Facoltà di Scienze Motorie
Università degli Studi di Verona
Corso di
“Farmacologia”
Lezione “Lo sviluppo dei farmaci e la
sperimentazione clinica”
Docenti:
Guido Fumagalli e Roberto Leone
Identificazione di nuovi composti
 Modificazione di composti noti per agire su target selezionati
 Computer aided molecular design
 Sintesi di estratti di piante
 Manipolazione biologica
 Screening di grandi quantità di composti chimici e naturali
cercando una certa attività
Lo sviluppo di un farmaco
Studi pre-clinici
Studi clinici
Fase registrativa
FASE I
(soggetti sani, ~20-80)
Richiesta di
commercializzazione
Studi su animali
FASE II
(pazienti, ~100-200)
Valutazione delle autorità
sanitarie (EMEA)
Richiesta autorizzazione
alla sperimentazione
FASE III
(pazienti, ~1000-3000)
Scoperta e selezione
delle molecole
“Drug Attrition Rate”
Nuove entità chimiche
8,000-10,000
Farmaci che entrano in sviluppo
12-18
Farmaci che entrano negli studi clinici
6-9
Farmaci che entrano in commercio
1
Quanto tempo dura la sperimentazione?
Test preclinici
4 anni
Test clinici fase I
1 anno
Test clinici fase II
2 anni
Test clinici fase III
3 anni
Rev. delle autorità regolatorie 2 anni
Tempo totale
12 anni
Obiettivi degli studi pre-clinici
DURATA: 2-3 anni
1a FASE
2a FASE
• Caratteristiche farmacodinamiche
– Effetto principale
– Effetti collaterali
– Durata dell’effetto
Parametri farmacocinetici
Assorbimento
Distribuzione
Metabolismo
Eliminazione
• Tossicità acuta
– Variazioni dei parametri vitali
– Determinazione DL50
•Stabilità chimica
Tossicità subacuta e cronica
Alterazioni funzionali
Alterazioni anatomopatologiche
Effetti teratogeni
Effetti sulla fertilità
Effetti sul periodo peri- e postnatale
Prove di mutagenesi
Prove di cancerogenesi
Tecnica farmacuetica
Formulazione
Dosaggio
Definizione di “Clinical Trial”
“Qualsiasi forma di esperimento
pianificato che coinvolge persone,
disegnato per chiarire il trattamento
più appropriato per futuri pazienti con
una determinata condizione patologica”
Sperimentazioni cliniche di fase I
OBIETTIVI
• Tollerabilità nell’uomo
• Dati di farmacocinetica
• Schema di dosaggio da impiegare nella fase II
SOGGETTI
• Da 20 a 80 volontari sani (o pazienti in caso di
farmaci ad alta tossicità)
DURATA
• 1-2 anni
Sperimentazioni cliniche di fase II
OBIETTIVI
• Definizione della efficacia e tollerabilità nei
pazienti
• Individuazione del rapporto dose/effetto
SOGGETTI
• 100-200 pazienti
DURATA
• 1-2 anni
Sperimentazioni cliniche di fase II
La fase II è cruciale nello stabilire se continuare o
meno la sperimentazione. Si tratta di capire se il
risultato è così modesto (π < π0) da non meritare
ulteriori studi o sufficientemente buono (π > π1)
da giustificare il passaggio alla fase III.
La fase II spesso viene articolata in due stadi
(denominati IIa e IIb).
Dropout rate
(from the start of clinical development)
100%
80%
60%
40%
20%
0%
-30%
-37%
-6%
-7%
PHASE I
PHASE II
PHASE III
FDA review
Sperimentazioni cliniche di fase III
OBIETTIVI
• Acquisizione di dati di efficacia e tollerabilità su un
ampio campione
• Verifica del significato clinico delle interazioni
farmacologiche prevedibili
• Definizione finale del rapporto dose/effetto
SOGGETTI
• 1000-3000 pazienti, ma anche fino od oltre 5000
DURATA
• 3-4 anni
Sperimentazioni cliniche di fase III
 Sperimentazioni non controllate
 Sperimentazioni controllate non randomizzate
• con controlli paralleli
• con controlli storici
 Sperimentazioni controllate e randomizzate (RCT)
BIAS
Con questo termine si indica una forma di distorsione
introdotta nei risultati
I bias possono essere prevenuti attraverso un adeguato
disegno sperimentale e una corretta esecuzione dello
studio
I bias non si possono evitare attraverso l’ampliamento
della casistica
Sperimentazioni non controllate
Il farmaco sperimentale viene dato ad una coorte di
pazienti, in genere consecutivamente osservati, e si
valutano le modificazioni da pre- a post-trattamento
Bias
 Miglioramenti post-trattamento: possono essere
spontanei e non dovuti alla terapia
 La variabilità di decorso delle malattie non consente
la distinzione tra beneficio terapeutico e
miglioramento spontaneo
 Le speranze dei pazienti e le aspettative dei medici
determinano un bias verso un risultato falso positivo
Sperimentazioni non controllate
prospettabili solo se:
• Malattia con decorso esattamente prevedibile
• Efficacia del nuovo trattamento drammaticamente
evidente in osservazioni iniziali
• Effetti sfavorevoli accettabili in confronto al
beneficio terapeutico
• Assenza di trattamenti alternativi di confronto
• Plausibilità biologica e farmacologica di efficacia
Byar DP. NEJM 1990; 323: 1343
Alcuni esempi storici di terapie
con effetti “drammatici”










