IPERTENSIONE
L’ipertensione è la più comune malattia
cardiovascolare.
L'ipertensione arteriosa è una condizione molto diffusa: nei
paesi industrializzati una persona su cinque ha la pressione alta
Solo il 30% di tutti gli ipertesi ha valori di pressione
effettivamente controllati
l'ipertensione non causa disturbi: capita allora che
se la pressione non viene misurata periodicamente,
molti ipertesi non sanno di essere tali
Diversi pazienti ipertesi non assumono i
farmaci che vengono prescritti per
abbassare la pressione
L'ipertensione, nel periodo che precede le eventuali
complicanze cardiovascolari, non causa disturbi
Se i valori di pressione arteriosa sono molto alti
possono talora comparire sintomi quali emorragia
nasale, mal di testa intenso, vertigini, sensazione
di difficoltà a respirare, dolore toracico, o cecità
temporanea improvvisa
Essere ipertesi significa avere maggiori probabilità
rispetto a chi ha valori normali di pressione di
presentare nel tempo gravi complicanze
cardiovascolari come l'ictus, l'infarto miocardico, lo
scompenso cardiaco e l'insufficienza renale
Vasi arteriosi. l'ipertensione favorisce l'insorgenza
dei processi arteriosclerotici che possono colpire
arterie importanti come l'aorta, le carotidi e le
arterie degli arti. L'interessamento di queste ultime
può causare una arteriopatia periferica chiamata
"claudicatio intermittens", che si caratterizza per la
comparsa di dolore ai polpacci quando si cammina
e che costringe chi ne soffre a fermarsi per far
cessare il disturbo. L'aorta, soprattutto nel suo
tratto addominale, può andare incontro ad una
dilatazione ("aneurisma"), che può complicarsi con
la rottura e una conseguente grave emorragia
interna
Cuore. L'ipertensione arteriosa costringe il cuore ad un maggior carico di
lavoro. Lavorando di più, il cuore tende ad ingrossarsi e le arterie coronarie
non riescono sempre a rifornirlo del sangue e dell'ossigeno di cui ha
bisogno. A questo si aggiungono le alterazioni aterosclerotiche che
provocano un restringimento del diametro interno delle coronarie stesse e
un minor flusso di sangue. Le conseguenze talora si limitano a una minore
capacità di affrontare sforzi fisici o a modeste modificazioni del battito
cardiaco, ma possono essere ben più gravi e manifestarsi sottoforma di
malattie come lo scompenso cardiaco e la cardiopatia coronarica.
Nello scompenso, il cuore svolge la sua funzione di pompa in modo
inadeguato o insufficiente rispetto alle richieste dell'organismo. Inizialmente
si manifesta con sintomi quali facile stancabilità, difficoltà respiratoria per
sforzi fisici più o meno impegnativi; nelle forme più avanzate sintomi come
l'affanno compaiono per attività fisiche lievi o anche a riposo.
Nella cardiopatia coronarica sono le arterie coronarie incapaci di svolgere
adeguatamente la loro funzione di rifornimento e ossigenazione del cuore. Il
sintomo tipico è rappresentato dal dolore avvertito nella regione del cuore
(angina pectoris) e la conseguenza più grave può essere l'infarto
Cervello. La pressione alta è la causa più frequente degli eventi
drammatici che colpiscono il cervello. Tali eventi possono essere dovuti
ad una insufficiente irrorazione sanguigna (ischemia) causata da un
coagulo di sangue (trombo o embolo) che ostacola il flusso del sangue o
ad una rottura di una arteria cerebrale (emorragia). Le manifestazioni
del danno cerebrale possono variare da sintomi di breve durata che
scompaiono in alcune ore (es. disturbi della parola, riduzione della forza
o della capacità di muovere gli arti) fino a conseguenze gravemente
invalidanti (paralisi) e anche mortali. L'ipertensione può anche
danneggiare il cervello in maniera molto più subdola e provocare, nel
corso degli anni o dei decenni, un grave deterioramento delle funzioni
cerebrali
Reni. La pressione alta può portare a una
riduzione della funzione renale. Di solito il danno
renale si instaura progressivamente e in modo
silente nel corso degli anni, manifestandosi
esclusivamente con alterazioni di alcuni
parametri di laboratorio. Eccezionalmente, il
danno renale conseguente al persistere della
pressione elevata può causare una insufficienza
renale talmente avanzata da rendere necessario
un trattamento sostitutivo (dialisi o trapianto
renale)
Gli occhi. Anche in questo caso gli effetti
dell'ipertensione dipendono dalla sua gravità: ci
può essere perciò una totale assenza di sintomi o
seri problemi per la vista. Particolarmente a rischio
sono le persone che, oltre ad essere ipertese,
sono anche diabetiche
APPROCCIO NON FARMACOLOGICO
Riduzione dell'assunzione giornaliera di sale
•Riduzione del
sovrappeso
contenuto
calorico
alimentare
negli ipertesi
•Riduzione del contenuto alimentare in grassi cosiddetti saturi (es.
