attraverso il suo National
Library of Medicine (NLM) e con la partecipazione della Food and Drug
Administration (FDA) e di altri organi, ha sviluppato la Clinical Trials Data
Bank resa disponibile liberamente in Internet il 29 Febbraio 2000, a seguito
di una riforma di modernizzazione legislativa (Modernization Act) voluta
dalla stessa FDA nel Novembre del 1997. Al fine di garantire che le
informazioni disponibili nella Clinical Trials Data Bank fossero in una forma
facilmente comprensibile si è stabilita che per ogni sperimentazione clinica
fossero fornite informazioni descrittive del farmaco, informazioni sul
reclutamento dei pazienti, l'ubicazione e i contatti delle strutture sanitarie
coinvolte ed i dati amministrativi. La registrazione degli studi clinici era,
comunque, in gran parte volontaria e l'accesso alle informazioni per il
pubblico era molto variabile e comunque i registri contenevano solo una
piccola parte delle sperimentazioni cliniche realmente effettuate. D’altra
parte l’utilità dello strumento, dipende in maniera stringente dalla
diffusione del suo utilizzo. Quindi, dopo un dibattito che ha coinvolto tutta
la comunità scientifica, nel 2005 attraverso un editoriale pubblicato
contemporaneamente su tutte le riviste scientifiche affiliate al International
Committee
of
Medical
Journal
Editors
(ICMJE),
si
è
stabilita
la
obbligatorietà di una completa registrazione di tutti gli studi clinici come
soluzione al problema della diffusione selettiva dei risultati ed è stato
annunciato che tutte le 11 riviste facenti parte del ICMJE avrebbero
adottato una politica a favore della registrazione dei trials per promuovere
questo obiettivo. Le riviste membro del ICMJE richiedono, come condizione
vincolante alla considerazione alla pubblicazione, la registrazione dello
studio clinico in un registro pubblico. Le sperimentazioni devono essere
registrate prima dell’inizio del reclutamento dei pazienti. Questa politica
viene applicata a qualsiasi sperimentazione clinica che ha avuto inizio
dopo il 1 Luglio 2005, mentre per gli studi clinici che hanno avuto inizio
prima di tale data, l'ICMJE richiede la registrazione a partire dal 13
9
Settembre 2005 prima di considerare una loro eventuale pubblicazione.
L’ICMJE ha poi ampliato il concetto con il quale possiamo definire una
sperimentazione clinica, ovvero come un qualsiasi progetto di ricerca che
assegna in maniera arbitraria soggetti umani in gruppi di interventi o di
confronto per studiare la causa-effetto tra un intervento medico. Per
l’ICMJE non rientrano in questa definizione studi volti ad altri fini, come
studiare la farmacocinetica o conoscere effetti tossici come, ad esempio
gli studi di Fase 1. L’ICMJE non sostiene un particolare registro, ma le sue
riviste membro richiedono agli autori dello studio di registrare il loro trial
clinico in un registro che soddisfa determinati criteri. Anzitutto il registro
deve essere accessibile al pubblico gratuitamente, deve essere aperto a
tutti i potenziali dichiaranti, gestito da una associazione senza fini di lucro e
deve garantire la validità dei dati registrati, permettendo inoltre agli utenti
la consultazione elettronica. Un registro deve comprendere una base
standard di informazioni che riguardano lo studio clinico:
9 un numero unico di identificazione dello studio
9 intervento/i sanitario/i sperimentale/i e su quello/i di confronto
9 ipotesi dello studio
9 outcome primario e secondari
9 criteri di eleggibilità
9 date chiave della sperimentazione (data di registrazione, data
d’inizio arruolamento, data di conclusione)
9 dimensione della popolazione in studio
9 fonti di finanziamento
9 contatti degli sperimentatori principali.
La registrazione obbligatoria di ogni studio clinico è solo una parte di un
progetto più grande che si prefigge la completa trasparenza nei confronti
della esecuzione e del reporting degli studi clinici.
