Studi clinici e fasi di
sperimentazione clinica di nuovi
farmaci
Aspetti scientifici e regolatori
Giovanni Apolone
IRFMN
Milano, 15 Maggio 2006
Overview
• Il contesto generale
• La ricerca clinica: un inquadramento
• La ricerca clinica sui nuovi farmaci
• Aspetti regolatori dei farmaci anti-tumorali
• Spunti di discussione
Dipartimento di Oncologia IRFMN
• Laboratori pre-clinici (3) e laboratori “clinici” (3):
– LaRCO (VT), LaTOR (GA), Cittadini e Sanità (PM)
• Studi Randomizzati e valutativi dal 1987
• Coinvolgimento in agenzie (EMEA) e CE dal 1998
• Collaborazioni intra ed extra-murarie
Giovanni Apolone
•
Medico e Ricercatore al IRFMN dal 1987
•
Membro Comitato Etico IEO (vice-presidente)
•
Esperto per EWP di EMEA (aspetti oncologici, QoL)
•
Rapporti personali con industria (consulente GSK)
LaTOR
•
RCTs su strategie (GILDA e smoking cessation)
•
CdC MANGO (RCT in GO e gestione tissuteca)
•
Studi di Outcome su dolore in cancro
•
Studio di impatto in Regione Marche (Dolore AIFA)
•
Studio sui determinanti non medici della salute (RL)
•
Progetto sul follow-up in oncologia (RER)
Farmacologia Clinica (1)
La FC si occupa dello studio dei farmaci e dei fenomeni che
regolano gli effetti da essi indotti nell'organismo umano, con
particolare attenzione sia ai meccanismi con cui le variazioni
hanno luogo sia agli effetti sulla salute.
A conseguenza dell'aumento delle conoscenze sulle cause
genetico-molecolari e ambientali delle malattie, e in accordo alle
nuove definizioni di salute, il ruolo della FC è cambiato
La FC si occupa non solo delle leggi e dei meccanismi con cui un
farmaco è assorbito, metabolizzato ed eliminato nell'organismo di
un singolo individuo o in selezionati membri di una determinato
campione, ma deve studiare l'intero cammino e gli effetti
complessi dei farmaci nella intera popolazione, nell'ambiente e
nella società.
Farmacologia clinica (2)
Quindi, non solo PK e PD, ma anche:
Farmacogenomica e Farmacogenetica
Ricerca clinico-sperimentale
Farmacoepidemiologia
Farmacoeconomia
Ecofarmacologia
.........
Il contesto generale
• Stiamo assistendo ad alcune rivoluzioni:
• La rivoluzione genomica (e poi proteomica,...)
• I nuovi farmaci “targeted” (grandi attese ma scarsi risultati)
• Sta cambiando il mix della popolazione (bimodalità):
• Invecchiamento e cronicità
• Anticipazione ingresso nella “medicina”: prevenzione e genetica...
• Stiamo affrontando alcune difficoltà (crisi):
• Nella disponibilità (e allocazione) delle risorse: una quantità “finita”
• Nei rapporti con alcuni soggetti importanti (pazienti e cittadini)
• Sta cambiando il ruolo della “Sanità”:
• Da attore secondario (passivo) a ruolo principale
• Da una Sanità “Centrale” ad una “Regionale”
Il contesto generale (in oncologia)
• Increasingly rapid progress in cancer research
• Although the great strides, we have still not cured cancer
• Progress has been remarkable, but has occurred at different rates in
the Lab and in the Clinic
The goal of the 21st century is to accelerate the translation of the
new (basic) knowledge and techniques into new (clinical) valid
approaches for the management of the patient
Nuovi farmaci: tendenze
- Un grande numero di nuove molecole in studio (e in arrivo)
- Screzio tra promesse e risultati (es: inibitori TK)
- Pensati per un mercato diverso da quello europeo (orali)
- Sviluppati per “eguagliare” quelle vecchi (non inferiorità)
- Autorizzati con un notevole debito informativo (fase II)
- Comunque, molto costosi per il SSN
- Presenza di alcune barriere e ostacoli nella ricerca
P
Understanding of
diseases
R
?
