Fisiopatologia dell’ ischemia
cerebrale
Maurizio Balestrino
Clinica Neurologica
Università di Genova
OCCLUSIONE ARTERIOSA
(AngioTAC - Dott. L. Roccatagliata)
L’AREA ISCHEMICA NON E’
TUTTA UGUALE
Crockard et al., J Neurol Sci. 1976 Jan;27(1):29-44.
Occlusione sperimentale della cerebrale media
nella scimmia (babbuino):
“During the occlusion, there was a gradation in
pO2 from values in the opercular area of 3.6 +/5.9 mm Hg, to values in the high parietal area of
11.9 +/- 11.7, these being statistically different (P
less than 0.05) from each other. The
corresponding flow values were 5.5 +/- 7.5
(opercular) and 22.3 +/- 21.7 ml/100 g/min
parietal (P less than 0.01)”.
DIFFERENZE NELL’AREA
ISCHEMICA:
“CORE” E “PENUMBRA”
DIVERSI GRADI DI DANNO PER
DIVERSI FLUSSI EMATICI (Astrup
et al., Stroke, 1977)
CONSEGUENZE BIOCHIMICHE DELL’ISCHEMIA
GRAVE (“CORE”): DEFICIT ENERGETICO
ISCHEMIA
DIMINUZIONE GLICOLISI OSSIDATIVA
DIMINUZIONE SINTESI ATP
DEFICIT DEL SUBSTRATO DELLA Na,K/ATPasi
DEPOLARIZZAZIONE ANOSSICA
TIME FROM HYPOXIA START (SECONDS)
0
50
100
150
200
250
VOLTAGE (mV)
0
-10
-20
ANOXIC DEPOLARIZATION
-30
REOXYGENATION
300
350
CONSEGUENZE METABOLICHE DELLA
DEPOLARIZZAZIONE ANOSSICA
(Krüger, Hagen: http://edoc.hu-berlin.de/dissertationen/krueger-hagen-2000-04-17/HTML/krueger-ch1.html)
EDEMA “CITOTOSSICO”
NECROSI
EDEMA “CITOTOSSICO”
DEFICIT DELLA Na+,K+ATPasi
ENTRATA NELLE CELLULE DI Na+
ENTRATA NELLE CELLULE DI ClENTRATA DI ACQUA
EDEMA CELLULARE
(REVERSIBILE  IRREVERSIBILE)
L’EDEMA CITOTOSSICO VIENE VISUALIZZATO DALLA
RMN
(SEQUENZE “PESATE IN DIFFUSIONE”)
E PERMETTE LA DIAGNOSI NEURORADIOLOGICA
IMMEDIATA DI ICTUS ISCHEMICO
(FONTE: http://www.nmr.mgh.harvard.edu/fMRI/new/QTV.com/DWI+PWI.html)
NECROSI ISCHEMICA
INGRESSO NELLE CELLULE DI Na+, ACQUA, Ca2+, H+
ATTIVAZIONE DI
ENZIMI
Ca+DIPENDENTI,
ALTERAZIONE
DELL’AMBIENTE
INTRACELLULARE
NECROSI
FENOMENI DELLA “PENOMBRA”
1.
EPISODI DI DEPOLARIZZAZIONE RICORRENTE
(PERI-INFARCT DEPOLARIZATIONS”)
Wolf et al., Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism
950−954
(1997) 17,
FENOMENI DELLA “PENOMBRA”
2.
RILASCIO DI NEUROTRASMETTITORI ECCITATORI
(“EXCITOTOXICITY”)
FENOMENI DELLA “PENOMBRA”
3.
ATTIVAZIONE DELL’APOPTOSI
(Qing Chang & Xiao Liang Wang: Effects Of Chiral 3-n-butylphthalide On Neuronal Apoptosis
Induced By Transient Focal Cerebral Ischemia In Rats: The Internet Journal of Pharmacology.
2002; Volume 1, Number 2.
TUNEL analysis of neuronal cells in MCAO rats
FENOMENI DELLA “PENOMBRA”
4.
PRODUZIONE DI RADICALI LIBERI
LA MORTE NEURONALE NON
E’ SEMPRE IMMEDIATA 
PUO’ ESSERE POSSIBILE
PREVENIRLA ANCHE DOPO
L’INSORGENZA
DELL’ISCHEMIA
TROMBOLISI ENDOVENOSA
<3h
3-4 h
SITS-MOST
RCT
All Studies
ECASS
2
> 4,5 tim
Eventi a più lungo termine: ore e
giorni successivi
1. Ricanalizzazione spontanea nel 24% dei
casi
Ricanalizzazione del vaso ostruito secondo vari trattamenti
(J. H. Rha and J. L. Saver. The impact of recanalization on ischemic stroke
outcome: a meta-analysis. Stroke 38 (3):967-973, 2007)
Percentuale di pazienti
con ricanalizzazione
90
80
70
60
50
40
30
20
10
N
es
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0
Eventi a più lungo termine: ore e
giorni successivi
2. Edema vasogenico
Rottura della barriera emato-encefalica
Passaggio di proteine plasmatiche nello spazio interstiziale
Aumento della pressione oncotica interstiziale
Accumulo di acqua (“edema”) nello spazio interstiziale
L’EDEMA VASOGENICO PROGREDISCE
NEI GIORNI SEGUENTI ALL’ICTUS
Immagini da: Stroke 28 (2):419-426, 1997.
POSSIBILE CAUSA DI ERNIA
CEREBRALE
47-year-old woman who developed an acute left hemiparesis
during an attack of migraine. Transcranial Doppler sonography
was compatible with occlusion of the right ACA (Stroke 32
(3):649-651, 2001)
Un’ora dopo l’ictus
POSSIBILE CAUSA DI ERNIA
CEREBRALE
Due giorni dopo l’ictus
INFIAMMAZIONE NELL’AREA
ISCHEMICA
MECCANISMI INFIAMMATORI
NEL DANNO ISCHEMICO
• Secrezione di citochine dal tessuto nervoso
ischemico (IL-1beta, TNF-alfa, altre)
•Diapedesi di leucociti dal letto capillare al
tessuto ischemico a seguito di
Danno endoteliale
Induzione di molecole di adesione
•Accumulo di macrofagi nell’area ischemica 
danno cellulare, fagocitosi.
N. J. Rothwell, 1999 Bioactive IL-1 levels are
increased after cerebral
ischaemia
N. J. Rothwell, 1999 - IL-1ra
reduces ischaemic brain
damage
L’AREA ISCHEMICA E’ POPOLATA DI
MACROFAGI
NMR Biomed. 2004, 17(4):163-9.
Macrophages … can
be visualized using
ultrasmall
superparamagnetic
iron oxide (USPIO)
as a cell-specific
contrast agent for
magnetic resonance
imaging (MRI).
IMPLICAZIONI TERAPEUTICHE
• Ricanalizzazione precoce
• Neuroprotezione
• Plasticità cerebrale