Insulina per il diabete
Trasfusioni di sangue per shock emorragici
Streptomicina per la meningite tubercolare
Neostigmina per la miastenia gravis
Tracheostomia per ostruzione trachea
Suture per ferite
Drenaggio ascessi
Anestesia con etere
Fototerapia per tubercolosi cutanea
Chemioterapia con cisplatino, vinblastina e
bleomicina per tumore testicolare
Glasziou P et al. BMJ 2007; 334:349-51
In altre parole……
Il paracadute riduce il rischio di danni quando ci si lancia da un
aereo, tuttavia la sua efficacia non è mai stata provata con un
trial clinico controllato randomizzato……
(Smith GCS, Pell JP. BMJ 2003; 327:1459-62 e Potts M et al. BMJ 2006; 333:701-3)
Il dilemma della Farmacologia: la verifica dell’efficacia dei farmaci
I PRIMI “STUDI CLINICI CONTROLLATI”
In un testo di medicina del XVI sec si legge una delle più antiche
esperienze farmacologiche fatte sull’uomo. Nell’antico Egitto a due
condannati a morte fu donato da una donna un cedro, lo mangiarono e
le morsicature degli aspidi non furono mortali. Saputa la cosa il re il
giorno dopo diede del cedro ad uno dei due e non all’altro e li fece
accompagnare nello stesso luogo. “quello che non aveva gustato cedro
restò morto e quello che si haveva mangiato uscì vivo”.
Nel 1545 Ambrose Parè, chirurgo francese, testa la capacità delle
cipolle di guarire le ferite e le scottature avvolgendo alcune ferite,
lasciandone scoperte altre e altre ancora trattandole con rimedi più
tradizionali.
Nel 1753 James Lind, un chirurgo navale scozzese, sceglie 12 marinai
con lo scorbuto, il più simili possibile fra di loro, e confronta 6
trattamenti diversi per la malattia. I due marinai che ricevettero aranci e
limoni guarirono più velocemente degli altri.
1948: spartiacque per gli studi clinici
(da un editoriale del BMJ, 1998)
Costituzione dello “Streptomycin in Tuberculosis Trial Committee” in Inghilterra
Studio sulla streptomicina sulla tubercolosi polmonare su 107 pazienti
di cui 55 trattati con streptomicina e riposo a letto (Gruppo S) e 52
solo con il riposo a letto (Gruppo C).
Caratteristiche dello studio:
Tubercolosi polmonare acuta progressiva bilaterale
Età compresa fra 15 e 25 anni (in seguito 30)
Randomizzazione nell’assegnazione ai gruppi
Analisi dei risultati dopo 6 mesi
Risultati: Morirono 4 su 55 pazienti del gruppo S e 14 su 52 pazienti
del gruppo C. Il risultato è statisticamente significativo e la probabilità
che sia dovuto al caso è inferiore a 1 su 100.
L’evoluzione nel tempo delle sperimentazioni cliniche
Fino agli anni 30  Trials non controllati
Anni 30-50  Trials controllati non randomizzati
Anni 50-80  Trials controllati randomizzati
Anni 80-  Mega trials, Meta-analisi, Review
sistematiche  Evidence Based Medicine
Criteri fondamentali per una corretta
sperimentazione clinica sui farmaci (Fase III)
 Presenza di un gruppo di controllo (miglior farmaco
già esistente o in sua mancanza il placebo)
L’utilizzo del placebo potrebbe essere preferibile
in alcune situazioni ad esempio quando si
vogliono chiarire aspetti di safety, ovviamente si
deve valutare attentamente l’aspetto etico di
privare pazienti del trattamento farmacologico.
Il controllo
Gruppi paralleli: ciascuno dei quali assume un trattamento diverso
Trattamento
Gruppo A (farmaco X)
Gruppo B (farmaco Y o placebo)
Cross-over: ciascun gruppo riceve entrambi i trattamenti
I fase trattamento
Gruppo A (farmaco X)
Gruppo B (farmaco Y o placebo)
II fase trattamento
 Il vantaggio di un disegno cross-over è
essenzialmente quello di consentire un campione più
limitato, in quanto si sfruttano maggiormente i
pazienti arruolati e si diminuisce la variabilità (si
confrontano nello stesso gruppo gli effetti del
secondo trattamento rispetto al primo)
 Gli svantaggi sono l’applicabilità solo a trattamenti
cronici, la possibilità che il primo trattamento
influenzi il secondo (effetto carry-over), la
complessità nella gestione e nell’analisi.
 Per evitare l’effetto carry-over sarebbe necessario
un periodo di wash-out (no trattamento)
Sperimentazioni con controlli storici (HCTs)

Tutti i pazienti elegibili ricevono il trattamento
sperimentale

Si utilizzano come controlli pazienti osservati in
precedenza e trattati con terapia tradizionale

I dati dei controlli sono retrospettivi, di solito
ricavati dalle cartelle cliniche
Sperimentazioni con controlli storici (HCTs):
limiti

