LA FUNZIONE ENDOCRINA DEL RENE
Ha effetti sia intrarenali che sistemici ed agisce
su tre distinti settori:
-Equilibrio emodinamico ed idrosalino (renina,
prostaglandine, chinine, endotelina, fattori
natriuretici)
-Metabolismo osseo (metaboliti attivi della
vitamina D)
-Eritropoiesi (eritropoietina)
RENINA
Enzima Glicoproteico (p.m. 45.000)
è prodotto ed immagazzinato a livello
dell’apparato iuxtaglomerulare e nelle
cellule mioepiteliodi contenute nella
parete dell’arteriola afferente ed, in
misura minore, anche nel mesangio
glomerulare e nella arteriola efferente
Renina
Angiotensinogeno
a2- globulina di sintesi epatica
(p.m. 55.000)
Angiotensina I
decapeptide
relativamente inattivo (effetti sulla
circolazione renale, sulla liberazione
di catecolamine dal surrene e dalle
terminazioni nervose periferiche)
contenuto nell’endotelio
polmonare ma anche sull’endotelio
del glomerulo e sul brush border
delle cellule tubulari prossimali
ACE
Angiotensina II
Angiotensina III
potente vasocostrittore
attivo per tre minuti
Angiotensinasi
Angiotensina II
Effetto vasocostrittore
diretto ai recettori della
muscolatura liscia della
parete vascolare
Stimolo diretto al
riassorbimento tubulare
di sodio a livello del
tubulo prossimale
Stimolo alla produzione
surrenalica di
aldosterone che agisce
sui dotti collettori
stimolando il
riassorbimento di sodio
Il sistema
Renina-Angiotensina-Aldosterone
ha effetti sia intrarenali (mediati
dalle Angiotensine I, II, III e
dall’aldosterone) che sistemici
(mediati dall’azione
dell’Angiotensina II)
I fattori che regolano la sintesi di
Renina sono di tre tipi:
Intrarenali
Nervosi
Umorali
FATTORI INTRARENALI
Meccanismo Barorecettoriale: entra in funzione in caso di
ridotta perfusione renale da cause sia anatomiche che
funzionali. Le cellule Mioepitelioidi risponderebbero ad una
riduzione dello stiramento con la secrezione di renina e
viceversa
Meccanismo Sensoriale: l’aumentato carico di cloro a
livello delle cellule tubulari della macula densa provoca un
incremento della liberazione di renina frenando così un
possibile stato depletivo.
FATTORI NERVOSI
Circa la metà delle cellule granulari contenenti
renina ha rapporti con terminazioni assoniche
prevalentemente simpatiche, la stimolazione
quindi dei recettori b-adrenergici induce una
diretta stimolazione alla secrezione di renina
FATTORI UMORALI
Alcuni fattori umorali possono:
stimolare la liberazione reninica (prostaglandina E2, prostaciclina,
callicreina, istamina, glucagone, paratormone, riduzione della
calcemia
inibire la liberazione reninica (angiotensina II, ADH, peptide
natriuretico atriale, noradrenalina, endotelina, prostaglandine della
serie F, aumento della concentrazione di calcio e potassio)
aumentare la produzione di angiotensinogeno (somministrazione di
glucocorticoidi, estrogeni, aniotensina II, nefrectomia, legatura degli
ureteri, sindrome di Cushing e gravidanza)
diminuire la produzione di angiotensinogeno (elevato livello di
angiotensina circolante, prostaglandine della serie F, carico
idrosalino)
PROSTAGLANDINE
Acidi grassi insaturi ubiquitari. A livello renale ci sono
almeno 5 sedi di produzione: parete vascolare di arterie
ed arteriole, glomerulo con capsula di Bowman, cellule
epiteliali dei dotti collettori e dei tubuli corticali,
cellule interstiziali della midollare. I settori di azione
meglio riconosciuti a livello renale sono quello
emodinamico e l’equilibrio idrosodico
SETTORE EMODINAMICO
Gli endoperossidi e il trombossano hanno una
azione vasocostrittrice mentre le prostaglandine
hanno un effetto vasodilatatore.
Le prostaglandine vengono liberate quando, in
caso di ipovolemia, si ha una vasocostrizione
consequenziale.
Le prostaglandine stimolano la produzione di
renina e la loro stessa sintesi è incrementata
dall’angiotensina II
EQUILIBRIO IDROSODICO
Le prostaglandine hanno un effetto diuretico e
natriuretico grazie ad un effetto antagonista alla
permeabilità epiteliale indotta dall’ADH
Anche l’azione dei diuretici dell’ansa è in parte
mediata
dallo
stimolo
alla
sintesi
delle
prostaglandine.
FATTORI CHE REGOLANO LA SINTESI
Alcuni fattori agiscono sulla fosfolipasi stimolandone la
sintesi: angiotensina II, ADH, bradichinina, noradrenalina,
dieta ad alto contenuto sodico, iperosmolarità, infusione di
soluzioni glucosate ipertoniche, di NaCl e mannitolo,
furosemide.
Non sono noti i meccanismi di inbizione ma alcuni farmaci
intervengono a diversi livelli.
Inibiscono la fosfolipasi: corticosteroidi, calcioantagonisti,
mepacrina e sulfaniluree.
