Università degli Studi di Modena e
Reggio Emilia
Azienda Ospedaliera Policlinico di Modena
Divisione di Neurologia
Direttore: Prof. Paolo Nichelli
Miastenia Gravis
Fisiopatologia, diagnosi clinica e terapia
Maria Leone
Specializzanda in Neurologia
Realizzato in collaborazione con la dr.ssa Giuliana
Galassi, responsabile dell’Ambulatorio Neuromuscolare
della divisione di Neurologia
La Giunzione Neuromuscolare
Canali nei recettori dell’ACh
Recettore dell’ACh
L’AChR è una grande glicoproteina composta di 5 subunità (due subunità a, una b
e una d, oltre ad una subunità g nella forma fetale del recettore o una subunità e
nella forma adulta) sistemate intorno ad un canale centrale che attraversa la
membrana muscolare. I siti di legame dell’ACh sono presenti su entrambe le
subunità a.
Anticorpi anti-AChR
*
(Drachman 1994)

Gli anticorpi anti-AChR possono essere individuati
nel sangue della maggior parte dei pazienti con MG.

Questi anticorpi sono eterogenei, ma è probabile che
la maggior parte di essi sia diretta contro una regione
della
porzione
extracellulare
della
subunità
dell’AChR*, definita Regione Immunogenica principale
(MIR).

L’evento iniziale della MG probabilmente è costituito
da una rottura della tolleranza immunologica alla
MIR, a cui seguono la produzione di anticorpi e la lisi
mediata dal complemento della membrana muscolare
postsinaptica.
Produzione di anticorpi e lisi mediata dal
complemento con danno alla Membrana
Post-sinaptica (Engel et al, 1977; 1987)
•Il complemento lega i complessi Ab-AChR
•Membrane-attack complex (MAC) si formano sulla membrana
La membrana post-giunzionale viene danneggiata:
•Si riduce il n° di digitazioni post-sinaptiche
•Si riduce il n° di recettori post-sinaptici
•Si allarga lo spazio sinaptico
Osservazioni che sottolineano l’eziopatogenesi
immunomediata della MG (Drachman, 1994)

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

 La rimozione dei fattori circolanti, compresi gli anticorpi, causa
un rapido e netto miglioramento in molti pazienti con MG. La
reinfusione di componenti linfatici a elevato peso molecolare,
probabilmente IgG, può far regredire questo miglioramento entro 30
minuti.
 Si può ottenere il trasferimento passivo del blocco neuromuscolare
della MG iniettando agli animali IgG di pazienti affetti.
 La miastenia neonatale transitoria è una forma di trasferimento
passivo presente in condizioni naturali; in tale situazione, gli anticorpi
di madri miasteniche passano la placenta raggiungendo il feto,
causando una forma temporanea di miastenia che si risolve quando
gli anticorpi vengono eliminati dal neonato.
 Gli anticorpi anti-AChR aumentano la degradazione dell’ AChR
quando applicati a tessuto muscolare in coltura.
Gli anticorpi anti-AChR aumentano la degradazione del
l’ AChR quando applicati a tessuto muscolare in coltura.
Gli anticorpi si legano ai AChR
Cross-linked AChRs vengono rapidamente
endocitati
•I AChR vengono degradati
•Pochi AChR restano sullamembrana
Post-giunzionale
Modulazione dei
recettori post-sinaptici
dell’Ach da parte di
anticorpi anti-AChR :
 degradazione
AChR
MG sieronegative




Sebbene i livelli di anticorpi anti-AChR siano usualmente piu’
elevati nei pazienti con malattia più grave, esiste alta variabilita’
tra i pazienti. Vi sono circa 20% di pazienti adulti con MG
generalizzata e bambini nei quali gli anti-AChR non sono
individuati.
E’ possibile che il livello di anticorpi nel siero non rifletta la
quantità di anticorpi attaccati alla placca muscolare (Engel et al.
1977; Engel & Arahata 1987).
In un recente lavoro, Hoch et al. (2001), hanno individuato, nel
70% di casi di MG sieronegative, la presenza di anticorpi rivolti
contro altri recettori a sede sulla superficie della membrana
muscolare i c.d. recettori MuSK.
Il rilievo di anticorpi anti-MuSK nel 70% di MG negative, ha
consentito di ipotizzare l’esistenza di due forme
immunologicamente distinte della malattia (Hoch et al. 2001) .
Ruolo dei Linfociti T nella
patogenesi della MG (Drachman 1994)