10
Registri delle sperimentazioni cliniche
Negli ultimi anni la registrazione di sperimentazioni cliniche ha
ottenuto sempre maggiore attenzione ed a livello internazionale il numero
di registri è cresciuto progressivamente. Tra i registri elettronici pubblici
internazionali, certamente quello più noto è Clinicaltrials.gov, redatto a
livello statunitense. Per quanto riguarda il panorama nazionale italiano, da
alcuni anni è stato istituito l’Osservatorio sulla Sperimentazione Clinica dei
Medicinali, recentemente ampliato con la sezione Portale della Ricerca
Clinica dei Farmaci, redatto a livello italiano. Oltre a questi abbiamo
anche altri registri:
™
Eudract - European Union Drug Regulating Authorities Clinical Trials
(Figura 1); database di tutte le sperimentazioni cliniche nella Comunità
Europea (CE) dal 1 Maggio 2004 in avanti. Si accede a seguito di una
registrazione dei propri dati. I codici di identificazione delle sperimentazioni
cliniche dovrebbero essere i soliti di quelli di clinicaltrials.gov, per questo
adesso il registro si trova in fase di revisione. Attualmente in Europa è in via
di sviluppo un sistema che permette di armonizzare, regolare e controllare
tutto l’iter informativo riguardante le sperimentazioni cliniche sui medicinali.
11
Figura 1. Home page del portale https://eudract.ema.europa.eu/
™
ISRCTN - International Standard Randomised Controlled Trial Number
(Figura 2); è un registro che contiene un set di informazioni base attraverso
le quali è garantito il monitoraggio delle sperimentazioni cliniche in tutto il
loro corso, dal protocollo iniziale alla pubblicazione dei dati. Ad ogni
sperimentazione clinica viene assegnato un numero identificativo ISRCTN di
8 cifre. I dati presenti non sono mai cancellati dal registro ISRCTN, salvo nei
casi
di
duplicazioni.
Questo
assicura
che
le
informazioni
sulle
sperimentazioni registrate con un ISRCTN risultano sempre disponibili. Il
registro ISRCTN è conforme ai requisiti stabiliti dall'Organizzazione Mondiale
della Sanità (OMS) nell’ International Clinical Trials Registry Platform (ICTRP)
e alle linee guida dell’ ICMJE.
12
Figura 2. Home page del portale http://isrctn.org/
™
ICTRP - International Clinical Trials Registry Platform (Figura 3); è il
registro della World Health Organization (WHO) ed ha lo scopo di
assicurare una visione completa della ricerca a tutti coloro che sono
coinvolti nel processo decisionale di assistenza sanitaria e permette di
migliorare la trasparenza della ricerca.
13
Figura 3. Home page del portale http://apps.who.int/trialsearch/
Clinicaltrials.gov
Clinicaltrials.gov è un portale nato nel 2000 per iniziativa della NIH
che, attraverso il suo National Library of Medicine (NLM), ha sviluppato il
sito in collaborazione con la FDA, a seguito della modernizzazione del
pacchetto legge della FDA stessa avvenuto nel Novembre del 1997.
Clinicaltrials.gov funge da registro e banca dati delle sperimentazioni
cliniche gestite dal NIH statunitense, con lo scopo di registrare tutte le
informazioni relative alle sperimentazioni cliniche in corso finanziate sia da
strutture pubbliche che private.
Clinicaltrials.gov fornisce informazioni costantemente aggiornate di
sperimentazioni cliniche per una vasta gamma di malattie e condizioni.
All'interno del sito web sono facilmente consultabili informazioni come lo
scopo e lo stato della sperimentazione, chi può partecipare allo studio, il
luogo e i contatti telefonici per ottenere maggiori informazioni. Il progetto
14
fu accolto con favore dagli operatori della sanità perché, per la prima
volta, si poteva accedere liberamente alle informazioni riguardanti le
sperimentazioni cliniche. Nel 2004 la ICMJE ha annunciato che i dati
provenienti dalle sperimentazioni cliniche sarebbero da quel momento stati
presi in considerazione per la pubblicazione sulle maggiori riviste medico
scientifiche
esclusivamente
nel
caso
di
trial
registrati
sul
portale
clinicaltrials.gov. Tolleranza zero, perché il termine massimo di registrazione
era stato fissato dalla ICMJE al 13 Settembre 2005.
