Farmaci attivi sul sistema cardiovascolare Farmacologia Speciale PATOLOGIE CARDIOVASCOLARI - Ipertensione arteriosa - Aritmia - Cardiopatia ischemica - Scompenso cardiocircolatorio IPERTENSIONE - MALATTIA SOCIALE -20% POPOLAZIONE FATTORE DI RISCHIO (CORONAROPATIE, ATEROSCLEROSI, EMORRAGIE CEREBRALI, INSUFFICIENZA CARDIACA) - DIAGNOSI DI IPERTENSIONE - VALORI PRESSORI (MASSIMA e MINIMA) - STABILITA’ - CORRELAZIONE CON ETA’ (ANZIANI) - EZIOPATOGENESI (PRIMARIA e SECONDARIA) TERAPIA NON FARMACOLOGICA - CORREZIONE SITUAZIONI STRESS FATTORI ALIMENTARI-DIETETICI (DIMINUZIONE APPORTO DI SODIO, DIMINUZIONE PESO CORPOREO) - OBIETTIVI DELLA TERAPIA - RIDURRE VALORI PRESSORI - AUMENTARE SOPRAVVIVENZA - MINIMA INCIDENZA EFFETTI COLLATERALI RIDURRE EVENTUALI DANNI GIA’ PRESENTI (IPERTROFIA CARDIACA, IPERTROFIA MUSCOLATURA VASALE) - CORRETTA TERAPIA -ASSOCIAZIONE FARMACI ATTIVI SU PIU’ MECCANISMI DI CONTROLLO DOSAGGI MINIMI PER MINIMIZZARE EFFETTI COLLATERALI - NON SOSPENDERE BRUSCAMENTE LA TERAPIA - EFFETTI INDESIDERATI -AZIONE - SEDATIVA IPOTENSIONE ORTOSTATICA -RIALZI PRESSORI DA BRUSCA SOSPENSIONE CLASSI DI FARMACI ANTIIPERTENSIVI - DIURETICI - SIMPATICOLITICI (a- e b-bloccanti) - BLOCCANTI DEI CANALI DEL CALCIO - ACE-INIBITORI ANTAGONISTI DEI RECETTORI DELL’ANGIOTENSINA - - INIBITORI DELLA RENINA DIURETICI DIURETICI Vengono divisi schematicamente in 4 gruppi in rapporto al livello e al meccanismo d'azione: - diuretici del tubulo prossimale - diuretici del tratto ascendente dell'ansa di Henle - diuretici del tubulo distale e del tubulo collettore - diuretici del glomerulo e del circolo generale Diuretici del tubulo prossimale Comprendono sia molecole dotate di azione osmotica (mannitolo, glicerolo, ecc.) sia farmaci ad azione non osmotica (acetazolamide, butizide). Diuretici del tubulo distale e del tubulo collettore Questa classe comprende i cosiddetti "risparmiatori di potassio" (antikaliuretici). Si oppongono all'azione dell'aldosterone. Farmaci principali: spironolattone (indicato nell'iper-aldosteronismo primario), cancreonato di potassio, amiloride, triamterene. Diuretici del glomerulo e del circolo generale Sono rappresentati da sostanze puriniche come caffeina, teofillina e teobromina. Diuretici del tratto ascendente dell'ansa di Henle Si suddividono in agenti sul tratto corticale (tiazidici) e agenti sul tratto midollare. - Tiazidici: idroclorotiazide (è il più usato in assoluto), clortalidone, indapamide (azione diuretica e vasodilatatrice). Riducono il riassorbimento di Na+ e Cl- e aumentano l'eliminazione di K+. - Agenti sul tratto midollare: furosemide (indicata per l'edema polmonare, cardiogeno, renale ed epatico), bumetanide, torasemide (indicata per edema polmonare, scompenso cardiaco, ascite in corso di cirrosi epatica e ipertensione arteriosa grave), etozolina (poco potente ma molto ben tollerata), acido etacrinico (efficace negli edemi resistenti agli altri diuretici) e mercuriali. b-BLOCCANTI b-bloccanti cardioselettivi (b1) idrosolubili Atenololo (Seles Beta, Tenormin, Tenomax, Atermin, Atenol, Atenololo) Acebutolo (Prent, Sectral) Celiprololo (Cordiax) liposolubili Betaxolo (Betoptic, Kerlon) Bisoprololo (Cardicor, Concor, Congescor, Pluscor, Sequacor) Nebivololo (Lobivon, Nebilox) b-bloccanti non selettivi (b1-b2) Propranololo (Inderal) Pindololo (Visken) Nadololo (Corgard) b-bloccanti non selettivi (a1-b1-b2) Carvedilolo (Carvedilolo, Carvipress, Dilatrend) Labetalolo (Ipolab, Trandate) ACE-inibitori, inibitori della renina e antagonisti dell’AT SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA Angiotensinogeno Renina Angiotensina I ACE Angiotensina II AT1 AT2 SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA Angiotensinogeno Renina Angiotensina I ACE Angiotensina II Resistenze periferiche Aldosterone Riass. di Na Post-carico Riassorb. di acqua Volume Pressione arteriosa Lavoro cardiaco Precarico FARMACI INIBITORI DELL’ENZIMA CONVERSIONE DELL’ANGIOTENSINA I DI ACE INIBITORI Il principio attivo è stato inizialmente identificato nel veleno di vipera come un fattore potenziante l’effetto della bradichinina. Studi successivi hanno permesso di isolare e caratterizzare questo fattore, fino allo sviluppo e alla messa in commercio (1980 circa) del primo farmaco ACE inibitore: CAPTOPRIL. Da allora sono stati sviluppati numerosissimi ACE inbitori, anche se sono solo una decina le molecole attualmente in commercio. SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA Profarmaco Angiotensinogeno ACE-I Renina Idrolisi Angiotensina I ACE X X Angiotensina II X Aldosterone X Resistenze periferiche Riass. di Na X X Riassorb. di acqua X Post-carico Volume X Pressione arteriosa Lavoro cardiaco X X Precarico MOLTI ACE INIBITORI SONO PROFARMACI, con una attività da 100 a 1000 volte minore rispetto al metabolita attivo Dal punto di vista dell’efficacia, le diverse molecole sono sovrapponibili. Differiscono fra loro in base a: • potenza • farmaco attivo o profarmaco • caratteristiche farmacocinetiche CAPTOPRIL (Acepress, Capoten) ENALAPRIL (Converten, Enapren, Naprilene) FOSINOPRIL (Eliten, Fosipres, Tensogard) CILAZAPRIL (Inibace, Initiss) IMIDAPRIL cloridrato (Tanatril) MOEXIPRIL cloridrato (Femipres) PERINDOPRIL (Coversyl, Procaptan) QUINAPRIL (Accuprin, Acequin, Quinazil) RAMIPRIL (Quark, Triatec, Unipril) TRANDOLAPRIL (Gopten) EFFETTI COLLATERALI ACE-I TOSSE 5-20% secca,persistente non dose-correlata compare 1 sett-6 mesi ; scompare alla sospensione da accumulo di BK,PG e/o sostanza P IPOTENSIONE 10% più frequente dopo prima dose Più frequente pazienti con insuff cardiaca,anziani, deplezione idrosalina,concomitanti terapie antipertensive EFFETTI COLLATERALI ACE-I DISGEUSIA/AGEUSIA 8-13% Più frequente con captopril Dose-correlata Reversibile INSUFFICIENZA RENALE ACUTA Da inibizione della sintesi di Ang II nel rene Dose-correlata Stenosi bilaterale delle a.renali Insufficienza cardiaca Deplezione idrosalina Terapia con FANS EFFETTI COLLATERALI ACE-I • ANGIOEDEMA: si può sviluppare durante la prima settimana di trattamento, a volte anche nelle prime ore dopo la sommini-strazione. E’ un angioedema della gola, della lingua, della bocca e della laringe. • TERATOGENICITA’: pur non essendo teratogeni in senso stretto, gli ACE inibitori possono dare gravissimi effetti a carico del feto (alterazioni del cranio, oligoidramnios, alterazioni del controllo della pressione fetale e neonatale e della