Isak Dinesen “Seven Gothic Tales ”
“..trasformare con infinità abilità il vino rosso di Shiraz in urina…”
FUNZIONI DEL RENE
• Escrezione scorie
• Concentrazione H2O e sali
• Riassorbimento
• Endocrine Eritropoietina, renina
prostaglandine
• vit. D2
1,25 diidrossicolecalciferolo
1.700 lt sangue / 1 lt urina /24 h
Il rene può essere considerato come un lunghissimo piccolo vaso
sanguigno che giace in prossimità di un cilindro rivestito da epitelio,
che, per la vicinanza, consente lo scambio di contenuti tra vaso e
cilindro……….
SINDROMI da DEFICIT della FUNZIONE RENALE


INSUFFICIENZA RENALE TOTALE
Insufficienza renale acuta
Insufficienza renale cronica
INSUFFICIENZA RENALE
PARZIALE
Sindrome nefritica acuta
Sindrome nefrosica
Sindrome nefritico-nefrosica
Insufficienza renale acuta
Oliguria (<400 ml/24 h)
Ipercaliemia
Acidosi e uremia (insorgenza rapida)
a – iperazotemia prerenale
b - iperazotemia glomerulare
c – iperazotemia postrenale
a – shock ipovolemico
b – glomerulonefrite rapidamente progressiva
c – ostruzione vie di deflusso urinario
Insufficienza renale cronica
GFR=50% (asintomatica)
GFR=20-50% (iperazotemia)
GFR<20% = UREMIA (insorgenza lenta)
Iperazotemia + edema, acidosi, iperkaliemia,
gastropatia uremica, neuropatie periferiche,
pericardite fibrinosa uremica, etc..
INSUFFICIENZA RENALE CRONICA
Lenta, progressiva e irreversibile distruzione in
quasi tutti i nefroni delle componenti glomerulare e tubulare
G
T
END STAGE
KIDNEYS
V
I
La lesione primaria può essere un’affezione dei vasi (es. ipertensione
o vasculite), dei glomeruli, dei tubuli o dell’interstizio
1
END STAGE KIDNEY = RENE GRINZO
4
3
2
1. GLOMERULONEFRITICO (50% DIALISI)
- bianco - fine granulosità - simmetrico - gr 50-60
2. PIELONEFRITICO (20% DIALISI)
- grossolana granulosità - cicatrici asimmetriche
3. ARTELIOLOSCLEROTICO
- rosso - fine granulosità - simmetrico
4. NEFROSCLEROSI POST-INFARTUALE
- monolaterale - severa scleroatrofia (< 30-50 gr.)
D.D. : rene ipoplasico
Glomerulo renale normale
- ENDOTELIO CAPILLARE FENESTRATO
( pori 70-100 nm )
- M.B. A TRE STRATI ("SANDWICH")
- EPITELIO VISCERALE CON PEDICELLI
- CELLULE MESENCHIMALI:
a) mesangiali
b) mioepiteliali arteriolari (c.epitelioidi granulari)
c) iuxtaglomerulari ( secrezione renina )
FILTRO GLOMERULARE
Carica
polianionica
versante
epiteliale
MBG e
superficie
interna dei
podociti
MBG
Endotelio fenestrato
Pedidelli delle cellule
epiteliali
Il glomerulo è bersaglio di molti
processi morbosi causa di perdite
di funzione temporanee o permanenti
Glomerulo
cause di alterata funzione
• MALATTIE VASCOLARI GENERALIZZATE
( IPERTENSIONE, DIABETE MELLITO, VASCULITI, etc.. )
• MALATTIE IMMUNITARIE
( GLOMERULONEFRITI )
• DEPOSITI DI MATERIALE ESTRANEO
( es. AMILOIDE )
• TUMORI MALIGNI
( es. LINFOMI )
MALATTIE GLOMERULARI
Importanza pratica
Le malattie glomerulari sono uno
dei problemi più importanti in
nefrologia.