Attualmente
questo
registro
contiene
111.142
sperimentazioni
cliniche sponsorizzate dal NIH, da altre agenzie o dall'industria privata; gli
studi elencati nel database vengono effettuati in tutti i 50 Stati membri e
in 174 Paesi extra-US. Il registro riceve in media 65000 visitatori al giorno,
contando una media di 50 milioni di pagine visitate ogni mese. Nella
pagina iniziale (Figura 4) del sito si possono trovare le informazioni principali:
™ Descrizione generale (Figura 5): che cosa è il portale e quali sono gli
obiettivi che si prefigge.
Figura 4. Home page del portale http://clinicaltrials.gov/
15
Figura 5. Schermata di visualizzazione descrizione generale
™ Ricerca di sperimentazioni cliniche: aprendo questo link si trova un
ulteriore gamma di scelta con grado di finezza diverso per impostare la
ricerca di una sperimentazione. Infatti è possibile effettuare:
ƒ
una ricerca base (Figura 6) in cui si inserisce una parola o una frase
che contenga il nome di una condizione medica o un intervento
16
Figura
6.
Schermata
di
visualizzazione
di
una
ricerca
base
su
http://clinicaltrials.gov/ct2/search
ƒ
una ricerca avanzata (Figura 7) in cui invece sono disponibili una
serie di parametri maggiori per affinare la ricerca come ad esempio
filtrare la ricerca per:
◦
reclutamento chiuso/aperto
◦
studi con risultati/senza risultati
◦
studi interventistici/osservazionali
◦
malattia
◦
farmaco/dispositivo/vaccino
◦
sponsor
◦
sede della sperimentazione
◦
sesso ed età
◦
fase di sperimentazione
◦
ultimo aggiornamento
17
Figura 7. Schermata di visualizzazione di una ricerca avanzata
ƒ
una ricerca per argomento (Figura 8) in cui possiamo scegliere tra 6
diverse categorie:
◦
condizioni, in ordine alfabetico per categoria (es. I ipertensione)
◦
principio attivo, in ordine alfabetico (es. L lansoprazolo)
◦
sponsor, in ordine alfabetico
◦
sede della sperimentazione, suddivisa a sua volta, in aree
geografiche (es. Europa)
◦
malattie rare, in ordine alfabetico
◦
integratori alimentari, in ordine alfabetico
18
Figura 8. Schermata di visualizzazione di una ricerca per argomento
ƒ
una ricerca per area geografica (Figura 9) attraverso planisfero
Figura 9. Schermata di visualizzazione di “ricerca per area geografica”
19
™ Istruzioni per gli sperimentatori e gli sponsor (Figura 10): in questa sezione
sono descritte le istruzioni su come registrare le sperimentazioni cliniche.
Figura 10. Schermata di visualizzazione delle istruzioni per gli sperimentatori e gli
sponsor
Una volta all'interno del link si trovano:
ƒ
istruzioni più dettagliate per lo sperimentatore e lo sponsor in cui si
afferma che il primo step obbligatorio da seguire per l'avvio e la
conduzione di una sperimentazione clinica è quello di inviare i dati a
Clinicaltrials.gov utilizzando il Protocol Registration System (PRS).
ƒ
US Public Law 110-85 (FDAAA): la Food and Drug Administration
Amendments Act del 2007,approvata il 27 Settembre 2007. La legge
richiede la registrazione obbligatoria e la pubblicazione dei risultati
delle sperimentazioni cliniche di farmaci, prodotti biologici e
dispositivi medici. Attraverso un ulteriore link si può accedere alla
pubblicazione della legge vera e propria.
20
™ Informazioni di base (Figura 11): in questa sezione si possono trovare
ulteriori informazioni sulle sperimentazioni cliniche e su come utilizzare
Clinicaltrials.gov o accedere ad altre informazioni sulla salute dei
consumatori del NIH statunitense.
Figura 11. Schermata di visualizzazione delle informazioni di base
In conclusione, clinicaltrials.gov rappresenta uno strumento sviluppato
da e per gli operatori del settore come strumento per garantire la
trasparenza della sperimentazione clinica, ma è stato costruito in modo
da consentire il libero accesso a tutti i potenziali utenti, operatori del settore
e non, ad informazioni riguardanti le sperimentazioni e la loro realizzazione.