funzione renale). INDICAZIONI • IPERTENSIONE: si osserva una riduzione dell’ipertrofia ventricolare e del rimodellamento cardiaco che si verificano nei pazienti ipertesi da lungo tempo. •SCOMPENSO CARDIACO CONGESTIZIO: il • miglioramento sintomatologico è dovuto al miglioramento del quadro emodinamico, con miglioramento della perfusione renale, riduzione degli edemi, viene migliorata la gittata cardiaca per riduzione delle resistenze periferiche e quindi si riduce anche la frequenza cardiaca. • INFARTO MIOCARDICO E PREVENZIONE DEL REINFARTO: l’uso degli ACE inibitori nelle prime fasi del postinfarto riduce l’area di necrosi della zona infartuata. Inoltre numerosi trials clinici dimostrano che si osserva una significativa riduzione del reinfarto, anche per riduzione del lavoro cardiaco. • INSUFFICIENZA RENALE CRONICA: rallentano la progressione verso l’emodialisi. ANTAGONISTI DEL RECETTORE AT1 DELL’ANGII: I SARTANI o ARB Il capostipite è il LOSARTAN, commercializzato negli Stati Uniti dal 1995. Attualmente sono 5 le molecole in commercio: CANDESARTAN CILEXETIL (Blopress, Ratacand) IRBESARTAN (Aprovel, Karvea) LOSARTAN (Lortaan, Losaprex, Neo-lotan) TELMISARTAN (Micardis, Pritor) VALSARTAN (Tareg, Valpression) Sono antagonisti competitivi ed in teoria reversibili del recettore AT1. Il legame al sito recettoriale, tuttavia, è estremamente forte, probabilmente per una lenta cinetica di dissociazione e in realtà non viene mai superato da un aumento pur elevato delle concentrazioni dell’agonista endogeno. FARMACOCINETICA • in genere è sufficiente un’unica somministrazione giornaliera • vengono eliminati sia per via renale che biliare • il candesartan è un profarmaco, che deve essere idrolizzato nella sua forma attiva • il losartan è attivo, ma viene metabolizzato nel suo acido carbossilico, che ha un’emivita più lunga • gli effetti collaterali non sembrano essere particolarmente gravi, non è presente tosse, mentre sono stati osservati rari casi di angioedema. Sono teratogeni APPLICAZIONI TERAPEUTICHE Attualmente è stato approvato l’uso solo per il trattamento dell’ipertensione. Sono in corso studi clinici per altre applicazioni terapeutiche, come lo scompenso cardiaco e il trattamento del post-infarto CONTROINDICAZIONI Stenosi bilaterale dell’arteria renale Gravidanza INIBITORI DELLA RENINA Renina è rate-limiting step nella formazione di Ang II Renina ha specificità per substratoriduzione eff collaterali Si legano in modo specifico alla renina neutralizzando la conversione di AGT in Ang I e riducendo la formazione di Ang II Disponibile dal 1995 l’ ALISKIREN altamente selettivo,non peptidico,basso p.m.,attivo per os. ben tollerato INIBITORI DELLA RENINA ESERCIZI La controindicazione all’impiego in gravidanza degli ACE-inibitori riguarda soprattutto il primo trimestre Vero □ Falso □ ESERCIZI Il captopril blocca competitivamente il legame dell'angiotensina II con il suo recettore □ Vero □ Falso ESERCIZI Gli ACE-inibitori sono molto sicuri perché non danno ipotensione da prima dose □ Vero □ Falso ESERCIZI I beta-bloccanti hanno pochi effetti collaterali perché agiscono solo a livello cardiaco □ Vero □ Falso
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