Nei pazienti miastenici sono stati identificati Ab IgG
anti-AChR sia nel siero sia legati a livello della placca
terminale; è verosimile, pertanto, che cellule T
inducano cellule B anti-AChR a sintetizzare isotipi di
IgG.
Nel siero e nel timo dei pazienti miastenici sono state
trovate anche cellule T CD4+ reattive anti-AChR.
La timectomia, che determina un miglioramento in
molti pazienti con MG, riduce la reattività anti-AChR
delle cellule T circolanti.
Ruolo del Timo nella MG
(Hohlfeld & Wekerle, 1994; Schonbeck et al. 1992)

Il timo ha un ruolo fondamentale, sebbene non del tutto
identificato, nella MG.

Esso è anormale in circa il 75% dei pazienti con MG: in circa il
65% è “iperplastico”, con la presenza di centri attivi germinativi,
mentre il 10% dei pazienti hanno tumori timici (timomi).

Le cellule simil muscolari all’interno del timo (cellule mioidi),
che portano AChR sulla loro superficie, possono funzionare
come sorgente di antigene e scatenare la reazione autoimmune
entro la ghiandola timica che poi conduce alla malttiua.
Epidemiologia


Colpisce tutte le razze.
Incidenza: 1:20.000 ab/anno

Prevalenza: 43-84 /1.000.000 ab. F>M

Fascia d’età colpita 10-70 aa.
Distribuzione bimodale:20-30 aa F
70-80 aa M
Manifestazioni Cliniche all’Esordio
(Simpson 1960)
mm. oculare estrinseca (ptosi palpebrale,
diplopia)
60%
mm. laringo-faringo-palatina (disfonia, disartria,
disfagia)
20%
mm. distale arti sup., prossimale arti inf.
8-12%
Manifestazioni Cliniche all’Esordio
(Joint 1998)
Ptosi, diplopia, visione offuscata
Ipostenia aa inferiori
Astenia generalizzata
Disfagia
Voce nasale
Difficoltà a masticare
Ipostenia della m. faccia
Ipostenia dei m. del collo
Ipostenia della m. delle braccia
53 %
10 %
9%
6%
5%
4%
3%
3%
3%
Forme Cliniche (Osserman 1958; Osserman/Jenkins 1971)
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I.
Miastenia oculare (15-20%).
II. a) Miastenia generalizzata di grado lieve (30%), esordio
graduale, con frequente inizio alla muscolatura oculare estrinseca
e successivo interessamento di quella bulbare, senza, tuttavia,
interessamento respiratorio; buona risposta alla terapia
anticolinesterasica.
b) Miastenia generalizzata di grado medio (20%); modalità di
esordio e diffusione come in a, ma minore risposta alla tp.
anticolinesterasica.
III. Miastenia acuta fulminante (11%); grave ipostenia della
muscolatura bulbare, scheletrica e precoce deficit della
muscolatura respiratoria. Evoluzione rapida, con crisi miastenica
entro sei mesi.
IV. Miastenia tardiva grave (9%): sono casi appartenenti al
gruppo I e II in cui, almeno due anni dopo l’inizio, il quadro
clinico si aggrava improvvisamente o gradualmente sino talora a
quadri del tipo III.
Decorso e prognosi
Distretti muscolari coinvolti nel corso della malattia
M. oculare estrinseca
M. laringo-faringo-palatina
M. prossimale arti sup
M. distale arti sup./prossimale arti inferiori
90 %
80 %
80 %
70 %
Le ricadute possono essere provocate dagli stessi fattori implicati nell’esordio (affaticamenti,
infezioni, vaccinazioni, mestruazioni, gravidanza, ecc.).
Nei casi ad inizio oculare, se dopo due anni il disturbo non ha interessato altri distretti, vi sono
buone probabilità che la miastenia rimanga confinata ai muscoli oculari, e che la prognosi sia
benigna; il 20% dei casi apparterrebbero a questo tipo.
Diagnosi
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Storia clinica
EON
Positività ad almeno due dei tre test diagnostici, preferenzialmente quello
sierologico ed elettrofisiologico (il test farmacologico, rispetto ai precedenti è
meno sensibile e scpecifico).
Tra gli altri test diagnostici, in genere non richiesti, possono essere utili:
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Biopsia muscolare.
Test di movimenti oculari.
Valutazione genetica per difetti nelle subunità di AChR.
Test con anticolinesterasici
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Si usa l’edrofonio, per la rapida insorgenza (30s) e la breve
durata (circa 5 min) del suo effetto.
Si somministra una dose iniziale di 2 mg di edrofonio per via
e.v. Se si verifica un miglioramento definito, il test è
considerato positivo e concluso.
Se non ci sono modificazioni, si da al paziente una dose
addizionale di 8 mg per via e.v.
La dose è somministrata in due parti perché alcuni pazienti
reagiscono all’edrofonio con spiacevoli effetti collaterali quali
nausea, diarrea, salivazione, fascicolazioni e raramente
sincope.
L’atropina (0,6 mg) dovrebbe essere a portata di mano per
essere somministrata per via e.v.
Test al Tensilon
Prima
Dopo
Falsi positivi si verificano saltuariamente in pazienti con altri disturbi neurologici,
come la sclerosi laterale amiotrofica e in quelli che reagiscono al placebo. Possono
anche verificarsi falsi negativi o test equivoci. In alcuni casi è utile usare un farmaco
a lunga durata d’azione come la neostigmina, data per via orale, dato che questa
concede più tempo per una valutazione dettagliata della forza.
Anticorpi antirecettori acetilcolinici