Limiti di completezza e attendibilità delle cartelle
cliniche

Bias di risultati falsi positivi: i pazienti che ricevono il
trattamento sperimentale si avvantaggiano di progressi
diagnostici e terapeutici successivi al periodo di
osservazione dei controlli
Criteri fondamentali per una corretta
sperimentazione clinica sui farmaci
 Presenza di un gruppo di controllo (miglior farmaco
già esistente o in sua mancanza il placebo)
Randomizzazione dei pazienti (assegnazione casuale)
Randomizzazione (random = a caso)
 Rappresenta, assieme al controllo, la caratteristica fondamentale dei
trial clinici
 I pazienti, reclutati sulla base dei criteri di inclusione ed esclusione
stabiliti a priori, vengono assegnati al trattamento sperimentale o a
quello di controllo mediante una forma più o meno sofisticata di
sorteggio (ad esempio generazione da parte di un computer di sequenze
numeriche casuali)
 La procedura di randomizzazione deve essere tale da rendere
imprevedibile a quale trattamento verrà assegnato il paziente successivo
 Con la randomizzazione si riescono ad ottenere (almeno teoricamente)
gruppi omogenei tra di loro per tutte le caratteristiche note ed ignote (es.
età, sesso, gravità patologia, abitudini di vita, ecc.)
 L’omogeneità tra i gruppi sarà maggiore anche in relazione alla
numerosità del campione
La stratificazione: suddividere, prima di
randomizzare, il campione in sottogruppi
E. Van Cutsem et al.
Il paradosso della umpredictability:
La randomizzazione nell’assegnazione del
trattamento introduce l’imprevedibilità con lo
scopo di evitare l’imprevedibilità nel numero e
tipo di errori nei trial clinici
Kunz and Oxman, BMJ, 1998
Sperimentazioni controllate, non
randomizzate: limiti
 L’assegnazione non random dei trattamenti è
prevedibile e può essere modificata dalla
preferenza del ricercatore a favore di uno dei due
trattamenti: i gruppi a confronto non sono più
comparabili
Criteri fondamentali per una corretta
sperimentazione clinica sui farmaci
 Presenza di un gruppo di controllo (miglior farmaco
già esistente o in sua mancanza il placebo)
 Randomizzazione dei pazienti (assegnazione casuale)
Cecità
La cecità: per vedere bene
Singolo cieco: solo il soggetto sotto sperimentazione non
sa quale trattamento sta ricevendo
Doppio cieco: sia il soggetto sotto sperimentazione che
gli sperimentatori non sanno quale trattamento si
assume/somministra
Triplo cieco: dove anche altre figure coinvolte nello
studio (es. radiologi, valutatori, statistici, ecc.) non
conoscono quale trattamento hanno ricevuto i pazienti
Doppio simulato: metodica utilizzata per mantenere la
cecità quando si confrontano farmaci somministrati per
vie o con formulazioni diverse tra di loro
In aperto: sperimentazione senza cecità. Accettabile
quando si confrontano terapie diverse e/o complesse
La cecità: per vedere bene
 Non conoscere il trattamento che si riceve (paziente)
o che si somministra (sperimentatore) impedisce di
essere influenzati dalle aspettative che si hanno
rispetto al trattamento
 Altrettanto importante è essere ciechi nella
valutazione dei risultati della sperimentazione,
soprattutto se gli end-points sono sfumati o di difficle
interpretazione
Criteri fondamentali per una corretta
sperimentazione clinica sui farmaci
 Presenza di un gruppo di controllo (miglior farmaco
già esistente o in sua mancanza il placebo)
 Randomizzazione dei pazienti (assegnazione casuale)
 Cecità
 Definizione dei criteri di inclusione ed esclusione
dei pazienti
Criteri di inclusione ed esclusione
I criteri di inclusione, es. donne di età tra 18 e 45 anni
con tumore al seno di grado II senza metastasi con
coinvolgimento linfonodale (3-6 linfonodi positivi), e i
criteri di esclusione, es. precedenti patologie tumorali,
diabete, ipertensione arteriosa, gravidanza o
allattamento vanno definiti con chiarezza prima di
iniziare la sperimentazione.
Generalmente i criteri di esclusione tendono a
salvaguardare determinati soggetti a rischio dai possibili
danni del trattamento sperimentale
Criteri fondamentali per una corretta
sperimentazione clinica sui farmaci
 Presenza di un gruppo di controllo (miglior farmaco
già esistente o in sua mancanza il placebo)
 Randomizzazione dei pazienti (assegnazione casuale)
 Cecità
 Definizione dei criteri di inclusione ed esclusione dei
pazienti
Rappresentatività del campione rispetto alla
popolazione che assumerà il farmaco e sua
adeguata dimensione
Popolazione studiata
Sottogruppo della popolazione generale
determinato dai criteri di inclusione/esclusione
Popolazione Generale
Criteri di elegibilità
Popolazione studiata
Arruolamento
Campione studiato
Dimensione del campione

Ricordarsi che lo studio è un esperimento che coinvolge
persone

La numerosità del campione deve essere tale da
rispondere agli obiettivi dello studio

Non dovrebbero mai essere arruolate più persone di quelle
necessarie

La dimensione del campione è una stima basata su criteri
statistici
INFERENZA STATISTICA
CAMPIONE
POPOLAZIONE
La popolazione è la collettività di soggetti oggetto di studio
Il campione è il gruppo di soggetti estratti dalla popolazione
La casualità del campione consente di utilizzare le procedure
dell’inferenza statistica trasferendo i risultati alla popolazione
Il problema dei trial clinici è la definizione della popolazione
(criteri di inclusione ed esclusione) e l’estrapolazione dei
risultati ad una popolazione più generale rispetto a quella
oggetto dello studio
MONDO IRREALE
MONDO REALE
Sperimentazioni cliniche
premarketing
Pratica medica quotidiana
 Numero limitato di pazienti
 Durata limitata e stabilita
 Pazienti selezionati





Numero illimitato di pazienti
Durata variabile
Pazienti non selezionati
Patologie multiple
Politerapia
Rappresentatività del campione
 I risultati di uno studio sono estrapolabili solo a
pazienti simili a quelli reclutati
 Criteri di inclusione troppo rigidi non permettono
di sapere se l’intervento in sperimentazione
avrebbe gli stessi risultati nella popolazione
 Problema donne in gravidanza, ultra anziani,
bambini, spesso esclusi dalle sperimentazioni
ma poi trattati quando i farmaci entrano in
commercio
Criteri fondamentali per una corretta
sperimentazione clinica sui farmaci
 Il confronto dei risultati ottenuti nel gruppo
sperimentale rispetto a quelli del gruppo di
controllo
 Studi di superiorità
 Studi di non inferiorità
Superiorità/Non inferiorità
Esiste un trattamento efficace?
NO
Trial di superiorità
verso placebo
SI
Trial verso miglior trattamento
Trial di superiorità: il nuovo trattamento
più efficace del trattamento di controllo
Trial di non inferiorità: il nuovo trattamento non
meno efficace del trattamento di controllo
Il nuovo trattamento dovrebbe avere altri vantaggi: es. più sicuro, meno invasivo,
meno costoso, ecc.
Esempi di trial di non inferiorità accettabili
Vantaggi del nuovo
trattamento
Trial
Angioplastica+ stent carotide vs
chirurgia (Lancet 2006;368:1239)
Minore invasività
Amoxicillina 3 gg vs 8 gg nella
polmonite comunitaria (BMJ 2006;332:1355)
Ibandronato mensile vs giornaliero
(Clin
Ther 2007;29:1116)
Glargine 1/die vs Lispro 3/die (Lancet
2008;371:1073)
Minore resistenza,
minori costi,
Migliore compliance
Migliore tolleranza,
minor fastidio