Portale della Ricerca Clinica sui Farmaci –Osservatorio Nazionale sulla
Sperimentazione Clinica dei Medicinali
Nel 2000 il Ministero della Sanità ha stabilito la necessità di
raccogliere tutti i dati riguardanti le sperimentazioni cliniche in un unico
21
centro
collettore
centralizzato,
l’Osservatorio
Nazionale
sulla
Sperimentazione Clinica dei Medicinali (OsSC). Attingendo da questo
registro riservato agli operatori del settore è stato possibile costituire il
Portale della Ricerca Clinica sui Farmaci (PRC) che rappresenta una fonte
di informazione pubblica sulle sperimentazioni cliniche dei medicinali
condotte in Italia, sulle norme ed i principi etici che regolano la ricerca,
sulle iniziative in materia di sperimentazione promosse dall'AIFA (Figura 12).
L'obiettivo principale del PRC è quello di aumentare la trasparenza e di
promuovere la conoscenza sulla ricerca clinica farmacologica a beneficio
dei pazienti, della comunità scientifica e del pubblico in generale.
A differenza di clinicaltrials.gov, nel PRC, si possono trovare
informazioni solo sulle sperimentazioni cliniche che riguardano i farmaci,
non trovando invece informazioni su sperimentazioni cliniche per dispositivi
medici. Il PRC si articola in un'area di consultazione pubblica e in un'area
riservata agli operatori professionali, disponibile anche in lingua inglese.
Figura 12. Home page del Portale di Ricerca Clinica dell’AIFA http://ricercaclinica.agenziafarmaco.it/it/node/1
22
Area Pubblica
L'area pubblica, rappresentata dal PRC, consente la consultazione
dei dati dei protocolli delle sperimentazioni cliniche sostenute in Italia dal 1
Maggio 2004 fino ad oggi con l'eccezione degli studi di fase 1. Tali dati
sono sotto la responsabilità dei promotori delle sperimentazioni, delle
organizzazioni delegate dai promotori e degli organismi pubblici preposti
alla valutazione dei protocolli (Comitati etici, autorità regolatorie).
All'interno del PRC sono disponibili per la consultazione le norme che
regolano la sperimentazione e i principali documenti internazionali di
riferimento, come la Dichiarazione di Helsinki e la Convenzione di Oviedo.
Inoltre, sono consultabili il glossario dei termini, l'archivio della newsletter e
tutte le attività editoriali AIFA, tra cui
il rapporto annuale sulla
sperimentazione e le campagne di comunicazione istituzionali. All'interno
del portale si possono avere informazioni su:
™ Progetto: con informazioni di base sulla funzione PRC e sui suoi obiettivi,
con l'elenco dei soggetti che vi partecipano
™ Normativa: all'interno del quale è reperibile una raccolta di norme in
materia di sperimentazione clinica con medicinali
™ Area Documentale: in cui si possono trovare:
◦
Pubblicazioni dell'OsSC come il Bollettino delle prove cliniche di
farmaci in Italia nell'anno corrente
◦
Bandi di Ricerca AIFA
◦
Comunicazioni al cittadino
™ Ricerca Studi Clinici: all'interno del link è possibile effettuare una ricerca
libera per visualizzare i dati sulle sperimentazioni cliniche effettuate in
Italia dal 1 Maggio 2004. I dati vengono forniti dai Promotori delle
sperimentazioni o dalle organizzazioni delegate. Le informazioni reperibili
al
potenziale
partecipante,
sono
sotto
la
responsabilità
dello
23
sperimentatore
che
opera
presso
il
centro
clinico
dove
la
sperimentazione a luogo.
La ricerca può essere effettuata adoperando diversi filtri di ricerca:
ƒ
ricerca libera (Figura 13): permette di impostare la ricerca utilizzando
almeno una parola/frase della sperimentazione che interessa trovare,
oppure tutta la frase, ad esempio digitando la parola “ipertensione”
si trovano tutte le sperimentazioni cliniche che riguardano questa
patologia.
Figura 13. Schermata di visualizzazione di ricerca studi clinici
ƒ
ricerca avanzata (Figura 14): permette di impostare una ricerca più
fine, in cui le opzioni disponibili sono:
◦
tipo di studio
◦
stato dello studio
◦
area terapeutica
◦
condizione clinica
◦
fase dello studio (1 sui minori, 2, 3 o 4)
24
◦
studio profit o no profit
◦
età
◦
sesso
◦
area geografica
◦
promotore
◦
identificativo dello studio
◦
anno dello studio
Figura 14. Schermata di visualizzazione di ricerca avanzata studi clinici
ƒ
ricerca geografica (Figura 15): permette una ricerca sulla cartina
italiana dove è riportato il numero delle sperimentazioni cliniche
condotte in ciascun regione; selezionando una regione è possibile
visualizzare la distribuzione delle sperimentazioni cliniche per
provincia.