O
G
R
E
S
S
Management of
patients
TIME
Come migliorare la situazione
Migliorare la ricerca pre-clinica
Aumentare la ricerca clinica
Ottimizzare il trasferimento delle conoscenze
?: Diverse possibilità
• Ricerca Pre-Clinica (Biologica)
• Ricerca Clinica (Sperimentale)
• Ricerca Epidemiologica (Osservazionale)
• Ricerca Valutativa (Qualità, Appropriatezza, Costi)
• Migliorare la pratica (cura del paziente)
Cosa sono e che rapporti hanno?
BASIC RESEARCH
Genomica e biologia
molecolare
R
I
Sperimentazione
Clinica
C
E
R
C
A
Attività
Efficacia
Fasi I,
II,III
Sicurezza
IV
Ricerca
Ricerca
Epidemiologica
Incidenza
Prevalenza
Impatto
Valutativa
Effectiveness
Descrittiva
Qualità
Analitica
Costi
ClinicoUmanistici
Economici
R
I
C
E
R
C
Sperimentazione
Clinica
Attività
Efficacia
Sicurezza
Ricerca
Epidemiologica
Ricerca
Valutativa
Incidenza
Fasi I,
II,III
IV
Prevalenz
a
Impatto
Descrittiva
Analitica
Effectiveness
Qualità
Costi
ClinicoUmanistici
Economici
A
Analisi Secondarie delle Evidenze
EBM, Meta-analisi, Decision-Analysis
P
R
A
T
I
C
A
Decisioni Cliniche
“Policy” Sanitarie
Analisi Secondarie delle Evidenze
EBM, Meta-analisi, Decision-Analysis
Decisioni Cliniche
“Policy” Sanitarie
Valutazione dell’impatto di decisioni (interventi)
sulla (qualità della) assistenza
Ricerca Clinica
• La ricerca clinica (RC) è quell’insieme di attività (di ricerca) che hanno
l’obiettivo di verificare ipotesi attraverso la conduzione di esperimenti
sui soggetti umani
• L’obiettivo della ricerca clinica è quello di aumentare le conoscenze su
una malattia o un intervento attraverso l’accumulazione di prove
condotte su soggetti umani (pazienti, cittadini, ecc).
• Il fine ultimo è il miglioramento (ottimizzazione) della salute, e quindi
tutte le attività di ricerca devono garantire che i risultati (attesi)
siano clinicamente rilevanti
Sperimentazione clinica
• Nell’ambito della ricerca sulla efficacia (e sicurezza) degli interventi
medico-sanitari, RC è diventato un sinonimo di Sperimentazione Clinica
(SC)
• Sperimentare vuol dire “perturbare” la natura in setting sperimentali
(sperimentazione vs. osservazione)
• La SC è quindi intesa come un esperimento scientifico pianificato nel
contesto di un preciso programma, dove su un campione di soggetti si
verifica, con metodi scientifici (standardizzati, ripetibili e validi) il
valore di un determinato intervento
Il problema
• La conduzione di un esperimento è il solo metodo (scientifico) che
permette di valutare il nesso di causalità tra quello che si è fatto
(intervento) e quello che si è ottenuto (effetto), in modo da poter
prendere una decisione che permetta di generalizzare i risultati dal
campione alla popolazione
• Il disegno dello studio permette il corretto controllo dell’azione del
caso (test di ipotesi) e del setting (azione di confonditori e bias)
• La disponibilità di prove e dati aggiuntivi (dalla epidemiologia e dalla
secondary research) permetterà una corretta generalizzazione
Le basi razionali delle sperimentazioni (1)
• Nel passato, bastava applicare i nuovi “interventi” per osservare
“grandi e inequivocabili” effetti (vedi Pasteur e Fleming)
• Oggi, con malattie croniche e gli indubbi miglioramenti delle condizioni
di vita, è più difficile “guarire” ed è più difficile “identificare”
miglioramenti
• Obiettivi dei nuovi farmaci: ridurre i rischi, allungare la vita, ridurre i
sintomi, migliorare la vita, ecc.