Inibiscono la cicloossigenasi: alcuni antiinfiammatori non
steroidei.
LEUCOTRIENI
Mediatori coinvolti i reazioni di ipersensibilità e di
flogosi, responsabili di un potente effetto costrittore
sulle cellule muscolari liscie di tutti i distretti, di
un’azione vasopermeabilizzante e di uno stimolo
chemiotattico.
Dei leucotrieni il principale prodotto delle cellule
glomerulari, mesangiali ed epiteliali è il 12-HETE
responsabile di leucotassi e degranulazione
leucocitaria.
IL SISTEMA CALLICREINA-CHININE
Le callicreine sono proteasi che agiscono sul
chininogeno trasformandolo in chinina
La callicreina è stata isolata da pancreas, rene
ghiandole salivari e sudoripare e intestino.
La concentrazione della callicreina nel rene è
maggiore sulla corticale decrescendo verso la
midollare e le papille
IL SITEMA CALLICREINA-CHININE
Il sistema a livello emodinamico agisce come
vasodilatatore soprattutto nelle zone iuxtamidollari.
Sull’equilibrio idrosodico agisce incrementando la
diuresi e la natriuresi grazie alla vasodilatazione ad
un effetto tubulare diretto ed ad una azione
antagonista sull’ADH.
Le chinine attraverso lo stimolo alla sintesi di PGE2 e
di PGI2 attuano i loro effetti intrarenali
Rapporti tra sistemi ormonali vasoattivi di
sintesi renale
Renina
Prostaglandine
callicreina
Angiotensina I
Angiotensina II
chinine
ENDOTELINA
La più potente sostanza endogena ad azione vasocostrittrice.
Sintetizzata nelle cellule endoteliali di tutto il macrocircolo,
particolarmente a livello renale (nell’endotelio, nel mesangio e nelle
cellule epiteliali della papilla). Usualmente liberata in seguito a
danno tissutale, la sua sintesi può essere stimolata da: Trombina,
adrenalina, modificazioni della viscosità ematica, bradichinia,
interleuchina 1, endotosina, anche in assenza di danno tissutale.
Ha azione costritriva sulle cellule muscolari lisce, broncocostrizione,
azione cronotropa ed inotropa positiva, interferenza nel trasporto
ionico e nella neurotrasmissione, regolazione nella sintesi di
eicosanoidi, inibizione della renina, stimolo alla produzione di fattori
natriuretici atriali
EFFETTI DELL’ENDOTELINA SUL RENE
Determina un aumento delle resistenze (afferente>efferente) e la
contrazione mesangiale
riduzione di flusso e filtrato.
A questo si associa un aumento del volume urinario e
dell’escrezione sodica per la liberazione dei fattori natriuretici
atriali
L’endotelina sul mesangio determina mitogenesi ed aumento
della matrice. Sembrerebbe infatti coinvolta nell’IRA postischemica.
FATTORE NATRIURETICO RENALE
A livello renale è stato identificato un altro fattore
natriuretico che è strutturalmente identico al
natriuretico atriale ed inoltre ha gli stessi effetti.
E’ sintetizzato nelle cellule corticali del nefrone distale
Tappe metaboliche della vitamina D
7-deidrocolesterolo (provitamina D)
LUCE SOLARE
Vit D3 (colecalciferolo)
25-IDROSSILASI
FEGATO
25(OH)D3
Rene 1 a-idrossilasi
rene (osso) 24-idrossilasi
1,25(OH)2D3
24,25(OH)2D3
Rene
1,24,25(OH)3D3
Risposta omeostatica alla diminuzione della Calcemia
Secrezione di PTH
Effetti sul metabolismo
della Vitamina D
Effetti sull’osso
Effetti sulla funzione
renale
Attività dell’enzima
1-a-idrossilasi
Ricambio osseo
Riassorbimento
renale di Ca
Riassorbimento
renale di PO4
Calcitriolo
Assorbimento
intestinale di CA e PO4
Ca
PO4
Ca
PO4 normale
Ca
PO4
ERITROPOIETINA
Glicoproteina acida di 39 Kd costituita da una singola catena di
165 AA e da 4 catene oligosaccaridiche.
Durante la vita fetale essa è prodotta dal fegato, mentre la
produzione renale inizia durante gli ultimi mesi di gestazione e
si completa alla nascita, resta comunque una minima attività
epatica che può arrivare al 10 % in caso di anemia grave.
La produzione renale avviene nelle cellule endoteliali dei
capillari peritubulari della corticale e della midollare alta
EPO: MECCANISMO D’AZIONE
Lo stimolo alla produzione dell’EPO è legato ad un sensore per
l’ossigeno localizzato nelle cellule del tubulo prossimale e la cui
azione è legata al consumo dell’O2 per il riassorbimento di Na.
E’ certo che alcune molecole partecipano alla trasmissione del
segnale: prostaglandine, adenosina, androgeni, composti di
ossigeno attivati, agonisti b2-adrenergici, AMP-ciclico e
monossido di azoto.
L’adenosina ha un ruolo fondamentale nella biosintesi dell’EPO
attraverso la stimolazione di protein-chinasi A che porta alla
fosforilazione di proteine nucleari utili per la trascrizione e/o la
trasduzione del gene del’EPO.
L’emivita dell’EPO è di circa 3/4 ore