25
Figura 15. Schermata di visualizzazione di ricerca geografica studi clinici
Tutti i dati delle sperimentazioni che si trovano all'interno del sito sono
inserite all'interno di una tabella in cui compare:
◦
Codice identificativo Eudract di 8 cifre
◦
Tipologia dello studio
◦
Stato dello studio, se è concluso o aperto
◦
Titolo del protocollo di studio
◦
Condizione clinica
◦
Dettaglio dello studio, rappresenta un ulteriore link al cui
interno si trovano: informazioni riassuntive sulla sperimentazione,
elenco dei farmaci in studio, l'elenco dei centri partecipanti, la
descrizione dello studio, l'eleggibilità e ulteriori informazioni
come il codice ISRCTN, il codice OsSC, la data del protocollo o
la data del rilascio del parere unico.
26
™ Consultazione registri all'interno di questo link è possibile trovare:
◦
Comitati etici istituiti con una ricerca per area geografica,
avanzata o lista completa
◦
Centri privati con gli stessi parametri di ricerca di sopra
◦
Laboratori privati
◦
CRO autocertificate attraverso la consultazione di un elenco
ordinato alfabeticamente o con un criterio Italia/Estero.
Area riservata
L'area riservata, rappresentata dalla sezione “Utenti abilitati” di OsSC
(Figura
16),
è
accessibile
esclusivamente
agli
organismi
pubblici
responsabili della valutazione dei protocolli, che sono il Comitato etico (CE)
e/o l'autorità competente, ed alle organizzazioni responsabili della
gestione, dell'avvio e dell'eventuale finanziamento degli studi, che sono i
promotori e le CRO. Possono accedervi anche le regioni e le province
autonome attraverso i vari Assessorati della Sanità per la consultazione
delle sperimentazioni cliniche che si svolgono nel loro territorio di
competenza. In accordo alla normativa vigente ogni utente, tramite le
credenziali rilasciate all'AIFA, user id e password, è obbligato a comunicare
per via telematica i dati di competenza relativi ai protocolli di ricerca. Tali
dati costituiscono il supporto informativo dell'OsSC e del Registro degli Studi
Osservazionali (RSO).
27
Figura 16. Home page del registro OsSC http://oss-sper-clin.agenziafarmaco.it/
Tale registro ha l'obiettivo di garantire la sorveglianza sulle
sperimentazioni cliniche dei medicinali sperimentali condotte in Italia;
raccoglie ed elabora tutti i dati delle sperimentazioni e ne divulga i
resoconti attraverso delle pubblicazioni periodiche. Il ruolo dell'OsSC vuole
essere quello di semplificazione e armonizzazione delle procedure e delle
documentazioni necessarie ad iniziare, emanare, concludere e riportare i
risultati delle sperimentazioni, oltre che la realizzazione di iniziative di
formazione con le regioni e le province autonome.
L’OsSC ha costituito una rete di comunicazione fra gli utenti con
l’obiettivo di rendere più facile lo scambio di informazioni e quindi metodi
più efficaci e più semplici per reperirle ed ha sviluppato dei forum dove si
possono scambiare opinioni o dove portare avanti discussioni su temi
specifici. All'interno del sistema informativo dell'OsSC esiste un alto livello di
sicurezza sulle informazioni e sull'accesso a garanzia della riservatezza delle
informazioni trattate; inoltre la circolarità delle informazioni specifiche sulle
sperimentazioni è limitata ai soggetti coinvolti. Per semplificare il percorso
28
delle ricerche ed il funzionamento delle banche dati l’OsSC ha messo in
rete una piattaforma di e-learning, facilmente reperibile dal sito, nella
quale viene spiegata modalità di navigazione all’interno del database e
l’uso dei molteplici strumenti alla disposizione degli utenti.