• Di solito, i miracoli sono poco frequenti e non sono un prodotto della
scienza
Le basi razionali delle sperimentazioni (2)
• La semplice osservazione non è abbastanza “valida” ed “affidabile” da
sola per documentare il valore di un farmaco
• Bisogna accumulare una serie di prove che permettano di dare un
giudizio scientifico (cioè motivabile e basato su esperienze ripetibili)
• Il perno di tutte le sperimentazioni cliniche sui farmaci è lo studio
clinico (clinical trial) ed in particolare lo studio clinico controllato
(controlled clinical trial)
• Il (C)CT è l’unico strumento che permette di rispondere al quesito se
un farmaco è sicuro, funziona e ha un rapporto rischio/beneficio
favorevole
Le fasi della sperimentazione sui farmaci
Essenzialmente, dopo una serie di ricerche pre-cliniche (in laboratorio
e su animali):
• Si sperimenta il nuovo farmaco su pochi volontari (fase I: sicurezza,
tossicità, dose, prime valutazioni di PK e PD)
• Si verifica la sua attività biologica e farmacologica su ampie casistiche
selezionate (fase II, di solito randomizzata vs placebo e con dosi
diverse)
• Si confronta la efficacia contro il miglior trattamento disponibile
(Fase III: beneficio clinico, quando possibile com mascheramento)
• Si valuta il valore del farmaco (Fase IV, valutativa: revisione
evidenze pre-cliniche e cliniche, in relazione ad altri dati
epidemiologici, clinici e economici)
Le fasi in Oncologia
• Si sperimenta il nuovo farmaco su pochi pazienti (fase I: sicurezza,
tossicità e dose)
• Si verifica la sua attività biologica e farmacologica su qualche decina
di pazienti particolari (fase II: Attività anti-tumorale)
• Si confronta la efficacia contro il miglior trattamento disponibile
(Fase III: beneficio clinico, raramente con mascheramento)
• Si valuta il valore del farmaco (Fase IV, valutativa: revisione
evidenze pre-cliniche e cliniche, in relazione ad altri dati
epidemiologici, clinici e economici)
La ricerca e lo sviluppo dei farmaci
• Accumulare prove sulla qualità e valore del farmaco
• Attraverso numerosi esperimenti classificabili:
» In base alle fasi (sequenza)
» In base all’obiettivo
Definizione e ruolo delle
sperimentazioni cliniche controllate
• Studio prospettico che ha l’obiettivo di confrontare in soggetti umani
l’efficacia di un trattamento relativamente all’efficacia di un altro
trattamento
• Prevede, quando possibile, l’uso della randomizzazione, di un
comparator e del mascheramento
• E’ successivo ad altri studi (I, II) che hanno permesso di identificare
la dose, la via di somministrazione, il profilo di tossicità e la attività
• Può essere seguito da altri studi (IV) che puntualizzano il valore del
farmaco nel mondo reale
Sperimentazioni cliniche: Gli attori
• L’industria farmaceutica (lo Sponsor:produrre farmaci validi e
economicamente profittevoli)
• I medici (i Ricercatori: aumentare le conoscenze e migliorare il
proprio CV )
• I cittadini (i Pazienti: disporre prima possibile di nuovi e validi
trattamenti)
• Lo stato (le Agenzie/Commissioni:tutelare la società e garantire la
disponibilità di farmaci sicuri, efficaci e economici)
Aspetti critici delle sperimentazioni
• Morali e Etici
• Metodologici e statistici
• Economici
• Legali, giuridici, legislativi, ecc.
