Patogenesi della miastenia gravis
e delle miastenie sieronegative.
Dott. Domenico Marco Bonifati
U.O. Neurologia, Ospedale Santa Chiara di Trento
MIASTENIA GRAVIS
=
Malattia autoimmune caratterizzata da
deficit di forza e affaticabilità.
L’astenia tende ad aumentare con
l’esercizio e a migliorare con il riposo.
I muscoli colpiti possono essere:
• oculari

• arti

pettinarsi, etc.
ptosi, diplopia
astenia a fare le scale, a
• bulbari

difficoltà nella
masticazione, nella deglutizione, rinolalia
• respiratori

insufficienza respiratoria
MALATTIA AUTOIMMUNE =
5 CRITERI
• Anticorpo è presente: 80-90% dei pz. ha
anticorpi contro il recettore dell’acetilcolina
• Gli anticorpi interagiscono con il recettore e
sono presenti a livello della placca
• Il trasferimento passivo riproduce la malattia
• L’immunizzazione con l’antigene produce un
modello animale di malattia
• Una riduzione del titolo anticorpale migliora la
sintomatologia.
Anticorpi anti-recettore dell’acetilcolina
Perdita del recettore dell’acetilcolina
Ridotta efficienza della trasmissione
neuromuscolare
Astenia e fatica
MECCANISMI DI DANNO NELLA
MIASTENIA GRAVIS
• Blocco da parte dei AchRAb del sito legante
l’acetilcolina
• Aumentato turnover del recettore
• Danno complemento mediato della placca
neuromuscolare
• Citotossicità anticorpo-mediata (?)
Ca++
CIC
Difetto nella trasmissione sinaptica
Aumento della trascrizioni dei geni del
recettore dell’acetilcolina
Completo recupero dell’integrità della placca
neuromuscolare se l’attacco immune è sotto
controllo
• Il meccanismo immunopatogenetico prevalente in ogni
paziente è in parte legato al repertorio
autoanticorpale  differenze di gravità clinica nei
diversi pazienti.
• L'estrema complessità del recettore e dei suoi
potenziali siti antigenici, la possibilità di anticorpi
diversi sia per il tipo di catena leggera che per il
tipo di sottoclasse rendono eterogeneo il pattern
autoanticorpale di ogni paziente.
Cloni di linfociti T contro il AchR sono stati
isolati dal sangue periferico e più
efficacemente dal timo di pazienti miastenici
• Ogni paziente risponde
contro più epitopi e vi è
ampia eterogeneità tra i
cloni linfocitari di diversi
pazienti (repertorio
immunitario)
GENETICA:
• Nei pazienti miastenici studi di genetica hanno
dimostrato l'associazione della MG con particolari
antigeni HLA. Gli antigeni implicati sarebbero diversi
in differenti popolazioni (HLA B8, B7, DRw3 e DRw2
nei soggetti caucasici, DRw9, DRw13, DQw3, B12 e
A10 nella popolazione Giapponese ).
• Il grado di associazione con gli antigeni HLA è
comunque variabile a seconda del sesso e dell'età
d'esordio della malattia
Perché vi è una diversità di
sintomi e di gravità ?
Gli anticorpi variano nella loro capacità di
produrre sintomi miastenici.
Ogni paziente ha una popolazione eterogenea
di anticorpi e di linfociti B.
La concentrazione degli anticorpi in diversi
pazienti non correla con la gravità clinica.
RUOLO DEL TIMO
• Circa il 75% dei pazienti presenta anomalie
a livello timico (85% iperplasia, 15% timoma)
• Il timo contiene cellule mioidi circondate da
cellule presentanti l’antigene e linfociti T
• Breccia nella tolleranza del sistema
immunitario (virus, stress, altro?) in un
soggetto predisposto (B8, DRw3)
• Attacco autoimmune.
MIASTENIA SIERONEGATIVA
• Circa il 10-20% dei pazienti non presenta anticorpi antirecettore dell’acetilcolina
Possibili spiegazioni:
• Gli anticorpi non sono individuati dal comune test diagnostico
usato o Bassa affinità per l’antigene usato nel test.
• Attività esclusivamente funzionale degli anticorpi.
• Presenza esclusiva di IgM anti AchR
• Anticorpi diretti contro altre proteine della placca
neuromuscolare (Musk).
MuSK-positive MG
• Marcata prevalenza del sesso femminile
• Prevalente coinvolgimento dei muscoli bulbari e mimici
con alta frequenza di crisi respiratorie.
•
Il timo di solito è normale per età o atrofico e
dubbio beneficio dalla timectomia.
• Meno responsiva alla terapia immunosoppressiva ma
la plasmaferesi produce un notevole miglioramento.
Postulati di Koch per definire una malattia autoimmune
applicati alla miastenia sieropositiva e sieronegativa.
Anticorpi contro il AChR
Miglioramneto dopo plasmaferesi
Difetto trasferibile al topo con il siero
dei pazienti o le immunoglobuline
Caratteristiche Trasferite:
Difetto di trasmissione Neuromuscolare
AChR ridotti
Anticorpi attaccati al AChR
Immunizazione con l’antigene
Seropositive
MG
Seronegative
MG
Si
No
Si
Si
Si
Si
Si
Si
Si
Si
No
No
Produce malattia Produce malattia
Modificata da Vincent et al. Lancet Neurology 2003
Ca++
?
• Dice il saggio:
• Non c’è bisogno di viaggiare verso
qualche mondo illusorio per trovare i
principi della vita: basta prestare
attenzione ai suoi dettagli e
sperimentarli. Quando si comincia a
dubitare, è più probabile trovare una
risposta dove comincia la domanda.
Una maggior conoscenza dei meccanismi
coinvolti nell’autoimmunità dovrebbe
permettere idealmente una terapia specifica in
grado di eliminare la risposta autoimmune
senza interferire con il sistema immunitario in
toto.