In conclusione, il PRC rappresenta uno strumento elettronico di libero
accesso costituito grazie ai dati provenienti dal registro OsSC, attraverso il
quale gli operatori del settore possono garantire una maggiore trasparenza
nell’ambito della sperimentazione clinica. Il registro, pur non rendendo
pubblici tutti i dati raccolti, è in grado di offrire agli interessati una selezione
significativa di informazioni sulle sperimentazioni cliniche.
Una problematica comune a tutti i registri attualmente utilizzati
riguarda la loro fruibilità da parte dell’utente. Infatti, il reperimento di
queste informazioni disponibili online può non risultare facile sia per la poca
informazione che viene fatta se non all'interno del settore, sia per le
difficoltà pratiche che un cittadino medio può incontrare nell'utilizzo del
mezzo informatico. Nello specifico, le principali differenza tra PRC-OsSC e
clinicaltrials.gov, sono:
9 in PRC-OsSC sono presenti esclusivamente le sperimentazioni cliniche
su farmaci, mentre sono esclusi tutti gli altri tipi di studio, come quelli
su dispositivi medici, presenti invece a livello di clinicaltrials.gov.
9 nel registro italiano si ha l’esistenza di una area riservata accessibile
solo agli operatori ed un'area pubblica che consente il libero
accesso a tutti i potenziali utenti, operatori del settore e non, ad
informazioni riguardanti le sperimentazioni e la loro realizzazione.
Questa suddivisione implica una complessità maggiore del sito del
registro italiano andando soprattutto a discapito della sua usabilità
da parte di soggetti che non siano operatori del settore.
9 in PRC-OsSC non sono disponibili indicazioni precise sui centri clinici in
cui
la
sperimentazione
viene
condotta, né
i
contatti
dello
sperimentatore principale della sperimentazione.
29
Quindi, sebbene i due registri offrano un set di informazioni lievemente
ma non trascurabilmente diverso, la struttura di Clinicaltrials.gov, rende le
informazioni disponibili più fruibili anche da parte di cittadini che non
operino nel settore, dando anche la possibilità di entrare in contatto
direttamente con i centri sperimentali. A livello pratico la ricerca di una
sperimentazione clinica sui due registri si articola in maniera differente:
9 nel
registro
PRC-OsSC
sono
7
operazioni
per
arrivare
alla
visualizzazione dei contatti di una sperimentazione clinica di un
farmaco per la patologia che a noi interessa
9 nel registro clinicaltrials.gov sono invece 4 operazioni per ottenere lo
stesso risultato.
Per comprendere in maniera ancora migliore la differenza di utilizzo tra i
due registri, vediamo come la ricerca di una sperimentazione clinica per
un farmaco (es. anti ipertensivo) si articola.
PRC-OsSC
1. digitare www.agenziafarmaco.gov.it/it
2. cliccare sul link “entra nel sito” al centro della pagina
3. cliccare sulla finestra “ricerca clinica” che si trova in basso a
sinistra
4. cliccare sul link “ricerca studi clinici” di colore giallo in alto a
sinistra della pagina
5. inserire la patologia di interesse nel campo “ricerca libera”,
quindi nel nostro esempio ipertensione e cliccare “cerca”
6. cliccare sul “codice Eudract” della sperimentazione clinica di
interesse
7. cliccare sul link “elenco centri partecipanti”
Clinicaltrials.gov
1. digitare www.clinicaltrials.gov
2. cliccare sul link “search for clinical trials”
3. inserire la patologia nel apposito campo e cliccare “search”
4. cliccare sul titolo della sperimentazione clinica di interesse
30
Razionale
Sebbene attraverso il portale PRC dell'AIFA si renda pubblicamente
disponibile una panoramica delle sperimentazioni cliniche approvate, o in
corso di approvazione nell'area geografica selezionata, ancora non si
dispone di informazioni sufficientemente dettagliate tali da garantire agli
operatori sanitari e/o al paziente interessato l'eventuale accesso alla
sperimentazione, ovvero non ci sono nominativi e/o recapiti a cui fare
riferimento per contattare il centro sperimentale selezionato. Inoltre, lo
“stato” di una sperimentazione clinica, così come è riportato nell'area
pubblica del PRC, riflette unicamente l'espressione del parere del comitato
etico del Centro Coordinatore e non lo stato reale della sperimentazione
nel centro sanitario di interesse (attivazione del centro, inizio arruolamento,
fine arruolamento). Nonostante lo sforzo prodotto dall'AIFA nell'aprire al
pubblico parte dell'OsSC, il registro rimane uno strumento dedicato
principalmente agli addetti ai lavori e, pertanto, di non semplice
consultazione da parte del comune cittadino. Infine all'interno del PRC
risultano
registrate
esclusivamente
le
sperimentazioni
cliniche
dei
medicinali, ma non le sperimentazioni interventistiche non farmacologiche,
come ad esempio le sperimentazioni con dispositivi.