Valutazione scientificità e eticità
• Esistenza di una regolamentazione internazionale della
sperimentazione (GCP: Consenso Informato, Comitati Etici, Controllo
Qualità), recepita da Sponsor, Comunità Scientifica e Stati
• Prima di ogni studio: Comitati Etici (e ISS)
• Durante lo studio: Comitati Etici e Advisory Board studio
• Dopo la conclusione degli studi: Agenzie e Istituzioni Governative
(FDA, EMEA, AIFA)
Aspetti critici delle Sperimentazioni in
oncologia (1)
• Fase I (e II):
Poche informazioni sul farmaco, necessità di conoscere
effetti su tumore (attività) e su paziente (tossicità)
Nessuna o scarsa possibilità di curare/controllare la
malattia, a livello individuale
Difficoltà ad informare correttamente il paziente
Aspetti critici delle Sperimentazioni in
oncologia (2)
• Fase III
Maggiori informazioni sul farmaco (attività e tossicità), necessità di
conoscere beneficio clinico e sicurezza, in assoluto e relativamente ad
un controllo (placebo, nulla, standard)
Maggiori possibilità di curare/controllare la malattia, a livello
individuale
Difficoltà ad informare correttamente il paziente (randomizzazione,
placebo, mascheramento)
Aspetti critici delle Sperimentazioni in
oncologia (3)
Particolare criticità in alcune popolazioni “speciali”
Bambini (qualità informazione e quantità dati)
Anziani (scarsezza esperienze)
Sani (studi di chemio-prevenzione, analisi genetiche)
Particolare criticità per alcuni interventi “particolari”
Nuove molecole con nuovi meccanismi di azione
Alte tecnologie
Aspetti regolatori: ruolo Agenzie
FDA in USA (ma riferimento per altri paesi)
EMEA in Europa (ora allargata a 25 paesi)
AIFA per l'Italia
The FDA
• One of the America's oldest consumer protection agencies
• Organized in several center: CDER has a staff of over 1800
• Several regulatory tools to interact with Sponsors and to speed-up
review and approvals
• Divisions specialized on specific drugs (DODP)
• Ad-hoc Advisory Committees (ODAC)
• (Cancer) Liaison Program
• Program for rapid access to new drugs
• Collaboration with NCI
Approvazione farmaci in Europa
• 1995: creazione di una nuova Agenzia Europea (EMEA)
• Da allora, due possibilità per ottenere la registrazione di un farmaco
» Procedura centralizzata (EMEA)
» Mutuo riconoscimento (decentralizzata)
• EMEA: valutazione scientifica (qualità,, sicurezza e efficacia)
•
Commissione Europea: unica autorizzazione per tutta la UE
• A livello nazionale: costo, prezzo, rimborso, sorveglianza,...
Approvazione dei farmaci in Italia
• Prima del 2003: un Dipartimento dedicato al Min. Salute che lavorava
in collaborazione con altri Istituti governativi (ISS)
• 2003: creazione di una nuova Agenzia, relativamente indipendente dal
governo (AIFA)
• AIFA: approvazione farmaci, rimborso e monitoraggio, interazione con
Europa e Regioni, supporto ricerca indipendente
Uso dei farmaci in Italia (2004)
• 7/10 con almeno una prescrizione
• Per ogni italiano: 28 confezioni (16+12)
• Consumo e spesa in associazione con l'età
• Maggior prescrizione nel centro-sud
• Scarso impatto “generici”
• Cardiovascolare: metà delle dosi prescritte
• Fenomeni (dinamiche) interessanti:
statine e omega-3
bisfosfonati in osteoporosi
farmaci anti-tumorali
Spesa per Anti-tumorali
Italia: Dati dal primo semestre 2005 (Spesa Ospedaliera)
ATC I livello Anti-tumorali ed immunomodulanti
Solo anti-tumorali
Una certa variabilità regionale
Il primo farmaco (imatinib) spiega il 22%
I primi 5 spiegano
il 68%
I primi 10 spiegano
il 90%
34%
19%
16-25%
Efficacy measures in CT
• Efficacy= Clinical benefit= Life prolongation or Life
improvement
• The true/final endpoints are: Survival and/or better
(quality of) life
Efficacy measures in oncology
(regulatory perspectives)
• Biologic activity in Phase II CT (Response rate, quality and duration of
response)
• Survival or improvement in patients’ symptoms in Phase III RCT
• Survival and/or DFS in adjuvant setting
• In specific circumstances: impressive/outstanding tumor-related
outcomes (complete response with reasonable duration)
• (HR)-QoL to support tumor shrinking or toxicity or symptoms
(EMEA: either in Phase II/III as primary endpoint, but justified case per case)
EMEA Requirements for authorization
• In general, Phase III randomised comparative studies are required
• In exceptional circumstances, when full comprehensive data are not
available,...
• ...Phase II (SAT) studies may be considered,...