La GN cronica è la causa più
frequente di insufficienza renale
cronica (50%)
GLOMERULOPATIE
A
classificazione
Glomerulopatie primarie:
• GN acuta diffusa proliferativa
- poststreptococcica
- non-poststreptococcica
• GN rapidamente progressiva
• GN membranosa
• GN membrano-proliferativa
• Nefrosi lipoidea
• Glomerulosclerosi focale e segmentale
• Nefropatia a IgA (M.Berger)
• GN focale proliferativa
• GN cronica
GLOMERULOPATIE
A
classificazione
Malattie sistemiche:
• Lupus eritematoso sistemico
• Diabete mellito
• Amiloidosi
• Sindrome di Goodpasture
• Granulomatosi di Wegener
• Porpora di Henoch-Schonlein
GLOMERULOPATIE
A
classificazione
Malattie ereditarie:
• Sindrome di Alport
• Malattia da membrane sottili
• Malattia di Fabry
GLOMERULOPATIE
B
Tecniche diagnostiche
Microscopia ottica
BIOPSIA RENALE
Immunofluorescenza
Microscopia elettronica
Glomerulo normale
Il glomerulo mostra un insieme
limitato di risposte istologiche al danno
GLOMERULOPATIE
C
Lesioni istologiche
1. PROLIFERATIVE (ipercellularità)
Endoteliali - Mesangiali - Epiteliali ("semilune")
2. MEMBRANOSE
Ispessimento MBG ----> Matrice mesangiale
3. VASCOLARI ( capillari )
Aderenze flocculo-capsulari - Trombosi
Necrosi fibrinoide - Emorragie
4. IALINIZZAZIONE E SCLEROSI
Accumulo materiale omogeneo PAS+
Ispessimento MBG - obliterazione glomerulo
GLOMERULOPATIE
D
Distribuzione delle
Lesioni istologiche
1. FOCALI
Solo alcuni glomeruli
2. DIFFUSE
Tutti o quasi tutti i glomeruli
3. SEGMENTARIE
Solo una porzione del glomerulo
4. GLOBALI
L'intero glomerulo
GLOMERULOPATIE
E
Immunofluorescenza
Tecnica: Sezioni criostatiche
Antisiero (anti-IgG, IgA, IgM, C3, C4, etc..)
+
Marcatore (isotiocianato di fluorescina)
Microscopio U.V.
Risultati: 1. DEPOSITI LINEARI ( M. Goodpasture )
2. DEPOSITI GRANULARI
a - PARIETALI ( GN acuta post-infettiva )
b - MESANGIALI ( M. di Berger )
c - PARIETALI + MESANGIALI ( LES )
GLOMERULOPATIE
F
Microscopia Elettronica
- IDENTIFICAZIONE stipiti cellulari proliferanti
- IDENTIFICAZIONE alterazioni della MBG
- GRADO DELLA LESIONE parete capillare
- ENTITA' MORFOLOGIA E SEDE DEI
DEPOSITI ELETTRONDENSI
GLOMERULOPATIE
G
Meccanismi immuni del danno glomerulare
1. Anticorpo-mediati
a. Immunocomplessi in situ
* antigeni intrinseci MBG
* antigeni circolanti impiantati MBG
b. Immunocomplessi circolanti
2. Cellulo-mediati
3. Attivazione via alternativa
del complemento
Le manifestazioni cliniche delle
glomerulopatie si correlano con
i reperti istologici
GLOMERULOPATIE
Lesioni istologiche e sindromi cliniche
proliferazione
+ infiammazione
glomerulare
Sindrome nefritica Mista
Sindrome nefrosica
Nefrosi lipoidea
M . Berger
GN prolif.diffusa acuta
GN rap.progressiva GN membrano- Glomerulosclerosi focale
segmentale
proliferativa
M . Goodpasture
GN membranosa
Nefrite LES
Nefropatia diabetica
Amiloidosi
Sindrome nefritica acuta
• Ematuria
• Oliguria (< 400 ml / 24 h)
• Ipertensione arteriosa
• Edemi periferici lievi
• Proteinuria lieve
• GN proliferativa diffusa acuta
- poststreptococcica
- non-poststreptococcica
• GN rapidamente progressiva
• Malattia di Goodpasture
GLOMERULONEFRITE PROLIFERATIVA DIFFUSA
ACUTA (POSTSTREPTOCOCCICA)
1. Quadro clinico
• Malattia glomerulare più frequente nel mondo
• Maggiore incidenza nei bambini (6-10 a.)
