Convegno Nazionale
MALATTIE RARE E AMBIENTE
MIASTENIA E AUTOIMMUNITA’: POSSIBILE RUOLO
DELL’AMBIENTE NELL’INNESCO DELLA MALATTIA
Roberta Ricciardi
Azienda Ospedaliera Universitaria Pisana
Firenze, 20 settembre 2010
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Malattie rare
• Patologie che colpiscono non più di 5 persone
ogni 10000 abitanti.
• Nel 70% dei casi sono malattie geneticamente
trasmesse.
• Nel 30% dei casi sono malattie acquisite
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Tra le patologie rare acquisite ci sono molte
malattie autoimmuni…
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Malattie autoimmuni
patologie nelle quali l’organismo produce
anticorpi-killer contro proprie strutture. Una sorta
di ammutinamento del sistema immunitario…
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La miastenia gravis è un esempio di malattia rara acquisita,
appartenente al gruppo delle malattie autoimmuni.
Come molte malattie rare è anche una patologia poco conosciuta e
poco rinconosciuta…
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La cosa più grave
della Miastenia
Gravis è che pochi
sanno cos’è
Foto per gentile concessione di Nigel Parry/Katz picture/Grazia Neri
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Colpisce i muscoli facendo loro perdere tono e forza
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A differenza di molte altre malattie muscolari nella miastenia i
muscoli sono “sani” ma si indeboliscono progressivamente...
E’ il sistema immunitario ad essere malato…
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La giunzione neuromuscolare
La giunzione neuromuscolare è l’organo bersaglio di
questa aggressione autoimmune
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Anticorpo killer
Nella miastenia gravis la reazione immunologica
autoimmune è diretta contro le due subunità alfa del
recettore nicotinico della giunzione neuromuscolare
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Differenza tra soggetto sano e paziente con miastenia
Rappresentazioni schematiche di giunzioni neuromuscolari in condizioni fisiologiche e in
corso di miastenia gravis. La giunzione nella MG mostra: riduzione del numero di AchRs
(recettori per l’acetilcolina); riduzione delle pliche post-sinaptiche che appaiono
appiattite; ingrandimento dello spazio inter-sinaptico.
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può interessare i muscoli oculari
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…colpisce spesso in maniera elettiva i muscoli mimici,
quelli della masticazione, della deglutizione, della parola...
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… può arrivare a coinvolgere quasi tutta la muscolatura
scheletrica volontaria…
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… fino ad interessare anche quella respiratoria...
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Quando si manifesta la miastenia
La miastenia può manifestarsi a
qualsiasi età. È tuttavia più
frequente nelle donne
soprattutto dai 15 ai 30 anni.
Gli uomini sono più colpiti dopo
i 65 anni.
Esplode più facilmente dopo
uno stress emotivo. Sempre lo
stress può essere causa di
aggravamento.
È più frequente nei paesi ad
elevato inquinamento
industriale.
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MIASTENIA GRAVIS AUTOIMMUNE
• Nel 70 % dei pazienti si rilevano anticorpi
diretti contro il recettore acetilcolinico
(AchRAb) della giunzione neuro muscolare
• Il 30% dei pazienti presentano invece
negatività del dosaggio AchRAb. Nel 40%
circa dei pazienti sieronegativi si rilevano
anticorpi diretti contro altri recettori a sede
sulla superficie della membrana muscolare
(Tirosinchinasi): gli Anti MUSK
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Le terapie
La strategia terapeutica della MG si propone due obiettivi
essenziali che si integrano tra loro:
• Ottimizzare la trasmissione neuromuscolare mediante
l’uso degli ANTICOLINESTERASICI.
• Ridurre e neutralizzare le conseguenze della reazione
autoimmune attraverso l’utilizzo di varie metodiche
terapeutiche: CORTICOSTEROIDI, CITOSTATICI,
IMMUNOSOPPRESSORI (Azatioprina, Ciclofosfamide,
Ciclosporina A, Micofenolato mofetil, ecc.),
PLASMAFERESI, IMMUNOGLOBULINE E.V.,
TIMECTOMIA.
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La terapia ha soprattutto lo scopo di contenere lo
squilibrio immunologico alla base della malattia
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Le terapie
ANTICOLINESTERASICI
STEROIDI
AZATIOPRINA
CICLOFOSFAMIDE
CICLOSPORINA A
PLASMAFERESI
IMMUNOGLOBULINE
E.V.
TIMECTOMIA
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Terapia personalizzata
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Tanti farmaci, tanti effetti collaterali…
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Contenere queste malattie grazie all’utilizzo di terapie
come quella cortisonica e/o immunosoppressiva, può
comportare, nella maggior parte dei casi, anche danni a
strutture “sane”….