burro, panna, lardo, pancetta) e in colesterolo
•Parziale sostituzione dei grassi saturi con grassi mono- e poliinsaturi (es. olio di oliva e altri oli vegetali), usandoli possibilmente
crudi
•Riduzione dell'apporto alimentare di zuccheri semplici (es. dolci)
•Aumento dell'apporto alimentare di fibre vegetali (cereali e pane
integrali, frutta, verdura, ortaggi e legumi)
FUMO
Oltre che rappresentare la causa principale di cancro polmonare, il
fumo di sigaretta è un importante fattore di rischio cardiovascolare.
Nei fumatori la nicotina inalata causa un aumento temporaneo della
pressione sistolica, che si esaurisce entro 15-30 minuti: nei forti
fumatori l'effetto può essere sufficiente per determinare un
aumento stabile della pressione sistolica per tutto l'arco delle ore di
veglia. Fumo di sigaretta, ipercolesterolemia e ipertensione
costituiscono i tre maggiori fattori di rischio di cardiopatia
coronarica. Inoltre, il fumo di sigaretta aumenta anche
notevolmente il rischio di ictus cerebrale, di aneurisma dell'aorta e
di claudicatio intermittens.
Gli effetti del fumo sul sistema cardiovascolare sono così
importanti che negli ipertesi fumatori il trattamento antiipertensivo,
pur riportando la pressione entro valori normali, ha scarsa efficacia
nel ridurre il rischio cardiovascolare.
L'esercizio fisico di intensità moderata, tipo
camminare a passo spedito, fare jogging,
bicicletta o nuoto, per periodi di 30-40 minuti,
ripetuti 3 volte alla settimana, riduce
mediamente negli ipertesi la pressione sistolica
di 10 mmHg e la diastolica di 5 mmHg
I farmaci antipertensivi sono
classificati come:
a)
b)
c)
d)
e)
f)
g)
diuretici ;
simpaticomimetici;
simpaticolitici ;
vasodilatatori ;
calcio antagonisti ;
Ace inibitori ;
antagonisti del recettore dell’angiotensina II ( sartani ).
CLASSIFICAZIONE DEI
FARMACI DIURETICI
1. A DEBOLE INTENSITA’ D’AZIONE
2. A MEDIA INTENSITA’ D’AZIONE
3. A D ALTA INTENSITA’ D’AZIONE
A DEBOLE INTENSITA’ D’AZIONE
- diuretici osmotici:
MANNITOLO
GLICERINA
- inibitori dell’anidrasi carbonica:
ACETAZOLAMIDE
DICLORFENAMIDE
METAZOLAMIDE
- diuretici risparmiatori di Potassio:
SPIRONOLATTONE
CANRENOATO DI K+
AMILORIDE
TRIAMTERENE
DIURETICI A DEBOLE INTENSITA’
D’AZIONE
DIURETICI OSMOTICI
Sono farmaci filtrati dal glomerulo che vengono scarsamente
riassorbiti lungo il tubulo renale e sono relativamente inerti dal
punto di vista farmacologico.
Per questione di pressione osmotica, la presenza di molecole nel lume
tubulare richiama acqua dallo spazio interstiziale. In seguito al
maggior volume la concentrazione di Na+ diminuisce, e quindi il
riassorbimento del Na+ cessa.
L’effetto diuretico si ha lungo tutto il nefrone; da dati sperimentali
sembra però che l’ansa di Henle sia la zona maggiormente
interessata
Si ha un aumento dell’escrezione urinaria praticamente di tutti gli
ioni
USI CLINICI
• Insufficienza renale acuta da diverse patologie
• Riduzione dell’edema cerebrale dopo stroke
• Pre e post interventi di neurochirurgia
• Glaucoma
° Intossicazioni
INIBITORI DELL’ANIDRASI
CARBONICA
Agiscono sul tubulo contorto
prossimale, ma l'enzima è presente
anche sul dotto collettore.
