FORMAZIONE DEI PEPTIDI
DELL’ANGIOTENSINA
ANGIOTENSINOGENO
Glicoproteina di 55-60 kDa
Sintetizzata prevalentemente dal fegato
Rilascio costitutivo
Sintesi aumentata da: infiammazione, insulina,
estrogeni, angiotensina II
Cp = Km per renina
variazioni sintesi
angiotensinogeno influenzano la produzione di
angiotensina II
aumenti dell’angiotensinogeno (anche su
base genetica) sono associati ad ipertensione
RENINA
Secreta da cellule dell’apparato iuxtaglomerulare
Aspartil proteasi; numero di substrati ridotto
E’ il maggior determinante della quantità di
angiotensina II prodotta
Emivita 15 min
REGOLAZIONE DEL RILASCIO:
1) Via della macula densa:
Flusso Na+ regola rilascio di renina
Adenosina (A1): inibisce; PG stimolano
2) Via del barocettore intrarenale
Canali attivati dallo stiramento a livello delle arteriole
preglomerulari
2) Via del recettore beta adrenergico
Mediata da rilascio di NA da terminazioni simpatiche
ACE
Ectoenzima
Proteina di membrana
Clivata da una secretasi
Prodotta soprattutto dalle cellule endoteliali
Degrada l’angiotensina I, la bradichinina ed altre
chinine
Polimorfismo genetico associato ad aumentato rischio
cardiovascolare (ma protezione dall’Alzheimer)
PEPTIDI DELL’ANGIOTENSINA
Angiotensina I:
potenza 1% rispetto alla II
Angiotensina III:
potenza simile alla II per stimolazione secrezione di
aldosterone; 25% della II per vasocostrizione
Angiotensina (1-7):
Effetti diversi rispetto alla II.
Rilascio vasopressina e PG, vasodilatazione, effetto
natriuretico, inibizione proliferazione muscolatura
liscia vasale
Produzione aumentata dagli ACE-inibitori
REGOLAZIONE DEL RILASCIO DI
RENINA
SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA
Sistemico (“endocrino”)
Locale estrinseco
Uptake di renina circolante da parte delle cellule
endoteliali e conversione locale ad AT II
Locale intrinseco
Cervello, ipofisi, vasi, cuore, rene, surrene
(conversione AT I ad AT II anche ad opera di chimasi)
(azione trofica?)
TRASDUZIONE DEL SEGNALE A VALLE DEI
RECETTORI PER L’ANGIOTENSINA II
EFFETTI DELL’ANGIOTENSINA II
ANGIOTENSINA II:
STABILIZZAZIONE DELLA
PRESSIONE ARTERIOSA
Basso intake di Na+: aumento produzione di renina
spostamento a dx della curva
pressione-natriuresi
SITO ATTIVO DELL’ACE
ACE INIBITORI
ACE INIBITORI
VANTAGGI
Efficacia
Profilo favorevole di effetti collaterali
Buona compliance
Prevenzione delle complicanze d’organo?
(ipertrofia e rimodellamento cardiaco e vascolare,
rallentamento sviluppo glomerulopatia diabetica e
glomerulosclerosi)
ACE INIBITORI
EFFETTI COLLATERALI
Ipotensione alla prima somministrazione
Tosse secca
Angioedema (raro)
Insufficienza renale acuta (in pz. con stenosi
bilaterale dell’arteria renale, insufficienza
cardiaca, disidratazione)
Iperpotassiemia
Effetti fetopatici
Ad alte dosi: disgeusia, eruzioni cutanee,
neutropenia, proteinuria
ACE-INIBITORI:
FARMACOLOGIA CLINICA
Differenze in: potenza
somministrazione come profarmaci
farmacocinetica
distribuzione tissutale
Captopril:
Emivita 2 h
Assorbimento ritardato dal cibo
Enalapril:
Profarmaco (
enalaprilato)
Enalaprilato ha emivita di 11 h.
Lisinopril:
Biodisponibilità 30%
Assorbimento non influenzato dal cibo
Emivita 12 h
Fosinopril:
Profarmaco (
fosinoprilato)
Emivita fosinoprilato: 12 h
Eliminazione sia biliare che renale
(non necessari riaggiustamenti nell’insufficienza renale)
USI TERAPEUTICI DEGLI ACE-INIBITORI
IPERTENSIONE ARTERIOSA
Diminuzione della pressione sistolica e diastolica
Riduzione delle resistenze periferiche
Spostamento a sinistra della curva P.A.-natriuresi
Aumento del flusso ematico renale
Mantenimento dei riflessi barorecettoriali e
cardiovascolari
Scarsi effetti sulla frequenza cardiaca ed il rilascio di
catecolamine
Riduzione dei livelli di aldosterone
Prevenzione delle complicanze d’organo ?
(non efficaci nell’iperaldosteronismo primario)
USI TERAPEUTICI DEGLI ACE-INIBITORI
INSUFFICIENZA RENALE CRONICA
Diminuzione P.A. e dilatazione arteriole efferenti
Diminuzione pressione capillare glomerulare
Riduzione del danno glomerulare
Riduzione della proliferazione mesangiale e della
produzione di matrice extracellulare
CRISI RENALE SCLERODERMICA
USI TERAPEUTICI DEGLI ACE-INIBITORI
DISFUNZIONE VENTRICOLARE SINISTRA
Riduzione del post-carico e della tensione
transparietale;
miglioramento dell’output cardiaco;
riduzione della frequenza;
miglioramento della perfusione renale.
Riduzione della dilatazione ventricolare e del
rimodellamento del miocardio
INFARTO MIOCARDICO
Riduzione della mortalità.
Usare sempre, tranne che in casi di shock
cardiogeno od ipotensione
ANTAGONISTI DEI RECETTORI
PER L’ANGIOTENSINA II
ANTAGONISTI DEL RECETTORE PER
L’ANGIOTENSINA II
Antagonisti peptidici (es. saralasina)
Non somministrabili per os
Sono agonisti parziali
Antagonisti non peptidici (sartani: es. losartan)
Buona selettività per AT1
Competitivi, ma di fatto insormontabili
Differenze rispetto agli ACE-inibitori:
1) Inibiscono gli effetti dell’AT II anche se generata
per vie alternative
2) Attivano indirettamente gli AT2, a causa
dell’aumentata produzione di renina
3) Danno minore aumento dell’AT (1-7)
4) Non aumentano le chinine
ANTAGONISTI DEL RECETTORE
PER L’ANGIOTENSINA II
Bassa biodisponibilità,
elevato legame alle proteine plasmatiche
Losartan:
Produzione di metabolita attivo (CYP3A4 e 2C9)
Emivite 2.5 e 9 h
Candesartan cilexetil:
Profarmaco
Emivita 9 h
Irbesartan:
Buona biodisponibilità
Emivita 11-15 h
ALISKIREN
Inibitore non peptidico della renina
Emivita: 20-45 h
Inibizione della produzione di tutte le angiotensine