• Anti-cancer drugs: In previously treated patients, no existing
established regimen, only in very specific circumstances
CPMP/EWP/205/95 rev.2-corr NfG
•Proven outstanding anticancer activity in patients strictly defined as
resistant to relevant first-line therapies and
•the new agent has an acceptable and extensively documented toxicity
profile and
•Tumor response is a justified surrogate marker for clinical benefit and
•The overall results indicate a positive risk-benefit assessment in a
clinically identifiable group of patients
Differences between US and EU
• Minimal until 1992-1997: at least 2 RCTs (III)
showing an extension of life and/or better life
• Major since 1997: “…FDA has changed its philosophy
about how much and what information is needed…”
Difference between FDA and EMEA
• FDA: Possibility of fast track, priority review, and
accelerated approval (in certain circumstances)
- use of surrogate endpoints and SAT (with further confirmative
studies)
• EMEA: Less explicit regulations on “quick procedures”
with a case-per-case approach
- expedited “approval” and SAT (surrogate endpoints) only in
exceptional circumstances
FDA Drug Approval Mechanisms
• Fast track approach is a formal mechanism to interact with FDA
during drug development. It includes scheduled meetings, the option
to submit NDA in sections, AND it is intended for a product that
addresses un unmet medical need
• Priority review is a designation for an application after it it has been
submitted to FDA. It implies that FDA sets the target date at 6
(rather than 10) months. It is intended for a product that addresses
un unmet medical need
• Accelerated approval is intended to make promising products for life
threatening disease available on the basis of preliminary evidence
PRIOR to demonstration of patient benefit.
FDA e EMEA: an evaluation
• FDA: JR Williams et al, JCO 2003; 7: 1404-1411
• FDA: R Dagher et al, JNCI 2004; 96: 1500-1509
• EMEA:S. Garattini, et al, BMJ 2002; 325:269-271
• EMEA: G. Apolone et al, BJC 2005; 93: 504-509
Approval of Oncology drugs: FDA
• Evaluation of endpoints used by FDA over the last 13 years
• 71 oncology drug applications (1990-2002)
• Tumor response endpoints in 26/57 (46%) RA applications
• Tumor response endpoints in 12/14 (86%) AA applications
• Overall, SAT (Phase II) 24/71 (34%) of cases!
• No approvals were based on HRQOL measures...!
EMEA
EMEA (BJC 2005; 93;504-509)
Approval of Oncology drugs: EMEA
• 27 “new” oncology drug applications (1995-2004)
• Most of the first applications in second/third lines
• When reported, average survival difference: 0-3.7 (1.5) mos
• Tumor response endpoints in 13/27 (48%) applications
• Overall, SAT (Phase II) 11/27 (40%) of cases !
• No approvals were based on HRQOL measures...!
Ricerca Traslazionale e di Outcome
Translation from
bench to bed
Ricerca di Base
Translation into
clinical practice
Ricerca Clinica
Fasi I, II e III
Dalla Ricerca alla Clinica
Dalla Sanità alla Ricerca
Pratica Clinica
La soluzione: Clinical TR
• Creazione di team multi-disciplinari (pre-clinical basic,
early and late clinical, outcome research) che collaborino,
nel contesto di precisi obiettivi di ricerca al fine di
assicurare un effettivo trasferimento delle conoscenze
• Accanto ad un team formato da ricercatori pre-clinici e
clinici, ci devono anche essere figure che garantiscano la
effettiva implementazione delle ricerche (identificazione,
rimozione e/o superamento delle barriere) e dei risultati
Translational Clinical Research
• Un Team invece di una persona/gruppo
• Focalizzato su una malattia/problema invece che su una
tecnica/patway/farmaco o fase della ricerca
• Integrato in una struttura che garantisca rapporti diretti
con ricerca pre-clinica, clinica e pratica (sanità)
• Supportato da adeguate competenze complementari
(biostatistiche, informatiche, etiche)
Translational Clinical Research (2)
The key piece to the success of TR is the study of patients
themselves (and relatives, families, etc)
• Quindi, coinvolgimento precoce del paziente che va informato e
convinto che deve diventare un attivo partecipante alla ricerca
• Come? Fornendo dati, informazioni e campioni biologici (sangue e
tessuti)
• Problemi? (Scarsa) Attitudine di ricercatori e pazienti, aspetti etici
(Consenso informato e CE), logistici (adeguate banche–dati), economici
(costi nuovi e aggiuntivi)