Determina diminuita secrezione
nel lume di H+, che quindi non
viene scambiato con Na+.
USI CLINICI
• Glaucoma ad angolo aperto
• Edema nello scompenso cardiaco
congestizio iniziale
EFFETTI COLLATERALI
• Perdita di bicarbonati: possono scatenare quadri
di acidosi metabolica
• Formazione di calcoli o coliche ureterali per la
precipitazione di sali di fosfato di calcio nelle urine
alcaline
• Dal punto di vista chimico sono sulfonamidi,
quindi hanno una potenziale tossicità midollare e
cutanea
DIURETICI RISPARMIATORI
DI POTASSIO
Inibitori del canale Na+ epiteliale renale
(AMILORIDE - TRIAMTERENE)
Antagonisti dei recettori per l’aldosterone
(SPIRONOLATTONE - CANRENOATO DI K+)
Inibitori del canale Na+ epiteliale renale
Agiscono sul tubulo distale e sul dotto collettore,
inibendo il canale al Na+ che si trova sulla parte
luminale della membrana.
Questo canale riassorbe Na+ grazie alla creazione
di un gradiente elettrochimico ad opera di una
pompa al Na+ nella parte basolaterale della cellula,
che porta il Na+ nello spazio interstiziale.
Antagonisti dei recettori per l’aldosterone
Sono antagonisti competitivi del recettore per gli
ormoni mineralcorticoidi, che favoriscono il
riassorbimento di Na+ ed escrezione di K+ nel
tubulo contorto distale e nel dotto collettore
DIURETICI A MEDIA INTENSITA’
D’AZIONE
DIURETICI TIAZIDICI E TIAZIDE-LIKE
CLOROTIAZIDE
TRICLORMETIAZIDE
INDAPAMIDE
CLORTALIDONE
Dal punto di vista chimico sono delle SULFONAMIDI
MECCANISMO D’AZIONE
Agiscono sul tubulo convoluto
distale ed inibiscono la pompa
Na+/Cl-, probabilmente con un
meccanismo competitivo sul
sito di legame per il Cl-.
Agiscono anche sul tubulo
prossimale, poiché essendo
sulfonamidi, sono in grado di
agire come inibitori
dell’anidrasi carbonica.
USI CLINICI
• Scompenso cardiaco congestizio
• Ipertensione moderata, spesso in combinazione con
altri farmaci antiipertensivi
• Edemi di varia origine (epatica, renale, da terapia con
corticosteroidi)
EFFETTI COLLATERALI
• ipokaliemia
• perdita di Mg++ e di Cl• ipercalcemia (sembra per effetto diretto sul tubulo
prossimale) ed iperuricemia
• ridotta tolleranza al glucosio, legata all’ipokaliemia
(l’iperglicemia scompare se viene somministrato K+)
• interazioni con anticoagulanti, anestetici, sali di litio
• effetti gastrointestinali e neurologici di scarsa importanza
L’ipokaliemia può scatenare
un’intossicazione digitalica oppure può
provocare fibrillazioni ventricolari con
fenomeni di torsione di punta in pazienti
in trattamento con chinidina
DIURETICI A D ALTA INTENSITA’
D’AZIONE
DIURETICI DELL’ANSA
FUROSEMIDE
BUMETANIDE
ACIDO ETACRINICO
PIRETANIDE
l’acido etacrinico è un derivato dell’acido fenossiacetico,
mentre gli altri composti sono sulfonamidi
Meccanismo d’azione
Bloccano il trasportatore
Na+/K+/2Cl- nel tratto ascendente
dell’ansa di Henle, dove avviene il
riassorbimento maggiore di Na+.
Questo trasportatore è stato clonato
ed è costituito da una sequenza
aminoacidica con 3 varianti di
splicing alternativo,
con 12 domini transmembrana.
Il meccanismo molecolare che
permette il blocco del trasportatore
non è conosciuto, ma sembra che i
diuretici
dell’ansa si leghino al sito di legame
del Cl.