Se la raccolta e la pubblicazione delle suddette informazioni pone
ovvi problemi logistici a livello centrale da parte dell'AIFA, l'attività di
informazione nei confronti dei cittadini sulle sperimentazioni cliniche in atto
e sulle modalità di accesso alle stesse può e deve essere svolta a livello
locale, da parte delle Regioni e/o delle Aziende Ospedaliere, con
l'apporto dei CE che nell'ambito della loro attività raccolgono tutte quelle
informazioni necessarie e sufficienti per indirizzare correttamente il paziente
alle strutture sanitarie partecipanti alle sperimentazioni cliniche.
31
Obiettivo
Il nostro progetto si prefigge come obiettivo quello di garantire la
trasparenza
delle
sperimentazioni
cliniche
in
corso
nell’Azienda
Ospedaliero Universitaria di Careggi e di promuovere la conoscenza sulla
ricerca clinica a beneficio dei pazienti e degli operatori sanitari attraverso
la pubblicazione online sul sito dell’AOUC delle sperimentazioni stesse
ampliando il carnet di informazioni disponibili.
Materiali e metodi
ƒ
Individuazione sperimentatori responsabili di sperimentazioni cliniche
in AOUC attraverso la consultazione dei registri del Comitato etico
ƒ
Coinvolgimento
degli
sperimentatori
responsabili
delle
sperimentazioni cliniche svolte in AOUC tramite l’invio di una mail
informativa sul progetto e della tabella da compilare (Figura 17)
Figura 17. Tabella inviata a medici responsabili di sperimentazioni cliniche in AOUC
32
ƒ
Raccolta dati ed organizzazione: le informazioni ricevute sono state
esaminate
e
riorganizzate
attraverso
la
suddivisione
delle
sperimentazioni cliniche in classi terapeutiche.
ƒ
Costruzione sito: all’interno del portale dell’AOUC (http://www.aoucareggi.toscana.it/internet/index.php) (Figura 18) è stato inserito un
link “sperimentazione clinica” attraverso il quale è possibile accedere
alla sezione online appositamente dedicata alla pubblicazione delle
informazioni raccolte tramite l’iniziativa (Figura 19).
Figura
18.
Home
page
del
sito
dell’AOUC
http://www.aou-
careggi.toscana.it/internet/index.php
ƒ
Aggiornamento dati: i dati presenti all’interno del sito vengono
aggiornati con frequenza trimestrale, a seguito di un lavoro di
monitoraggio presso i medici responsabili delle sperimentazioni
cliniche già pubblicate in modo da garantire l'accesso ad
informazioni che siamo il più aggiornate possibile.
33
Figura 19. Schermata di visualizzazione della sezione “sperimentazione clinica” nel
sito dell’AOUC
Una volta all'interno del suddetto link, dopo una breve descrizione del
concetto di sperimentazione clinica e della mission del nostro progetto,
sono
presenti
le
sperimentazioni
cliniche
suddivise
in
dieci
aree
terapeutiche differenti:
ƒ
Ematologia
ƒ
Farmacologia/Tossicologia
ƒ
Gastroenterologia
ƒ
Malattie endocrine e metaboliche
ƒ
Malattie dell'apparato muscolo-scheletrico
ƒ
Nefrologia-urologia
ƒ
Neurologia
ƒ
Oftalmologia
ƒ
Oncologia
ƒ
Reumatologia
34
Per ciascuna sperimentazione sono pubblicate alcune informazioni sullo
studio contenute all'interno di una tabella standard (Figura 20); le
informazioni che si ritrovano nelle tabelle sono ben più dettagliate rispetto
a quelle del PRC dell'AIFA e soprattutto presentano i contatti diretti del
medico responsabile della sperimentazione e il numero telefonico del
centro sperimentale.