• 1-4 settimane dopo infezione streptococco
ß-emolitico gruppo A (tipi 12, 4, 1)
• Insorgenza acuta = Sindrome nefritica acuta
• Titolo antistreptolisina O elevato (ASO)
• Bassi livelli serici del complemento (C3)
• Risoluzione spontanea nel 95% in età pediatrica
e nel 60% in età adulta
GLOMERULONEFRITE
GLOMERULONEFRITEPROLIFERATIVA
PROLIFERATIVADIFFUSA
ACUTA
DIFFUSA
ACUTA (POSTSTREPTOCOCCICA)
(POSTSTREPTOCOCCICA)
2. Patogenesi:
• Malattia immunomediata. Il tempo di latenza
si correla con la formazione di anticorpi.
• Immunocomplessi solubili circolanti
• Depositi granulari di IgG e C3 sulla MBG
• Attrazione di neutrofili, liberazione di enzimi
e danneggiamento della MBG con proteinuria
* ENDOSTREPTOSINA = antigene citoplasmatico
presente nei glomeruli colpiti
GLOMERULONEFRITE PROLIFERATIVA DIFFUSA
ACUTA (POSTSTREPTOCOCCICA)
3. Istologia:
• GN DIFFUSA
• Glomeruli ingranditi ipercellulati e
ischemici
• GN PROLIFERATIVA : iperplasia cellule
endoteliali, mesangiali ed epiteliali
• GN ESSUDATIVA : infiltrazione di
granulociti neutrofili e monociti
• Negli stadi tardivi persiste proliferazione
delle sole cellule mesangiali
GLOMERULONEFRITE PROLIFERATIVA
PROLIFERATIVA DIFFUSA
ACUTA
DIFFUSA
ACUTA (POSTSTREPTOCOCCICA)
(POSTSTREPTOCOCCICA)
4. Immunofluerescenza e M.E.
• Depositi finemente granulari mesangiali e
parietali di IgG, IgM e C3 " a cielo stellato"
• Depositi elettrondensi MBG sottoepiteliali
(extramembranosi) = HUMPS
• I depositi scompaiono dopo 4-6 settimane
dall'esordio della malattia.
GLOMERULONEFRITEPROLIFERATIVA
PROLIFERATIVAACUTA
DIFFUSA
GLOMERULONEFRITE
ACUTA(NON-STREPTOCOCCICA)
(POSTSTREPTOCOCCICA)
DIFFUSA
• Descritta sporadicamente in associazione con:
- altre infezioni batteriche (endocardite acuta,
polmonite pneumococcica e meningococcica)
- malattie virali (epatite B e C, HIV, mononucleosi)
- infezioni parassitarie (toxoplasmosi e malaria)
GLOMERULONEFRITE
RAPIDAMENTE PROGRESSIVA
• GNRP Tipo I
- idiopatica
- sindrome di Goodpasture
• GNRP Tipo II (da immunocomplessi)
- idiopatica
- post-infettiva
- LES
- porpora di Henoch-Schonlein
• GNRP Tipo III (ANCA* associata)
- idiopatica
- granulomatosi di Wegener
*Anticorpi sierici contro antigeni citoplasmatici dei neutrofili (ANCA)
GLOMERULONEFRITE
RAPIDAMENTE PROGRESSIVA
• Sindrome anatomo-clinica
• Oliguria grave
- Insufficienza renale nel giro di
settimane o mesi
Istologia:
• Formazione di semilune nella maggior
parte dei glomeruli derivanti da:
proliferazione cellule epiteliali parietali
+ infiltrazione monociti e macrofagi
GNRP TIPO I - SINDROME DI GOODPASTURE
• Malattia acuta, spesso fulminante
• Emorragie polmonari e danno renale
• 3a decade M:F 3:1
• Ac circolanti anti-MBG crossreagiscono con le MB degli alveoli polmonari
• Ag di Goodpasture: porzione non collagena del C IV
• I.F. :depositi lineari IgG e C3 parietali
• Fattori scatenanti: fumo di sigaretta, farmaci,
esposizioni a virus o a solventi idrocarburici....