EFFETTI COLLATERALI
• grave ipokaliemia fino a provocare aritmie
• perdita di Mg++ (può provocare aritmie) e Ca++
• ototossicità, che inizia con ronzii e lieve perdita
dell’udito, fino ad arrivare a sordità talvolta
irreversibile se la terapia continua
• iperuricemia, iperglicemia, ipertrigliceridemia
INTERAZIONI
Con:
anticoagulanti,
litio,
propanololo (legame con le proteine plasmatiche),
con gli aminoglicosidi (ototossicità),
con le sulfaniluree (iperglicemia)
USI CLINICI
• edema polmonare acuto
• scompenso cardiaco congestizio in fase avanzata
• edemi gravi di varia origine (ascite)
• emergenze ipertensive o ipertensioni difficilmente
trattabili
CLASSIFICAZIONE DEI DIURETICI
ANTIIPERTENSIVI
VASODILATATORI
VASODILATATORI ATTIVI PER VIA ORALE (poco
utilizzati)
Trattamento delle ipertensioni di lieve e medio grado
IDRALAZINA
E’ un vasodilatatore arteriolare
Meccanismo d’azione non ben noto
E’ metabolizzata per acetilazione:
acetilatori lenti ed acetilatori rapidi
Effetti collaterali
Gli effetti collaterali sono da eccessiva vasodilatazione:
cefalea, tachicardia riflessa, sudorazione e rush cutanei
soprattutto al volto.
E’ possibile utilizzarla in gravidanza
MINOXIDIL
Apre i canali al K+ presenti sulla muscolatura
liscia delle arteriole
iperpolarizza la cellula
rendendola meno sensibile all’arrivo del
potenziale d’azione
Metabolismo
Ha un’emivita relativamente breve, ma il suo
metabolita minoxidil solfato è attivo, con una emivita
di circa 24 ore:
è sufficiente una unica somministrazione giornaliera.
VASODILATATORI ATTIVI
PER VIA PARENTERALE
(nelle emergenze ipertensive e nei casi di scompenso cardiaco grave)
NITROPRUSSIATO DI SODIO
E’ un vasodilatatore arterioso e venoso
L’effetto terapeutico è dovuto all’azione di NO
aumento di cGMP
attivazione di una kinasi cGMP-dipendente
chiusura di canali al Ca++
rilassamento della muscolatura
liscia
DIAZOSSIDO
(E’ un vasodilatatore arterioso)
Determina apertura di canali al K+
Iperpolarizzazione della cellula
E’ molto efficace, infatti l’effetto collaterale tipico è
una eccessiva ipotensione, che dura qualche ora,
anche dopo singola somministrazione e.v.
Effetti collaterali
Sono dovuti all’accumulo di cianuro, che viene
liberato dal metabolismo del nitroprussiato:
acidosi metabolica,
aritmie,
ipotensione eccessiva fino a morte.
FARMACI che agiscono sul
SISTEMA SIMPATICO
CLONIDINA
La clonidina è un farmaco classificato come agonista selettivo dei
recettori alfa2-adrenergici, utilizzato prevalentemente come
antipertensivo.
Ulteriori effetti del farmaco, recentemente scoperti, sono quelli
inerenti
al
trattamento
di
alcune
neuropatie,
della
tossicodipendenza da oppioidi, della sudorazione notturna e per il
controllo degli effetti colletarali prodotti da farmaci stimolanti
come il metilfenidato o l'anfetamina. Inoltre viene sempre
maggiormente usato per curare l'insonnia e i sintomi
menopausali. In associazione agli stimolanti viene utilizzato per il
trattamento della sindrome da deficit di attenzione e iperattività
(ADHD); è inoltre usato nel trattamento della Sindrome di Gilles de
la Tourette
Clonidina
La molecola agisce in maniera selettiva sui recettori pre-sinaptici alfa2 del centro vasomotorio del sistema nervoso centrale; questo legame
recettoriale inibisce la produzione di norepinefrina, abbassando così i
livelli del flusso simpatico e facendo in modo così che prevalga
l'attività parasimpatica
Clonidina
Clonidina
Recettore 2
Riduzione delle resistenze vascolari periferiche
Effetti collaterali Clonidina
sonnolenza,
astenia,
depressione,
secchezza delle fauci,
sfregamento oculare (questi ultimi a causa dell’inibizione
delle secrezioni)
diminuzione della libido
Alfametildopa
L'effetto antipertensivo è dovuto alla riduzione della
funzionalità simpatica dell'organismo. Le modalità
d'azione di questo principio attivo prevedono
un'inibizione dei recettori dei centri vasomotori del
sistema nervoso centrale (effetto probabilmente
esercitato dal metabolita alfa-metil Noradrenalina) ed un
effetto periferico antiadrenergico di impedimento
dell'attività della L-dopa-decarbossilasi (che catalizza la
trasformazione della L-dopa in dopamina, una
catecolamina che agisce sul sistema nervoso simpatico
causando l'accelerazione del battito cardiaco e
l'innalzamento della pressione sanguigna).