Gli anticorpi anti-AChR sono individuabili nel siero di
circa l’80% di tutti i pazienti con MG generalizzata, ma
solo in circa il 50% dei pazienti con MO.

La presenza di anticorpi anti-AChR è diagnostica di MG,
ma se assenti non escludono la malattia.

Il livello di anticorpi anti-AChR che si misura non correla
esattamente con la gravità della MG nei diversi pazienti.

Una diminuzione del livello di anticorpi provocata dalla
terapia spesso si correla con un miglioramento clinico.
Esami elettrodiagnostici

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

La stimolazione ripetitiva del nervo spesso offre utile
evidenza diagnostica di MG.
La terapia anticolinesterasica dovrebbe essere interrotta
almeno 6 h prima del test. È meglio testare i muscoli
ipostenici o i gruppi muscolari prossimali. Il nervo viene
stimolato 10 volte con impulsi aventi una frequenza di 2
o 3 Hz.
Negli individui normali, l’ampiezza dei potenziali
d’azione Motori Composti (CMAP) non cambia a queste
frequenze di stimolazione.
Nei pazienti miastenici c’è una riduzione nell’ampiezza
delle risposte evocate superiore al 15 % tra I e IV-V
stimolazione a riposo. Potenziamento PT e esaurimento
dopo 2 min.
EMG a singola fibra
normale
jitter aumentato in MG
E’ riservata a pazienti selezionati in cui altri test
sono risultati negativi o equivoci.
Diagnosi differenziale
Sindrome di Lambert-Eaton:
 Clinica: risparmia la MOE; ipo-areflessia OT
 Patogenesi: presinaptica, paraneoplastica nel
60% dei casi (microcitoma polmonare), nel 33%
non si riscontra alcuna neoplasia di base

* EMG: incremento della risposta alla stimolazione
ripetitiva alla frequenza di 20 Hz
Diagnosi differenziale
Oftalmoplegia esterna progressiva:
 Clinica: ptosi palpebrale e paralisi dei nervi oculomotori
 Patogenesi: metabolica
 Diagnosi: biopsia muscolare e indagini genetiche






Botulismo:
Clinica: quadro di ipostenia arti e tronco con
coinvolgimento della muscolatura oculare intrinseca
(pupille dilatate) e sintomi vegetativi da blocco
colinergico
Patogenesi: tossica
Diagnosi: importanza del dato anamnestico
Prognosi: decorso rapido ed infausto
Diagnosi differenziale
M. di Graves:
 Clinica: diplopia, esoftalmo, segni di ipertiroidismo
 Patogenesi: autoimmune

Compressione estrinseca dei nervi cranici:
 Coinvolgimento di più nervi cranici
 Valutazione TC o RMN encefalo

Miastenia indotta da farmaci
(penicillamina, curaro, chinino, procainamide, betabloccanti, amminoglicosidi)