• Insufficienza renale
DIALISI
Sindrome nefrosica
• Proteinuria grave (> 3,5 g /
24 h)
• Ipoalbuminemia
• Edema severo, generalizzato
• Iperlipidemia
• Lipiduria
• Glomerulonefrite membranosa
• Nefrosi lipoidea (MCD)
• Glomerulosclerosi focale segmentale
• Nefropatia diabetica
• Amiloidosi renale
GLOMERULONEFRITE
MEMBRANOSA
* > causa SN nell'adulto
* idiopatica (85% casi)
* autoimmune?
* Ac anti-Ag tissutali?
* insufficienza renale 2-10 anni
* 10-30% remissione
GLOMERULONEFRITE
MEMBRANOSA
Morfologia:
- Reni ingranditi, rigonfi e pallidi
- Uniforme ispessimento parete
dei capillari glomerulari (PAS+)
- M.E. : depositi densi sub-epiteliali con
scomparsa dei pedicelli. SPIKES
- I.F. : depositi Ig e C3
NEFROSI LIPOIDEA
(M. A LESIONI MINIME)
Quadro clinico:
- E ' la causa più comune di S.N. nei bambini
- Proteinuria altamente selettiva (ALBUMINURIA)
- Totale regressione dopo trattamento
corticosteroideo
Patogenesi:
• alterazione del sistema immuno-competente (linfociti-T)
 abnorme produzione di linfotossine  aumentata
permeabilità capillare
• deficit dei siti anionici (proteoglicani) MBG
NEFROSI LIPOIDEA
(M. A LESIONI MINIME)
Morfologia:
- Glomeruli normali al microscopio ottico
- I.F. : assenza di depositi evidenziabili
- M.E. : MBG normale
Podociti con diffusa, uniforme
perdita dei pedicelli e con gocciole
lipidiche nel citoplasma.
Nefrosi lipoidea: lipidi nei tubuli e corpi
adiposi nelle urine
GLOMERULOSCLEROSI
FOCALE SEGMENTALE
Quadro clinico:
• possibile complicazione di
malattia a lesioni minime
• proteinuria non selettiva
• microematuria
• lenta evoluzione in G.S. diffusa
SINDROME NEFROSICA
Uremia terminale in 7-10 a.
GLOMERULOSCLEROSI
FOCALE SEGMENTALE
Morfologia:
•
•
•
•
•
glomeruli giunzione cortico-midollare
ialinosi e sclerosi periferia glomerulo
adesioni flocculo-capsulari
degenerazione vacuolare dei podociti
ialinosi delle arteriole = se presente la
prognosi è sfavorevole
• depositi IgM, IgG e C3 solo nelle
aree di scleroialinosi
NEFROPATIA DIABETICA

LESIONI GLOMERULARI

LESIONI VASCOLARI (arteriosclerosi)

PIELONEFRITE (papillite necrotizzante)

GLICOGENOSI E STEATOSI
EPITELIO TUBULARE
DIABETE:
LESIONI GLOMERULARI
ISPESSIMENTO DELLA MBG
(alcuni anni dopo l’inizio della malattia)
 GLOMERULOSCLEROSI DIFFUSA
( > mesangio + proliferazione c.mesangiali)
oltre 10 anni di durata della malattia
• GLOMERULOSCLEROSI NODULARE
(Sindrome di Kimmelstiel-Wilson)
10-35% dei diabetici (> causa di mortalità)
è patognomonica di malattia diabetica

Amiloidosi renale






Lesioni renali più frequenti nell’amiloidosi
secondaria
Sindrome nefrosica nel 60% dei pazienti
Quadro macroscopico: reni ingranditi,
induriti
Progressivo deposito glomerulare di amiloide
 ialinosi
Deposito di amiloide nelle MB dei tubuli e dei
vasi  ischemia, atrofia e sclerosi interstiziali
Prognosi infausta = 25% sopravvivenza a 2 a.
Amiloidosi secondaria
o sistemica






Fegato, reni, milza, etc...