EFFETTI COLLATERALI:
riduzione della funzionalità epatica, con alterazione dei
parametri di laboratorio anche in donne in gravidanza
• anemia emolitica
• Sindrome simil-lupoide
• Fra
gli effetti collaterali più frequenti si riscontrano stomatite,
sonnolenza, astenia, bradicardia, mialgia, secchezza delle fauci
Può determinare anche un'alterazione del test di Coombs
GRAVIDANZA ED ALLATTAMENTO
I vari studi pubblicati in letteratura sembrano
concordare sull'assenza di effetti teratogeni della
metildopa , tuttavia non si è ancora del tutto chiarito
il ruolo della metildopa sul metabolismo fetale. E'
noto infatti come questo principio attivo ed i suoi
metaboliti possano agevolmente passare la barriera
placentare ed esercitare la propria azione biologica
anche sul feto.
Inoltre, la metildopa viene in piccola parte secreta nel
latte materno, pertanto è consigliato di sospendere
l'allattamento durante la terapia
Interazioni
Il parziale effetto sedante della metildopa, potrebbe
determinare una ridotta necessità di anestetici nella fase
perioperatoria.
L'efficacia biologica della metildopa è invece inibita dalla
somministrazione di farmaci come antidepressivi triciclici
o antinfiammatori non steroidei, in grado di determinare
un aumento della ritenzione idro-salina
Aumentata pressione arteriosa con simpaticomimetici
Inopportuna la associazione di metildopa con litio
carbonato
Aumenta gli effetti degli alcolici
Alfametildopa
CONTROINDICAZIONI
Parkinsonismo,
epatopatie,
gravidanza,
allattamento.
Beta-bloccanti
I beta-bloccanti agiscono antagonizzando gli effetti
dell'adrenalina e della noradrenalina a livello dei
recettori β-adrenergici, con inibizione dell'effetto
cronotropo ed inotropo positivo operato dal sistema
simpatico.
In virtù di questa proprietà trovano largo impiego nella
pratica clinica non solo come antipertensivi, ma anche
nella terapia della insufficienza cardiaca congestizia e di
alcune forme di aritmia.
Alcuni beta-bloccati possiedono inoltre la capacità di
bloccare i recettori α1 e l'ingresso di ioni calcio nelle
fibrocellule arteriolari provocando vasodilatazione
periferica e un ulteriore effetto antipertensivo.
Betabloccanti
Inibizione competitiva dell'attività beta-adrenergica
riduzione della portata cardiaca
una diminuzione della secrezione di renina
una riduzione dell'attività nervosa simpatica efferente
blocco presinaptico che inibisce la liberazione delle catecolamine
In base alle diverse caratteristiche si riconoscono 4 tipi di betabloccanti.
Beta-bloccanti di prima generazione, non selettivi
Propranololo
Timololo
Pindololo
Nadololo
Beta-bloccanti di seconda generazione, β1 selettivi
Atenololo
Acebutololo
Metoprololo
Esmololo
Bisoprololo
Beta-bloccanti
di
terza
generazione,
Carvedilolo
Labetalolo
con
effetti
aggiuntivi
Beta-bloccanti di terza generazione, con effetti aggiuntivi e β1 selettivi
Celiprololo
Betaxololo
Per "effetti aggiunti" si intende una serie di proprietà tipiche dei betabloccanti di terza generazione. Ad esempio, il carvedilolo è in grado di
bloccare i recettori β, gli α1, l'ingresso di ioni calcio nelle fibrocellule e
possiede una precipua attività antiossidante. Altri farmaci di terza
generazione come il celiprololo, il nebivololo e il carteololo provocano il
rilascio da parte dell'endotelio di monossido di azoto, evento che connesso
alla
vasodilatazione
periferica.