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Solo due presidi terapeutici , utilizzati nella
terapia della miastenia, sono in grado di
“educare” il sistema immunitario senza
danneggiare:
• Le Immunoglobuline endovena
• La Timectomia
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Immunoglobuline endovena
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Immunoglobuline e.v.
La somministrazione per via e.v. di alte dosi di
immunoglobuline rappresenta un valido presidio terapeutico
soprattutto nelle fasi critiche della malattia.
Sono state proposte nella terapia della MG in seguito ai
risultati ottenuti nel trattamento di altre patologie autoimmuni
(trombocitopenia, sindrome emorragica pseudoemofiliaca
ecc.).
Il loro meccanismo d’azione è ancora in parte oscuro anche
se sicuramente provocano un’inibizione temporanea della
produzione anticorpale endogena e quindi anche di quella
degli AchRAb
Il protocollo più comunemente usato è quello di 0.4
g/kg al giorno per 5 giorni.
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Immunoglobuline e.v.
La somministrazione per via endovenosa di alte dosi di
immunoglobuline permette di bloccare gli stati critici di
malattia.
Per effettuare un singolo trattamento (di 5
giorni) occorre lavorare il sangue ottenuto da
circa 250 donazioni
Nei casi più
più gravi il trattamento va ripetuto
ogni mese anche per anni…
anni…
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L’importanza di donare…
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Perché la timectomia?
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Timo causa elettiva ?
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Iperplasia timica
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Timoma
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Perché nella miastenia il sistema
immunitario e il timo
improvvisamente “impazziscono”?
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Le malattie autoimmuni sono patologie
multifattoriali nelle quali fattori sia genetici che
ambientali contribuiscono alla genesi del processo
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Tra i fattori favorenti l’innesco delle
malattie autoimmuni sono stati
identificati:
familiarità per l’autoimmunità
virus e batteri
fattori ambientali intesi come eco sistema (es.raggi solari)
fattori tossici esogeni (es. diossina, silice, asbesto, oli minerali,
solventi per vernici, adesivi, fumo di sigaretta, cosmetici ecc)
• lo stress
•
•
•
•
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Anche nella Miastenia sono state
identificate queste possibili cause:
• Una predisposizione familiare alla malattia legata al sistema HLA
(costante presenza di altre malattie autoimmuni nella stessa famiglia)
• Tossici ambientali. Rappresenterebbero uno stimolo irritativo per
un sistema immunitario predisposto all’autoimmunità (maggiore
incidenza di casi di miastenia nelle zone a elevato inquinamento).
• Infezioni virali o batteriche. Possibile concausa per una
superattivazione del sistema immunitario (rilievo frequente di
infezioni prima dell’esordio della miastenia).
• Lo stress. Vengono frequentemente riferiti lutti, separazioni, gravi
preoccupazioni familiari o lavorative prima dell’esordio della malattia.
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Le aree di maggiore concentrazione di
miastenia in Toscana
Pistoia
San
Miniato
Piombino
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Stress e Miastenia
Fattore scatenante la malattia?
Causa certa di aggravamento della
sintomatologia
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Stress e sistema immunitario
• Lo stress provoca l’attivazione di numerosi
sistemi (in particolare dell’asse ipotalamoipofisi-surrene e del sistema nervoso simpatico)
con incremento della produzione di cortisolo e
catecolamine (adrenalina e noradrenalina),
ormoni che influenzano notevolmente il
funzionamento del sistema immunitario.
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Le cellule del sistema immunitario sono dotate di
recettori per i neurotrasmettitori e gli ormoni che si
liberano in condizioni di stress e possono rispondere a
tali mediatori con tre modalità differenti:
• Ipofunzione (soppressione del sistema immunitario con
aumentata suscettibilità alle infezioni)
• Iperfunzione (iperattività del sistema come si rileva
nell’asma e nelle malattie allergiche.
• Perdita della tolleranza al self (malattie autoimmuni)
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Il timo
Dal greco
thymos=anima
Il timo è la sede
dell’anima?
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Come possiamo evitare il “fuoco”
dell’autoimmunità?
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1) Individuando, grazie alla ricerca, il meccanismo per
mezzo del quale l’organismo riesce a discriminare il self e
il non self…
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2) Attuando una prevenzione adeguata nei confronti dei
fattori di rischio ambientale (legislazione ecologica,
campagne contro il fumo, contenimento dei fattori di rischio
sui luoghi di lavoro ecc.)…
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…per ottenere un ambiente migliore, con conseguente
riduzione della genesi di patologie ad elevata morbilità, come
quelle autoimmuni
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