Approccio Terapeutico

La strategia terapeutica della Miastenia si
propone due obiettivi essenziali:

migliorare la trasmissione neuromuscolare

ridurre o neutralizzare la risposta autoimmune.
Approccio Terapeutico



L’approccio di base prevede l’uso di farmaci
anticolinesterasici che, prolungando la disponibilità a
livello sinaptico di ACh, migliorano la trasmissione
neuromuscolare.
È chiaro che quando la reazione immunopatologica ha
ridotto il numero dei recettori funzionanti necessari per
la trasmissione, l’uso di farmaci anticolinesterasici non è
più efficace.
La risposta all’uso di anticolinesterasici diviene pertanto
un utile parametro di giudizio sulla gravità della
malattia e sulla necessità di un trattamento aggiuntivo.
Bromuro di Piridostigmina (Mestinon 60 mg)
( 1 ora  3-4 ore)
30 mg ogni 4 h
o dosaggio e frequenza in base a risposta individuale del pz
+ eventualmente
Mestinon R 180 mg (1/2-1 cp la sera)
Assenza di risposta o
peggioramento clinico può
precedere una crisi respiratoria
Ricovero ospedaliero.
Quando anticolinesterasici non
sono più in grado di compensare
il difetto di trasmissione NM
Intraprendere
trattamento PEX e\o
immunosoppressivo
Trattamento immunosoppressivo
Corticosteroidi (Prednisone = Deltacortene 5-25 mg)
1,5 mg/Kg/die per os al mattino in singola dose
fino a raggiungimento del platou del max miglioramento clinico
(2 mesi)
Citostatici immunosoppressori
con corticosteroidi se non sufficienti a det controllo suff di mt
in pz con controindicaz a uso di Prednisone
Poi
medesimo dosaggio
a dì alterni
Ciclofosfamide (Endoxan cf 50 mg)
2,5-3 mg/kg/die
Controllo crasi ematica e e. urine
(rischio cistite emorraggica)
se miglioramento persiste
ridurre dosaggio del 10%
ogni due mesi
Azatioprina 2,5-3 mg/kg/die
Inizio graduale con 50 mg fino a dose max
Utili controlli ematici per
rischio tox epatica e midollare
Ciclosporina A ?
(Sandimmun cp 25-50-100 mg)
4-6 mg/Kg/die
(possibile tox renale)
Indicazione al trattamento
steroideo





Forma puramente oculare.
Forme
generalizzate,
ed
in
particolare
con
compromissione della muscolatura ad innervazione
bulbare.
Il trattamento steroideo, tenuto conto del possibile
peggioramento
iniziale,
andrebbe
gradualmente
instaurato, nonostante le opinioni discordanti riportate in
letteratura.
Andrebbe gradualmente ridotto fino al raggiungimento
della minima dose efficace.
Particolare attenzione agli effetti collaterali, in particolare:
cataratta,
diabete
mellito,
aumento
ponderale,
osteoporosi, ipertensione.
Plasmaferesi
Principali indicazioni al suo impiego

Crisi miastenica

Deterioramento clinico legato all’inizio del trattamento
steroideo o periodo di non efficacia iniziale del
trattamento con altri farmaci immunosoppressori

Preparazione all’intervento di timectomia
Plasmaferesi

Tra i vari schemi proposti lo scambio dell’80100% del volume plasmatico in due sedute a
giorni alterni (sostituiti con soluzione fisiologica
e albumina al 5%) è risultato particolarmente
efficace e ben tollerato dai pazienti.

La Plasmaferesi va comunque concepita sempre
in associazione con un trattamento
immunosoppressivo al fine di prolungarne nel
tempo gli effetti.
Timectomia

I risultati clinici delle principali casistiche sino ad oggi pubblicate
sono talvolta discordanti, ma le esperienze più accreditate consigliano
inequivocabilmente la timectomia nei pazienti con timoma.

Non viene consigliata per i pazienti senza timoma, affetti da forme
puramente oculari.

Nelle forme generalizzate (non associate a timoma), i migliori risultati
sono stati osservati in pazienti con età di esordio della malattia
inferiore ai 40 anni. In particolare sembrano trarne particolare
beneficio i pazienti nei quali l’intervento è stato effettuato molto
precocemente e comunque entro il primo anno dall’esordio.

Particolarmente importante è la radicalità dell’intervento: viene quindi
consigliato l’approccio transternale allargato al fine di ottenere la
rimozione di eventuali frammenti ectopici di tessuto timico.
Ambulatorio Malattie Neuromuscolari
Da gennaio 2000 a Ottobre 2001 sono stati
visti 25 miastenici
Maschi (10)
età media
MO
MG
60 ± 5
4
6
Femmine (15)
57 ± 20
1
14
Classificazione Miastenia
MTG
15%
MGM
27%
MO
27%
MF
0%
MGL
31%
Pazienti sieronegativi (4 25)
MG
1
MO
1
1
1
Nel paziente con MG SN il trattamento isolato con
anticolinesterasico non ha sortito alcun effetto

Ha tratto beneficio dalla terapia cortisonica ed
immunosoppressiva