Ulteriore caratteristica del celiprololo e del carteololo è quella di possedere
un lieve agonismo nei confronti dei stessi recettori β, effetto alla base della
riduzione degli effetti collaterali che si osserva durante l'impiego di tali
composti.
Impieghi particolari dei betabloccanti negli
ipertesi
Coronaropatia coesistente
Scompenso cardiaco congestizio
Cardiopmioptia ipertrofica
Pazienti in terapia con vasoldilatatori
Pazienti con ipertensione ipercinetica
Pazienti con ansia e stress
Emicrania
Tremore intenzionale
Glaucoma
Sanguinamento varici esofagee
Ipertiroidismo
Effetti collaterali (1)
Sistema nervoso centrale
Depressione del tono dell'umore, insonnia, incubi
Metabolismo glucidico
Aumento della Glicemia, tuttavia se al diabetico ha
avuto un infarto si può dare
Metabolismo lipidico
I BB senza ASI aumentano la trigliceridemia e riducono
l'HDL, tali effetti non si osservano con quelli dotati di
ASI
Polmoni
Anche i preparati topici come il timololo utilizzati per
glaucoma provocano broncospasmo. Con un farmaco
cardioselettivo non dovrebbero esserci problemi; in caso
ve ne fossero, la risposta più efficace si ottiene con
l'inalazione di b2-agonista
Effetti collaterali (2)
Funzionalità renale
Un peggioramento della funzionalità renale si osserva raramente
Potassio, i BB possono provocare un aumento della potassiemia
Impotenza
Come per tutti i farmaci antipertensivi è stata rilevata impotenza
Circolo periferico
Possono provocare crampi muscolari notturni
Capacità
d'esercizio
I betabloccanti possono ridurre la capacità di svolgere
attività fisica per una più rapida insorgenza del senso di
fatica. Tuttavia si può ottenere un buon allenamento allo
sforzo con i betabloccanti cardioselettivi. I farmaci con
elevata ASI (Pindololo) consentono di mantenere una
portata cardiaca normale, ma apparentemente non
preservano la tolleranza allo sforzo meglio di quelli privi
di ASI. Nonostante questi problemi nei confronti della
tolleranza allo sforzo, i BB sono considerati i farmaci di
elezione nel prevenire eccessivi aumenti della PA
durante esercizio isotonico
Sindrome da sospensione
L'interruzione improvvisa del trattamento con
BB può provocare angina, infarto e morte
improvvisa: gli ipertesi nei quali è frequente
un'aterosclerosi coronarica, possono essere
particolarmente vulnerabili questo tipo di
sindrome da sospensione; pertanto, quando si
sospendono i farmaci di questo tipo, il loro
dosaggio dovrebbe essere dimezzato ogni 2--3
giorni e la sospensione completa dovrebbe
avvenire non prima di tre riduzioni consecutive.
BLOCCANTI DEI RECETTORI
alfa e beta
Labetalolo e Carvedilolo
Le conseguenze emodinamiche del blocco
associato ad alfa e beta sono una riduzione dei
valori pressori, legata principalmente a caduta
delle resistenze periferiche .
EFFETTI COLLATERALI
L'effetto più frequente è l'ipotensione ortostatica,
osservata più spesso all'inizio della terapia. Altri effetti
sono il prurito intenso al cuoi capelluto, deficit
dell'eiaculazione e broncospasmo.
Più preoccupante è l'epatotossicità : devono essere eseguiti
adeguate indagini di laboratorio al primo sintomo o segno
di disfunzione epatica.
In accordo con il loro effetto alfabloccante nè il labetalolo
nè il carvedilolo, a differenza dei beta bloccanti,
influenzano l'assetto lipidico.