Figure. Possible Scenarios of Observed Treatment Differences for Adverse Outcomes
(Harms) in Noninferiority Trials [Piaggio G et al. JAMA 2006; 295:1152-60]
Un dibattito acceso
Criteri fondamentali per una corretta
sperimentazione clinica sui farmaci
 Il confronto dei risultati ottenuti nel gruppo
sperimentale rispetto a quelli del gruppo di
controllo
 Definizione chiara degli obiettivi (end-point)
dello studio e delle relative misure di esito
 Obiettivo primario
 Obiettivi secondari
End points

Diretti  efficacy (mortalità totale, mortalità
causa-specifica, eventi non fatali)
 Indiretti o surrogati  variazioni parametri di
laboratorio

Hard  di sicura determinazione, per la verifica
dei quali l’errore è minimo (mortalità)

Soft  possono essere influenzati da imprecisioni
o soggettività (es. miglioramento di un quadro
sintomatologico)
Esempi di end point surrogati “positivi”
con esito clinico “negativo”
Trattamento
End point surrogato
End point clinico
riduzione anormalità
ECG
 mortalità
Milrinone: insufficienza
cardiaca
migliore tolleranza
esercizio
 mortalità
Na fluoruro: osteoporosi
 densità minerale
ossea
 incidenza fratture
Ibopamide: insufficienza
cardiaca
miglioramento battito
cardiaco
 mortalità
Interferone beta: sclerosi
multipla
70% riduzione
nessun effetto sulla
lesioni cerebrali MRI
disabilita
Encainide, Flecainide,
Moricizina: post-IMA
Rothwell PM. Lancet 2005; 365: 82-93
Figure 1. Reasons for failure
of surrogate end points.
A. The surrogate is not in the
causal pathway of the disease
process. B. Of several causal
pathways of disease, the
intervention affects only the
pathway mediated through the
surrogate. C. The surrogate is not
in the pathway of the intervention's
effect or is insensitive to its effect.
D. The intervention has
mechanisms of action independent
of the disease process. Dotted
lines = mechanisms of action that
might exist.
[Fleming TR & al. Ann Intern
Med 1996;125:605-13]
End-point surrogati
Gli end-point surrogati possono essere utilizzati
nei trial di fase II per verificare se un nuovo
trattamento è biologicamente attivo.
Nei trial di fase III gli end-point surrogati non
dovrebbero mai sostituire i veri esiti clinici,
tranne in quei rari casi in cui la loro validità è
stata già rigorosamente stabilita.
Esempio di end point
surrogato accettabile:
l’emoglobina glicata
negli studi sul diabete
Stratton, I. M et al.
BMJ 2000;321:405-412
Copyright ©2000 BMJ Publishing Group Ltd.
Stratton, I. M et al.
BMJ 2000;321:405-412
Copyright ©2000 BMJ Publishing Group Ltd.
End-point compositi
Gli end-point compositi includono più eventi morbosi
aumentando la potenza statistica del trial. Il loro uso
è più frequente nei trial cardiovascolari.
Esempio di end-point composito: morte + infarto del
miocardio + rivascolarizzazione del vaso o territorio
bersaglio. Attenzione se eventi maggiori vengono
mescolati ad eventi minori.
Possono sorgere problemi di interpretazione se gli
effetti del trattamento sulla mortalità e sull’end-point
composito vanno in senso diverso.
Glycoprotein IIb/IIIa Inhibitors in the Management of Acute
Coronary Syndromes
(es. abciximab, eptifibatide, tirofiban)
Freemantle, N. et al. JAMA 2003;289:2554-2559.
Copyright restrictions may apply.
Valutazione degli end-points:
Metodi obiettivi e rigorosi
Cecità
Sempre di più nei trial clinici relativi
a terapie croniche viene inserito
come obiettivo la qualità della vita
Qualità della vita
La qualità della vita viene indagata attraverso
questionari complessi che tengono conto dei
diversi domini che compongono la sfera della
salute
I questionari devono essere somministrati prima,
durante e dopo il trattamento che si vuole
valutare
Uno dei campi dove maggiormente viene studiata
la qualità della vita correlata ad una terapia è
quello oncologico
La qualità della vita come obiettivo dei trial
Eventi che possono interferire nelle misurazioni della
Qualità della Vita (in ordine crescente d’influenza)
Studio americano su 824 maschi ipertesi
 Infrazioni della Legge
 Importanti modificazioni nelle abitudini del sonno
 Importanti modificazioni nelle condizioni lavorative
 Problemi con il capoufficio (o equivalente)
 Morte di un amico
 Difficoltà sessuali
 Licenziamento
 Importanti malattie personali
 Morte di un familiare
 Divorzio
 Morte della moglie
Criteri fondamentali per una corretta
sperimentazione clinica sui farmaci
 Definizione chiara degli obiettivi (end-points)
dello studio
 Analisi dei risultati in base a “intention to
treat” o “by treatment”
Analisi dei risultati
Intention to treat: i risultati vengono analizzati tenendo
conto anche dei soggetti che si intendevano trattare e che
per qualche motivo non sono stati trattati
In questo modo la randomizzazione è l’unico elemento che
determina la formazione dei gruppi
Fornisce una stima pragmatica del beneficio di un intervento
piuttosto che dei potenziali benefici nei pazienti che lo
ricevono effettivamente
Si può applicare solo quando sono disponibili i dati di esito per