Nel dettaglio possiamo trovare:
◦
Titolo della sperimentazione clinica, in italiano e in lingua
inglese
◦
Fase di sperimentazione
◦
Codice protocollo
◦
Promotore
◦
Condizione clinica
◦
Reparto
◦
Stato delle sperimentazione
◦
Reclutamento
◦
Contatti
◦
Telefono
35
Figura 20. Schermata di visualizzazione di una delle sperimentazioni cliniche che si
trovano pubblicate nel sito dell’AOUC sezione “Sperimentazione clinica”
Risultati
La raccolta dati è stata avviata a marzo 2011. Gli sperimentatori
progressivamente contattati sono stati 89, con il coinvolgimento iniziale dei
centri clinici in cui si svolge un numero maggiore di sperimentazioni. La
sezione “Sperimentazione clinica” è stata ufficialmente rilasciata on line il
12 aprile 2011. Attualmente (13 settembre 2011) le sperimentazioni
contenute nel sito sono in totale 109. Il numero di sperimentazioni cliniche
per le diverse aree terapeutiche è indicato nella Tabella 1. Le informazioni
contenute sono in corso di integrazione e di continuo aggiornamento,
pertanto le informazioni pubblicate sul sito non riflettono esattamente il
numero totale delle sperimentazioni cliniche in corso in AOUC.
36
Tabella 1. Numero di sperimentazioni pubblicate per area terapeutica
Area Terapeutica
Numero sperimentazioni pubblicate (%)
Ematologia
30 (27,5)
Farmacologia – Tossicologia
1 (1)
Gastroenterologia
7 (6,5)
Malattie endocrine e metaboliche
11 (10)
Malattie
dell’apparato
muscolo- 7 (6,5)
scheletrico
Nefrologia - Urologia
4 (4)
Neurologia
8 (7)
Oftalmologia
9 (8)
Oncologia
26 (24)
Reumatologia
6 (5,5)
Conclusioni
La
pubblicazione
di
informazioni
facilmente
accessibili
sulle
sperimentazioni cliniche in corso in un’azienda ospedaliera e dei contatti
diretti dei medici che ne sono responsabili, è l’elemento qualificante del
nostro
progetto
poiché,
oltre
promuovere
la
trasparenza
delle
sperimentazioni cliniche svolte in AOUC, viene fornita una informazione ad
operatori sanitari e pazienti sulle sperimentazioni cliniche in atto,
informazione che assume particolare importanza soprattutto per patologie
per cui non esistano ancora trattamenti autorizzati o terapie standard con
efficacia soddisfacente. Nei primi 50 giorni di esistenza, la sezione
“Sperimentazione clinica” del sito dell’AOUC è stata oggetto di 1664
accessi, a testimonianza indiretta dell’interesse per le informazioni
pubblicate.
Nel contesto generale della sperimentazione clinica, l’iniziativa
realizzata, oltre all’impatto sulla trasparenza e quindi sull’eticità del
37
processo, può sicuramente favorire il reclutamento dei pazienti per le
sperimentazioni cliniche in corso e promuovere la collaborazione tra i
ricercatori.
38
Note Bibliografiche
- Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA): http://www.agenziafarmaco.gov.it/it
- Azienda Ospedaliera Universitaria di Careggi (AOUC): http://www.aoucareggi.toscana.it/internet/index.php
- Clinicaltrials.gov: http://clinicaltrials.gov/
- De Angelis C.D. Drazen J.M. Frizelle F.A. et al. Clinical trial registration: a
statement from the International Committee of Medical Journal Editors. JAMA.
2004 Sep 15;292(11):1363-4
-
European
Union
Drug
Regulating
Authorities
Clinical
Trials
(Eudract):
https://eudract.ema.europa.eu/
- International Clinical Trials Registry Platform (ICTRP): http://www.who.int/ictrp/en/
-
International
Standard
Randomised
Controlled
Trial
Number
(ISRCTN):
http://isrctn.org/
- Miller J.D. Registering clinical trial results: the next step. JAMA. 2010 Feb
24;303(8):773-4.
- Osservatorio Nazionale sulla Sperimentazione Clinica dei Medicinali (OsSC):
http://oss-sper-clin.agenziafarmaco.it/
- R.Paoletti, S.Nicosia, F.Clementi, G.Fumagalli. Farmacologia generale e
molecolare. Terza edizione, Utet 2004.
39