I calcio-antagonisti
Queste molecole inibiscono i canali degli ioni calcio voltaggio
dipendenti di tipo L, anche detti VOC-L, situati a livello della
muscolatura liscia dei vasi arteriosi e del miocardio. Il calcio è
uno dei più importanti secondi messaggeri del nostro organismo
ed ha innumerevoli funzioni. I canali VOC-L (long lasting) si
aprono molto lentamente in caso di depolarizzazione della
membrana, e non vanno confusi con i canali rapidi del calcio
presenti nelle terminazioni presinaptiche. Questi canali L inibiti
bloccano la contrazione muscolare e riducono la gittata
cardiaca, riducendo così la volemia e conseguentemente la
pressione arteriosa
I calcio-antagonisti
Il differente profilo farmacologico dei vari calcio-antagonisti dipende
da diversi fattori:
– diverso sito d’azione all’interno dei canali L;
– interazione dei calcio-antagonisti con il loro recettore specifico
dipendente dallo stato funzionale del canale stesso, essendo l’affinità
diversa se il recettore è nella fase di riposo (cioè chiuso)
oppure attivato (aperto);
– modalità di mobilizzazione del calcio all’interno delle cellule eccitabili
e non;
– espressione, numero e stato funzionale dei canali del calcio
nei diversi tessuti;
– diversa farmacocinetica con differente distribuzione a livello della
membrana cellulare.
Effetti collaterali Calcio-antagonisti
Cefalea, edema, affaticabilità, sonnolenza,
nausea, dolori addominali, palpitazioni e
stordimento, rari casi di prurito, rash, dispnea,
astenia,
crampi
muscolari,
dispepsia,
iperplasia gengivale e raramente eritema
multiforme
Ace inibitori
Chimica
La struttura degli ACE-inibitori, quali il captopril, l'enalapril
e i loro derivati, è imparentata con quella del peptide
isolato dal veleno del serpente brasiliano Bothrops
jararaca (ferro di lancia), il BPP5a (da Peptide""
potenziante la Bradichinina).
La sequenza tripeptidica presente nel BPP5a è composta
dai tre aminoacidi triptofano-alanina-prolina è stata
riconosciuta come componente attiva
Ace inibitori
Chimica
Poiché il BPP5a e il tripeptide vengono degradati molto
velocemente nell'organismo, sono state apportate numerose
modifiche alla molecola, per prolungarne la durata d'azione.
A questo scopo, la sequenza triptofano-alanina-prolina è
stata sostituita dalla sequenza fenilalanina-alanina-prolina,
simile ma più stabile. L'aggiunta di una struttura analoga a
quella dell'acido succinico o a quella dell'acido glutarico ha
conferito ulteriore stabilità, rafforzando l'effetto inibente
sull'enzima di conversione dell'angiotensina.
Con l'eccezione del captopril e del lisinopril, tutti gli ACE-inibitori usati
in terapia sono profarmaci e vengono attivati solo all'interno
dell'organismo. Nel caso dell'enalapril, questo avviene tramite
scissione del gruppo etilico ad opera di esterasi, da cui deriva la
forma attiva, l'enalaprilato, con un gruppo carbossilico libero.
Meccanismo d'azione
Il meccanismo d'azione degli ACE-inibitori si basa sull'inibizione dell'enzima
di conversione dell'angiotensina. Nell'organismo, quest'enzima ha due
compiti principali. Da un lato, è responsabile della sintesi dell'octapeptide
angiotensina II, che è un vasocostrittore, a partire da un suo precursore
inattivo, il decapeptide angiotensina I, mediante scissione dei due
aminoacidi C-terminali; dall'altro, catalizza la degradazione del mediatore
bradichinina in prodotti inattivi.
L'inibizione dell'enzima di conversione dell'angiotensina ha come
conseguenza una diminuzione della concentrazione dell'angiotensina-II in
corrispondenza dei recettori per l'angiotensina (AT1 e AT2). A ciò consegue
in primo luogo la caduta del tono dei vasi sanguigni e la diminuzione della
pressione arteriosa. Inoltre, la riduzione dei livelli di angiotensina-II porta a
una diminuzione della liberazione di aldosterone dalla corteccia surrenale e,
quindi, influisce sul bilancio idrico.
A livello cellulare, si può osservare una regressione degli effetti mitogeni,
mediati dall'angiotensina II, sui fibroblasti e sui miociti del cuore, che
soprattutto dopo un infarto miocardico portano ad alterazioni sfavorevoli
(rimodellamento).
Meccanismo d'azione molecolare
È stato possibile anche chiarire il meccanismo d'azione molecolare degli
ACE-inibitori. Questo si basa sulla somiglianza degli ACE-inibitori a
un'estremità della catena peptidica dell'angiotensina I. Di conseguenza,
gli ACE-inibitori vengono scambiati dall'enzima di conversione
dell'angiotensina per il suo substrato fisiologico angiotensina I. Ma, al
contrario del substrato fisiologico, gli ACE-inibitori non vengono
trasformati dall'enzima e lo bloccano
Gli ACE-inibitori vengono impiegati soprattutto nella
terapia dell'ipertensione arteriosa. Per quest'indicazione,
gli ACE-inibitori vengono considerati farmaci di prima
scelta, somministrati in monoterapia o assieme ad altri
antipertensivi (soprattutto con diuretici o con calcioantagonisti).