Malattie infettive croniche(Tbc, RCU, M.Crohn)
Tumori maligni
AMILOIDE A (AA) di origine sconosciuta
PAS+ Rosso Congo+ (birifrangente luce
polarizzata)
Biopsia gengivale o rettale = diagnostiche
Sindromi combinate nefritica e nefrosica
• Malattia di Berger (IgA)
• GN membrano-proliferativa (I-II)
• GN Lupus Eritematoso Sistemico
• Malattia di Henoch-Schonlein
NEFROPATIA DA IgA
(Malattia di Berger)
• E' una delle più frequenti GN
• Abnorme produzione di IgA
nelle mucose danneggiate
(virus, batteri, gliadina/celiachia)
• Deficit sistema mon.-fagocitico
• Elevati livelli serici di IgA
• Depositi mesangiali di IgA
• Lesioni proliferative focali
NEFROPATIA DA IgA
(Malattia di Berger)
Decorso clinico:
• Bambini / giovani adulti
• Ematuria ricorrente macro
o microscopica
• Lieve proteinuria
• Occasionalmente S.Nefrosica
• 50% dei casi lenta progressione
(20 aa.)
insufficienza renale cronica
GLOMERULONEFRITI
MEMBRANO-PROLIFERATIVE
* Lesioni infiammatorie
* Caratteristica associazione di:
ispessimento MBG +
proliferazione cellule
endoteliali e mesangiali
* Sindrome nefritica/nefrosica
* Evoluzione insufficienza renale cronica
* 2 TIPI di GNMP (d.d. con IF e ME)
GNMP Tipo I
• Forma diffusa, spesso idiopatica
• Glomeruli aumentati di volume
ed ipercellulati = > matrice mesangiale
e proliferazione cellule mesangiali
• Riduzione spazio urinario
• IF : depositi granulari sottoendoteliali C3
• ME : reduplicazione MBG per
interposizione del mesangio.
GNMP Tipo II
“A DEPOSITI DENSI”
• Ipocomplementemia nel 90% dei casi
• IF : depositi parietali discontinui C3
• ME : depositi elettrondensi lineari
intramembranosi (lamina densa).
GLOMERULONEFRITE
CRONICA
STADIO FINALE DI MALATTIA GLOMERULARE
90%
GNRP
50%
GN membranosa
50%
GNMP
30-50%
IgA
RENE GRINZO
GLOMERULONEFRITICO
GLOMERULONEFRITE
CRONICA
Morfologia:
• Reni simmetricamente diminuiti di volume
• Superficie corticale diffusamente granulare
• Corticale assottigliata > grasso peripelvico
• Glomeruli sostituiti da tessuto ialino PAS+
• Atrofia tubulare
• Fibrosi interstiziale
GLOMERULONEFRITE
CRONICA
Decorso clinico:
• Insorgenza insidiosa e progressione lenta
• 1a diagnosi in presenza di:
proteinuria - ipertensione - azotemia
edema - disturbi aspecifici
• La maggior parte dei pazienti è ipertesa
• Manifestazioni cerebrali o cardiovascolari
INSUFFICIENZA RENALE CRONICA
• In assenza di DIALISI o di TRAPIANTO:
COMA UREMICO ---> EXITUS
RENE - MALATTIE TUBULO - INTERSTIZIALI
Cause: INFEZIONI
• Pielonefrite acuta (batteri,virus,miceti)
• Pielonefrite cronica (ostruttiva e da reflusso)
TOSSINE
• Farmaci (ciclosporina)
• Nefropatia da analgesici
• Metalli pesanti (piombo, cadmio)
MALATTIE METABOLICHE
• Nefropatia da urato
• Nefrocalcinosi
FATTORI FISICI
• Uropatia ostruttiva cronica
• Nefropatia da radiazioni
FATTORI IMMUNOLOGICI
• Rigetto di trapianto
infezione ematogena
(setticemia)
PIELONEFRITE ACUTA
VUR = reflusso
vescico-ureterale
UTI = infezione delle
vie urinarie
VUR bilaterale
Reflusso vescico-ureterale
PIELONEFRITE ACUTA
Sintomatologia:
• Attacco febbrile
• Dolore lombare
• Piuria
• Cilindri di pus
PIELONEFRITE ACUTA
Macro:
• Rene ingrandito
• Ascessi multipli
• Guarigione con
cicatrizzazione
PIELONEFRITE ACUTA
Micro:
• Flogosi purulenta
interstiziale e nei nefroni
• Cilindri di pus
• Glomeruli risparmiati
PIELONEFRITE ACUTA
Complicanze:
• Papillite necrotizzante
• Pionefrosi
• Ascessi perinefrici
PIELONEFRITE CRONICA
Sintomatologia:
•
•
•
•
Ipertensione
Piuria e batteriuria
Poliuria e nicturia
Sindrome nefrosica
(glomerulosclerosi focale segmentaria)
PIELONEFRITE CRONICA
Macro:
• Reni rimpiccioliti
• Asimmetrici (se bilat.)