tutti i soggetti randomizzati
Molti trials mancano dei dati sugli esiti e l’analisi dei risultati
spesso non è descritta né applicata adeguatamente (vedi
esempio diapositiva successiva)
Molti trial clinici, ancora oggi, non sono
analizzati in base all’intention to treat
Randomised controlled trials identified for assessment
Journal
No of trials No (%) reporting intention to treat
BMJ
42
18 (43)
JAMA
35
15 (43)
Lancet
84
45 (54)
N Engl J Med
88
41 (47)
Total
249
119 (48)
Criteri fondamentali per una corretta
sperimentazione clinica sui farmaci
 Definizione chiara degli obiettivi (end-points)
dello studio
 Analisi dei risultati in base a “intention to
treat” o “by treatment”
Eticità della sperimentazione
Consenso informato dei partecipanti
Sperimentazione clinica ed etica: un dibattito che nasce nel ‘800
1892 Il dottor Neisser inietta a prostitute inconsapevoli
1893del siero di pazienti
1894affetti da sifilide, infettandole
29 dicembre del 1900: circolare del Ministero degli
affari sociali, educazione e medicina della Prussia
che vieta la sperimentazione senza consenso
Albert Neisser (1855-1916)
Ai primi del ‘900 il medico russo Smidovich pubblica
The confessions of a physician dove ricostruisce le
pratiche cliniche in tutto il mondo e in vari settori della
ricerca, mettendo in luce i notevoli problemi etici esistenti
In Italia nel 1871 il Monitore dei Tribunali si
interroga, in un editoriale, sugli aspetti etici e
giuridici delle sperimentazioni farmacologiche
Le tragedie della sperimentazione non etica
La sperimentazione umana nei
lager nazisti e giapponesi
Dr. Joseph Mengele (1911-?)
Josef Mengele fu il dottor-morte, colui che oggi è meglio conosciuto come
"l’angelo della morte" o "l'angelo nero di Auschwitz, colui che sterminò migliaia
di ebrei, utilizzandoli come cavie umane, in esperimenti indicibili, volti a
ricercare il gene per la creazione di quella che, nel delirio nazista, doveva
essere la pura razza ariana.
Le tragedie della sperimentazione non etica
Lo scandalo del "Tuskegee Syphilis Study“
Per quarant’anni (1932-1972), il servizio sanitario pubblico degli Stati Uniti ha
condotto un esperimento su 399 agricoltori afroamericani malati di sifilide – per
lo più analfabeti residenti di Tuskegee, una delle più povere contee
dell'Alabama.
Non fu mai detto loro di che malattia stessero soffrendo, furono solamente
informati che sarebbero stati curati per “problemi legati al sangue” (“bad blood”).
Inoltre, i ricercatori non somministrarono loro alcun trattamento appropriato, al
fine di osservare la “naturale evoluzione” della sifilide non trattata; la malattia
venne così deliberatamente lasciata degenerare sino all’ultimo stadio. Anche
quando fu scoperta la penicillina, nel 1940, questa venne loro negata.
Il servizio sanitario Usa difese il merito scientifico dell’esperimento, ma sui
relativi effettivi benefici non fu mai fatta chiarezza. Il governo americano pose
fine all’esperimento dopo che la vicenda comparve sulla stampa nel 1972, e
successivamenti assicurò agli uomini di Tuskegee il trattamento efficace per
curare la sifilide. Il 16 maggio 1997 il presidente Clinton porse scuse formali agli
ultimi otto sopravvissuti, definendo il programma “profondamente immorale e
razzista” (NdT).
Le tragedie della sperimentazione non etica
Nel 1953 sempre negli USA viene autorizzata la sperimentazione degli effetti di
armi chimiche, biologiche e atomiche su “volontari” (progionieri comuni o militari)
Secondo una recente inchiesta negli USA dal 25 al 50% dei soggetti coinvolti negli
studi clinici non sanno a cosa hanno dato il consenso, ne sanno citare un possibile
rischio o complicazione del trattamento cui hanno aderito
Una brutta storia
La vicenda a cui si ispira il film è
avvenuta nel 1996 in Nigeria.
Nella città di Kano, nord del Paese, era scoppiata un'epidemia di meningite. Nel
momento peggiore si registravano fino a 120 nuovi casi al giorno. Moltissimi
erano bambini.
Un'equipe di Medici senza frontiere (Msf) era arrivata per aiutare l'ospedale
locale a far fronte alla situazione. Ai bambini veniva dato un antibiotico
raccomandato dall'organizzazione mondiale della sanità per questi casi.
Ma, ad un certo punto, un veloce jet privato aveva scaricato a Kano un'equipe
superattrezzata.
Erano i medici della Pfizer, grande casa farmaceutica americana, che, saputo
quasi per caso dell'epidemia, si erano precipitati con un nuovo prodotto, il
Trovan.
I medici della Pfizer sapevano di averlo provato, fino a quel momento, su un
solo bambino. Il dottor Juan Walterspiel, esperto di malattie infantili della Pfizer,
peraltro, era fortemente contrario agli esperimenti sui bambini a Kano e lo
aveva anche scritto in una lettera alla società. Che lo licenziò.
I medici si installarono nell'ospedale di Kano,indistinguibili - per la
gente - da quelli di Msf. Scelsero 200 bambini. Secondo la Pfizer
chiesero ad un'infermiera di spiegare, nella lingua locale, che si
trattava di una sperimentazione. E, poiché si trattava di persone