Al contrario, nelle forme di ipertensione che si
accompagnano a livelli diminuiti di renina nel plasma
sanguigno (es. Sindrome di Conn), gli ACE-inibitori
mostrano un effetto insufficiente
Inoltre, gli ACE-inibitori hanno dimostrato, in numerosi importanti
studi clinici, di poter prolungare la vita del paziente anche
nell'insufficienza cardiaca cronica. Ciò è dovuto, probabilmente, alla
riduzione del postcarico e alla diminuzione della tensione parietale
del muscolo cardiaco a causa della riduzione di angiotensina II.
Anche dopo un infarto miocardico vengono impiegati gli ACEinibitori.
Un'altra indicazione degli ACE-inibitori è la nefropatia diabetica.
Attualmente, solo il captopril possiede l'approvazione per
quest'indicazione.
Farmacocinetica
Per quanto riguarda la farmacocinetica, gli ACE-inibitori si
distinguono l'uno dall'altro, in base alle loro differenze chimiche. La
maggior parte degli ACE-inibitori attualmente disponibili sono
profarmaci. Ciò significa che questi dopo un assorbimento devono
essere attivati nell'organismo da enzimi. Solo il captopril e il
lisinopril non hanno bisogno di questo passaggio di attivazione.
I massimi livelli plasmatici delle forme attive vengono raggiunti dopo
1 - 8 ore.
Le emivite plasmatiche oscillano tra 2 (captopril) e 40 ore (spirapril).
Corrispondentemente varia anche la durata d'azione (8 - 48 ore).
Tutti gli ACE-inibitori vengono eliminati soprattutto attraverso il
rene. Inoltre, il fosinopril, il moexipril e lo spirapril mostrano una
consistente escrezione biliare .
Interazioni
Gli ACE-inibitori potenziano gli effetti collaterali che alterano il quadro
ematico dei farmaci ad azione immunosoppressiva (immunsoppressivi,
citostatici e glucocorticoidi). Gli ACE-inibitori potenziano anche l'effetto
ipoglicemizzante degli antidiabetici orali e dell'insulina.
Come conseguenza dell'azione sul bilancio idro-elettrolitico, l'eliminazione
di litio può risultare rallentata. Si può osservare anche un potenziamento
dell'aumento dei livelli di potassio nell'uso combinato di diuretiii
risparmiatori di potassio.
Nell'associazione con altri farmaci antipertensivi, bisogna tener conto di
una maggiore riduzione della pressione arteriosa. Effetti sinergici, usati
anche in terapia, compaiono specialmente con i diuretici e con gli inibitori
dei canali del calcio. In casi isolati, si è osservata una diminuzione
dell'effetto antipertensivo degli ACE-inibitori dopo una dieta ricca di sale.
SARTANICI
Meccanismo d’azione
Provoca direttamente vasodilatazione, riduzione della
secrezione di vasopressina, riduzione della sintesi e
secrezione di aldosterone. L'effetto combinato di questo
è l'abbassamento della pressione sanguigna
SARTANICI
SARTANICI
I sartani dovrebbero essere impiegati con cautela nei
pazienti con stenosi dell’arteria renale , stenosi della
valvola mitralica , o aortica e nei pazienti con
cardiomiopatia ostruttiva ipertrofica.
Nei soggetti che impiegano i sartani è necessario
controllare la concentrazione plasmatica del potassio ,
particolarmente negli anziani e nei pazienti con
insufficienza renale. In questi pazienti può essere
indicato ridurre il dosaggio del sartano.
Gli effetti indesiderati dei sartani sono generalmente
lievi. Il più comune è l’ipotensione sintomatica ,
soprattutto in coloro che assumono alti dosaggi di
diuretico.
Gli antagonisti del recettore AT1 non dovrebbero
essere somministrati durante il secondo ed il
terzo trimestre di gravidanza e dovrebbero
essere sospesi qualora si accerti una
gravidanza.
Inoltre questi farmaci non dovrebbero essere
somministrati a persone che allattano