• Cicatrici grossolane
cortico-midollari
• Calici tozzi e deformati
PIELONEFRITE CRONICA
Micro:
• Tubuli atrofici
• "Tiroidizzazione"
• Flogosi cronica interst.
e nella parete dei calici
• Fibrosi corticale e midollare
• Arteriolosclerosi diffusa
• (ipertensione)
PIELONEFRITE CRONICA
IMPORTANZA PRATICA
1- Malattia renale più frequente
2- PNC causa 20% rene terminale
( dialisi-trapianto )
3- è frequente causa di
ipertensione nei bambini
OSTRUZIONE TRATTO URINARIO
IDRONEFROSI
UROLITIASI
uropatia ostruttiva
UROPATIA OSTRUTTIVA
Cause:
1) Anomalie congenite
2) Calcoli
3) Iperplasia prostatica
4) Neoplasie
5) Infiammazioni
6) Gravidanza
7) Lesioni midollari
IDRONEFROSI
Ostruzione intermittente
Marcata dilatazione
pielocalicectasia
ostruzione
completa e bilaterale =
oliguria / anuria
Ostruzione rapida
Lieve aumento
di volume
1. Fosfato e ossalato di calcio (70%)
2. Fosfato di ammonio e magnesio - struvite (20%)
3. Acido urico (5-10%)
4. Cistina (1-2%)
5. Xantina (rari)
Lesione della mucosa
Ostruzione
colica
Lesione cronica recidivante
Emorragia e/o infezione
stasi urinaria
cancerizzaz.(2%)
UROLITIASI
patogenesi
• > razza bianca
• > climi caldi
• > Ca++ H2O
• familiarità
Calcoli di calcio = ipercalciuria
con ipercalcemia (iperparatiroidismo)
senza " " ( > escrezione renale )
Calcoli di fosfati = urine alcaline
infezioni recidivanti Proteus Stafilococchi
Calcoli di urati = iperuricemia (gotta,leucemie)
urine acide (ph 5,5)
Patologia del trapianto di rene
• Rigetto iperacuto
• Rigetto acuto
- interstiziale
- vascolare
• Rigetto cronico
Rigetto renale iperacuto
• entro pochi minuti dalla connessione vascolare nel trapiantato
• Ac circolanti anti-endotelio del donante
- gravidanze precedenti, trasfusioni di sangue, precedenti trapianti
• Trombosi multiple endovasali  infarti e necrosi tubulare
• Evenienza rara  maggiore conoscenza incompatibilità
tra donatore e ricevente
Rigetto renale acuto
più frequente nei primi tre mesi del trapianto
RIGETTO ACUTO INTERSTIZIALE
- reazione immunologica cellulare
- edema, linfociti, plasmacellule, granulociti neutr. ed eosin.
- infiltrato infiammatorio attorno glomeruli e arterie arcuate
- prevalenza di linfociti T citotossici-soppressori
Rigetto renale acuto
RIGETTO ACUTO VASCOLARE
- reazione immunologica umorale
- necrosi endotelio vascolare  arterite necrotizzante
- linfociti e macrofagi sottoendoteliali
- aumentata cellularità e trombosi dei glomeruli
- emorragie interstiziali, necrosi tubulare
Infarto del rene
- infarti estesi a tutto il rene
3 mesi dopo il
trapianto
Rigetto renale cronico
- esordio precoce  evoluzione lenta
- diminuizione progressiva funzione renale
- nefrosclerosi progressiva
- riduzione lume arterie x ipertrofia media e proliferazione intimale
- atrofia dei tubuli e fibrosi interstiziale
- glomeruli collassati con ispessimento MBG