analfabete - dicono - il consenso venne dato oralmente. Un
genitore affermò poi di aver creduto che i medici fossero di Msf e di
aver scoperto solo successivamente, controllando la
documentazione, che si trattava di un test.
La lettera di approvazione della sperimentazione del comitato etico
dell'ospedale sarebbe stata scritta solo un anno dopo i fatti.
Dettagli. Per l'esperimento era necessario il gruppo di controllo. A
cui veniva dato l'antibiotico classico. Ma, affermano i genitori di
trenta bambini che hanno fatto causa alla Pfizer, a questi fu dato un
dosaggio più basso.
Per dimostrare che il Trovan era più efficace. Ci sono stati undici
morti in quell'esperimento. Sei curati col Trovan e cinque del
gruppo di controllo.
Ultimo dettaglio: il Trovan fu approvato nel 1997 dalla
Food and Drug Administration, massima autorità
americana in materia di controllo dei farmaci. Ma il suo
uso venne poi fortemente ristretto nel 1999, dopo che
una serie di morti per complicanze epatiche furono fatte
risalire al Trovan.
In Europa il Trovan non è mai entrato in commercio.
Il business dei trial clinici nei paesi in via di
sviluppo
It is estimated that 20-30% of global clinical trial activities are being
conducted in developing countries. The reason that the business of
clinical trials has grown so rapidly, is that it provides the pharmaceutical
industry with the necessary underpinning for obtaining a license to
market drugs.
BBC news, 20 gennaio 2007
Significato etico della
sperimentazione
• “il progresso della medicina si fonda sulla
ricerca, che in ultima analisi deve basarsi
parzialmente sulla sperimentazione su
soggetti umani”
• “agli interessi del soggetto va sempre
accordata la priorità sugli interessi della
scienza e della società”
Dichiarazione di Helsinki
sui principi etici per la ricerca medica che coinvolge i soggetti umani-1964
Requisiti etici per una corretta
sperimentazione clinica
Validità scientifica e valore scientifico
Bad science = bad ethics
La validità scientifica non comporta inevitabilmente l’eticità di una
sperimentazione, è necessaria anche una eticità del metodo
Good science non sempre = good ethics
ETICITÀ
Non è etico effettuare una sperimentazione mal
pianificata o mal eseguita
Non è etico condurre una sperimentazione che
non si preveda possa portare dei benefici reali
alla collettività (etica collettiva)
Non è etico non assicurare il miglior trattamento
a ciascun paziente (etica individuale)
Uno degli aspetti più problematici è quello di
assicurare un giusto bilanciamento tra l’etica
collettiva e quella individuale
Sperimentazione non “sull’uomo” ma
“nell’uomo” e possibilmente “con l’uomo”
Autonomia: gli individui devono essere trattati come
persone autonome, le persone con autonomia diminuita
devono essere protette. Nelle sperimentazioni su bambini
il consenso deve essere dato dai genitori, in altri casi è
prevista la figura dell’amministratore di sostegno (Legge 9
gennaio 2004 n. 6)
Beneficialità-non maleficienza: non arrecare danno, agire in
modo da aumentare i benefici e ridurre i rischi
Giustizia: equità nella distribuzione (sia dei benefici che dei
rischi della ricerca)
Informare sempre sui rischi
Possibili rischi:
• Nuovi farmaci o terapie non sempre sono
superiori (o uguali) alle cure già disponibili
• Anche se il nuovo trattamento ha dei
benefici non è detto che lavori bene in ogni
paziente
• Ovviamente conosciamo molto meno sulla
sicurezza di un nuovo farmaco
Come salvaguardare
i diritti dei pazienti?
• Consenso informato
• Ruolo dei Comitati Etici
• Data safety and monitoring boards
(DSMBs)
CONSENSO INFORMATO
NECESSITA’ DI ANDARE OLTRE UN TACITO
ASSENSO.
QUALITA’ DEL CONSENSO,
QUALITA’ DELLA COMUNICAZIONE:
 COMPRENSIONE DELLA INFORMAZIONE
 LIBERTA’ DECISIONALE
 CAPACITA’ DECISIONALE
CONSENSO INFORMATO
LIMITI
• ATTO BUROCRATICO
• PRETESTO PER ESCLUDERE UNA
COMUNICAZIONE IDEALE
• PREVARICAZIONE DELLA VOLONTA’
DEL PAZIENTE
Il ruolo dei Comitati Etici
Comitati Etici
Gruppo di esperti in vari campi (farmacologia, medicina, legge,
bioetica, diritto dei malati, ecc.) nominati dalle Regioni su proposta
delle Aziende Ospedaliere o delle Aziende Sanitarie Locali.
Esempio di composizione: CE dell’Azienda Ospedaliera di Verona
2 Farmacologi
1 Farmacista ospedaliero
1 Cardiologo
1 Medico Legale
1 Oncologo
2 Internisti ospedalieri
1 Ematologo
1 Medico Medicina Generale
1 Pediatra di libera scelta
1 Statistico medico
1 Giurista esperto in bioetica
1 Direttore sanitario
1 Caposala
1 Rapp. Ass. volontariato
271 CE
La sperimentazione clinica in Italia:
dati del settimo rapporto nazionale, 2008
N. Sperimentazioni Cliniche in Italia dal 2000 al 2007
Andamento nel tempo delle sperimentazioni di fase II e III in Italia
Sperimentazione farmaci: la storia dell’Elephant Man
dopo somministrazione dell’anticorpo monoclonale
superagonista
Il farmaco
sperimentale realizzato dalla società di
biotecnologie tedesca TeGenero era denominato
TGN1412 ed avrebbe dovuto avere come indicazione il
trattamento delle malattie immunologiche ( sclerosi
multipla, artrite reumatoide, leucemia )..
Il 15 marzo 2006, due comunicati, uno di TeGenero e
l’altro del Northwick Park Hospital a Londra ( dove è
avvenuta la sperimentazione ) informavano che i volontari
che avevano preso parte alla sperimentazione avevano
presentato eventi avversi inaspettati, come ha riportato la
società farmaceutica.
Negli studi pre-clinici, il farmaco si era dimostrato sicuro.
I Ricercatori avevano arruolato 8 giovani volontari.
A 6 di questi giovani era stato somministrato TGN1412, mentre 2
avevano ricevuto placebo.
Subito dopo l’iniezione di TGN1412 i volontari avevano
manifestato gravi effetti collaterali.
In uno dei volontari la testa ed il collo si sono ingrossati fino a
raggiungere dimensioni 3 volte il normale.
Un volontario, Raste Khan di 23 anni, ha descritto la scena che si
era presentata poco dopo la somministrazione di TGN1412.
Le persone a cui era stato somministrato il farmaco sperimentale
hanno cominciato a strapparsi le camicie, lamentandosi della
febbre, ed hanno iniziato a gridare che la loro testa stava per
esplodere…era una scena terrificante.
Ogni volontario aveva ricevuto 2000 sterline per partecipare alla
sperimentazione.
I trial clinici randomizzati condotti
secondo i criteri esposti rappresentano
lo strumento migliore a disposizione per
ottenere delle evidenze scientifiche
Altri tipi di studio sono tuttavia
possibili e possono dare dei risultati
importanti
Evidence Based Medicine
La “forza” dell’evidenza in relazione al tipo di studi effettuati
Livello
Tipo di studi
1
Megatrial
2
Meta-analisi
3
Trial Clinici Randomizzati
4
Studi di coorte controllati
5
Studi caso-controllo
6
Serie di casi
7
Opinioni di esperti senza riferimenti ad
un tipo di studio sopracitato
Rassegne tradizionali
• Mix inestricabile tra studi originali e opinione dell’autore,
perché non sono basate su una ricerca sistematica delle
evidenze disponibili, ma su una selezione
Obiettivi molto ampi (epidemiologia, eziologia, anatomia
patologica, presentazione clinica, diagnosi, prognosi,
prevenzione e trattamento)
• Il processo di selezione, interpretazione e sintesi delle
evidenze non è reso esplicito e risulta poco riproducibile e
non verificabile
Strumento utile per una conoscenza generica, ma poco utile
per fornire risposte quantitative a specifici quesiti clinici.
Studi di coorte e studi caso-controllo
Esposizione al
farmaco
STUDI DI COORTE
Reazione
avversa
Esposizione al
farmaco
STUDI
CASO-CONTROLLO
Reazione
avversa
Gli studi di coorte sono tipicamente prospettici mentre gli studi caso-controllo
sono retrospettivi (anche se il reclutamento può essere prospettco)
Tumore polmonare
+
-
+
a
b
-
c
d
RR=
a/(a+b)
c/(c+d)
OR=
a/c
b/d
=
ad
bc
Fumo
1 1 1 1
ln( PRR ) 1.96     
a b c d
95%CI  e
I risultati di uno studio di coorte sono presentati attraverso
il valore del Rischio Relativo (RR) mentre quelli di uno
studio caso-controllo attraverso il valore dell’ Odds Ratio
(OR).
In entrambi i casi vengono riportati i valori dell’intervallo di
confidenza (IC 95%).
Il RR e l’OR sono molto simili, differiscono per la formula
matematica ma quando la numerosità è elevata coincidono
anche numericamente.
A
B
RR = 1
Large RR
Studio A, intervallo di confidenza (IC) non contiene 1
Studio B, IC contiene 1
Studio A, SIGNIFICATIVO
Studio B, NON SIGNIFICATIVO
Revisioni sistematiche e meta-analisi
Una revisione sistematica è una overview degli studi
primari che usa espliciti e riproducibili metodi
Una meta-analisi o revisione sistematica quantitativa, è
una sintesi matematica dei risultati di due o più studi
che affrontano una stessa ipotesi con la stessa
metodologia
Sebbene le meta-analisi possano aumentare la precisione
di un risultato, è importante assicurarsi
che la metodologia sia applicata correttamente
Meta-analisi
Sequenza di operazioni
Definizione dell’obiettivo
Definizione dei criteri di inclusione ed esclusione dei trial
Ricerca dei trial di interesse
Analisi critica dei trial inclusi (valutarne la qualità)
Combinare i risultati dei trial (pooling) simili tra loro
Interpretazione che tenga conto delle eventuale
eterogeneità inter-trial
Meta-analisi
Meta-analisi di pochi trial e con un piccolo numero totale di
soggetti sono inaffidabili e poco riproducibili
E’ difficile combinare insieme trial troppo eterogenei per le
caratteristiche dei soggetti, per modalità di trattamento,
per end-point, per risultati
Megatrials
• Sempre più frequenti
• Dimensione del campione > 1.000 - > 10.000
• Multicentrici (>100 - > 1.000)
• Criteri di inclusione larghi
• Disegno semplice, registrati solo dati essenziali
• End points non equivocabili (es: mortalità)
• Grande potenza statistica: possono evidenziare differenze
di efficacia minime fra i trattamenti a confronto.
Topol EJ & Califf RM. Br Heart J 1992; 68: 348
Dai trials clinici ai mega-trials (un esempio)
Magnesio nell’infarto miocardico
Razionale: variazione nell’andamento di patologie cardiache in funzione
della quantità di magnesio nell’acqua
Studi su animali hanno mostrato l’attività antiaritmica, antiaggregante e
coronarodilatatrice del magnesio
Piccoli trials positivi sull’uso del magnesio nell’infarto
Una review informale dei risultati ha mostrato una riduzione della
mortalità da IMA (infarto acuto del miocardio)
Una meta-analisi formale su 1300 pazienti con un totale di 78 decessi
ha mostrato una riduzione del 55% nel rischio di morte (p=0.001)
Studio LIMIT-1 su 100 paz.  aritmie (1986)
Studio LIMIT-2 su 2300 paz.  incidenza di insuff. ventricolare
sinistra (1994)
Il Mega-trial ISIS-4
(1995)
58.050 pazienti entro 24 ore dall’infarto
29.000 captopril per 1 mese/placebo
29.000 nitoderivati per un mese/placebo
20.000 magnesio solfato IV 24 h/controllo
Risultati
Il captopril previene 5 morti su 1000, i
nitroderivati e il magnesio sono inefficaci
Analizzare i numeri -1Interpretare i dati numerici degli studi clinici richiede un’attenta
valutazione del loro significato in relazione a diversi fattori, quali il
numero dei soggetti studiati, l’importanza e la gravità delle patologie
considerate e degli eventi misurati
Alcune definizioni e formule:
Experimental Event Rate (EER)= frequenza di eventi nel gruppo sperimentale
Control Event Rate (CER)= frequenza di venti nel gruppo di controllo
Number Needed to Treat (NNT)= numero di pazienti da trattare
Analizzare i numeri -2N. eventi nel gruppo sperimentale
EER=
N. soggetti nel gruppo sperimentale
N. eventi nel gruppo di controllo
CER=
N. soggetti nel gruppo di controllo
CER-EER
Riduzione relativa del rischio (RRR)=
CER
Riduzione assoluta del rischio (ARR)= CER-EER
1
NTT per prevenire un evento =
ARR
Biostatistical considerations in a trial of a
coxib vs placebo. Left, Main findings of the
APC trial
Right, A 2x2 table is used to arrange the data
for the calculation of statistical tests of
treatment effect
E.M. Antman, Circulation 2005; 112: 759-770
HELSINKI HEART STUDY
2051 pz. gemfibrozil; 2030 pz. placebo
a fine studio (5 aa):
gemfibrozil:
eventi cardiaci
morti
placebo:
eventi cardiaci
morti
56 (2,73%)
45 (2,19%)
84 (4,14%)
42 (2,07%)
Tali risultati possono essere espressi in modi diversi quali:
 riduzione rischio assoluto: 4,14 – 2,73 = 1,41%
 riduzione rischio relativo: 4,14 – 2,73 x 100 = 34%
4,14
 percentuale di pazienti liberi da eventi:
97,3% G
95,9% P
 numero di pazienti da trattare per prevenire 1 evento:
1/(4,14 – 2,73) x 100 = 71
 mortalità totale:
2,19 – 2,07 x 100 = aumento del 6% nel gruppo trattato
2,07
Analizzare i numeri -3Spesso i risultati degli studi clinici sono presentati in termini di riduzione
relativa del rischio (RRR) espressa come percentuale. RRR è un indicatore
che, se non completato da ulteriori elementi, può enfatizzare l’efficacia di un
trattamento, in particolare può far credere che il risultato sia più rilevante del
reale nella pratica medica.
Studio A: 10.000 pazienti per gruppo; EER= 0,1 (10%); CER=0,2 (20%);
RRR= 0,5 (50%)
Studio B: 10.000 pazienti per gruppo; EER= 0,01 (1%); CER=0,02 (2%);
RRR= 0,5 (50%)
Studio C: 10.000 pazienti per gruppo; EER= 0,001 (0,1%); CER=0,002
(0,2%); RRR= 0,5 (50%)
ARR
Studio A: 0,1 (10%); Studio B: 0,01 (1%); Studio C: 0,001 (0,1%)
NNT
Studio A: 10 soggetti; Studio B: 100 soggetti; Studio C: 1000 soggetti
Il problema dei dati non pubblicati
Publication bias
Problema dei risultati (negativi) non pubblicati
Uno studio randomizzato sulla lorcainide (antiaritmico di classe I),
dove si osservava un aumento di morti fra i pazienti trattati, non
venne pubblicato per 13 anni.
Negli anni ‘80 questi farmaci causarono fra 20.000 e 70.000 morti
premature negli USA
Tonks, BMJ dicembre 1999
Il publication bias si riverbera in modo
particolare sulle meta-analisi
Lavori non pubblicati
Copyright ©2000 BMJ Publishing Group Ltd.
Sutton, A J et al. BMJ 2000;320:1574-1577
SELECTIVE PUBLICATIONS
OF 5 SSRI
EVIDENCE
B(I)ASED
MEDICINE
IN TOTAL 42 STUDIES
• 21 STUDIES SHOW DRUG BETTER THAN PLACEBO
• 19 PRIMARY PUBLICATIONS
• 21 STUDIES SHOW NEGATIVE RESULTS
• 6 PRIMARY PUBLICATIONS
Sweedish Drug Regulatory Authority
Melander et al., BMJ 2003
La duplicazione dei dati
Le frodi
Le frodi
Eccesso di risultati favorevoli ai farmaci
delle industrie sponsor degli studi
Pieters T.
BMJ 1998; 317:1231-3
Relation Between Industry Sponsorship and Study Outcome
in Original Research Studies
Bekelman, J. E. et al. JAMA 2003;289:454-465.
Copyright restrictions may apply.
Proportion of Trials Significantly Favoring Newer
Treatments Over Standard of Care
Ridker, P. M et al. JAMA 2006;295:2270-2274.
Copyright restrictions may apply.
Possibili fattori alla base dell’eccesso di
risultati favorevoli ai farmaci delle industrie
sponsor degli studi
 Scelta di farmaci di controllo “deboli”
o del placebo
 Scelta di end-point surrogati favorevoli
 Publication bias
Lexchin J et al. BMJ 2003; 326: 1167-70
L’efficacia dei farmaci è un
piatto della bilancia.
L’altro piatto è rappresentato
dalle reazioni avverse