Basi farmacologiche della terapia
dell’ipertensione
An elevated arterial pressure is probably the most
important public health problem in developed
countries.
It is common, asymptomatic, readily detectable,
usually easily treatable, and often leads to lethal
complications if left untreated.
Patients with hypertension die prematurely; the
most common cause of death is heart disease,
with stroke and renal failure also frequent.
Classification of Blood Pressure for
Adults Aged 18 Years and Older
Categoria
Ottimale
Normale
Normale-alta
sistolica
(mmHg)
<120
<130
130-139
diastolica
(mmHg)
<80
<85
85-89
140-159
160-179
180-209
90-99
100-109
110-119
(pre-ipertensione)
Ipertensione
Stage 1 (lieve)
Stage 2 (moderata)
Stage 3 (grave)
Controllo della pressione arteriosa
 La pressione arteriosa è mantenuta dalla gittata cardiaca e dalle
resistenze periferiche.
 I sistemi regolatori più importanti sono:
Sistema nervoso simpatico
Sistema renina-angiotensina-aldosterone
Risposta mediata dal
sistema nervoso simpatico
(barocettori)
Recettori β1
Att. simpatica
Cardiaci
Gittata
cardiaca
Recettori α1
vascolari
Resistenze
periferiche
Diminuzione pressione
sanguigna
Flusso
renale
vasocostrizione
renina
Angiotensina
II
aldosterone
Filtrazione
Riass.
Volume
glomerulare
Na+ e H2O
sanguigno
Risposta mediata dal sistema
renina-angiotensina-aldosterone
Aumento pressione
sanguigna
Eziologia e patogenesi
dell’ipertensione essenziale
• Costrizione delle arteriole e ipertrofia e
iperplasia cellule muscolari vasali
• Fattori ereditari poligenici ignoti
• Influenze di fattori ambientali (dieta,
esercizio fisico, obesità e consumo di
bevande alcoliche)
Principali cause patogenetiche
dell’ipertensione secondaria
• Renale: stenosi renale, glomerulonefrite,
nefrite interstiziale
• Endocrina: feocromocitoma, sindrome di
Cushing
• Gravidanza: pre-eclampsia, eclampsia
• Iatrogena: estrogeni, corticosteroidi,
FANS, ciclosporina
Principali classi di farmaci antiipertesivi
Farmaci di I scelta
• Diuretici
• Beta bloccanti (beta antagonisti)
• ACE-Inibitori
• Calcio-antagonisti
• Sartani (AT1 antagonisti
Farmaci di II scelta
• Antiadrenergici centrali (Clonidina, metildopa)
• Alfa-bloccanti periferici
Combinazioni di due o più farmaci
• Diuretici + Beta bloccanti
• Diuretici + ACE-Inibitori o Sartani
• Calcio-antagonisti + Diuretici
• Calcio-antagonisti + ACE-Inibitori o Sartani
DIURETICI
1
Riassorbimento del Na+ nel tubulo contorto prossimale
(Na/K-ATPasi)
2
Meccanismo dell’anidrasi carbonica: riassorbimento
dei carbonati nel tubulo contorto prossimale
3
Meccanismo a controcorrente: recupero di Na per
trasporto attivo nell’ansa di Henle
Na
1
Na+
2
H+
5
Na+
+
Na+
K+
4
Cotrasporto Cl dipendente di ioni Na
e K nell’ansa di Henle (Na-Cl-2Cl)
2Cl-
5
Cotrasporto di ioni Na e Cl nel primo
tratto del tubulo contorto distale
Aldosterone stimola il riassorbimento
di Na e Cl nel tratto terminale del
tubulo contorto distale
Na+
6
3
6
Cl-
K+
Na+
4
H2 O
7
DIURETICI
• Sono farmaci di straordinaria importanza, impiegati
per riportare alla norma il volume e/o la composizione
dei liquidi corporei in situazioni cliniche quali
l’ipertensione arteriosa
• I diuretici aumentano la diuresi (escrezione di Na+ e
H20) e riducono l’edema
• Diminuendo la quantità di Na+ e H20, i diuretici
riducono i sintomi dello scompenso come il fiato corto,
il gonfiore alle gambe, caviglie e piedi
• Diminuiscono il precarico (ritorno venoso al cuore)
diminuendo quindi la sintomatologia dello scompenso
• Attivazione neuro-ormonale di risposta: aumento
rilascio noradrenalina, Angiotensina II, renina
Diuretici osmotici
2
4
5
6
DIURETICI
Inibitori dell’anidrasi carbonica
Diuretici dell’ansa
Diuretici tiazidici
Spironolattone
Diuretici risparmiatori di potassio
Aldosterone
-
Tiazidi
Inibitori
dell’anidrasi
carbonica
-
+
-
Na
1
Na+
2
H+
5
Na+
+
Na+
K+
2ClDiuretici osmotici e sali
acidificanti
Modificano il contenuto del
filtrato
Na+
3
Risparmiatori
di K
(Amiloride)
4
-
6
Cl-
-
K+
Na+
Diuretici
dell’ansa
7
H2 O
1
Riassorbimento del Na+ nel tubulo contorto prossimale
(Na/K-ATPasi)
2
Meccanismo dell’anidrasi carbonica: riassorbimento
dei carbonati nel tubulo contorto prossimale
3
Meccanismo a controcorrente: recupero di Na per
trasporto attivo nell’ansa di Henle
4
Cotrasporto Cl dipendente di ioni Na
e K nell’ansa di Henle (Na-Cl-2Cl)
5
Cotrasporto di ioni Na e Cl nel primo
tratto del tubulo contorto distale
Aldosterone stimola il riassorbimento
di Na e Cl nel tratto terminale del
tubulo contorto distale
6
Na
1
Na+
DIURETICI
Spironolattone
-
-
+
-
2
H+
5
Na+
Na+
K+
2Cl-
Na+
3
Risparmiatori
di K
(Amiloride)
Tiazidi
Inibitori
dell’anidrasi
carbonica
+
Diuretici osmotici e sali
acidificanti
Modificano il contenuto del
filtrato
Aldosterone
4
-
6
Cl-
-
K+
Na+
Diuretici
dell’ansa
7
H2 O
Meccanismi d’azione dei principali diuretici
1
Na+ Na
+
Diuretici osmotici e
Sali acidificanti
Modificano il
contenuto del
filtrato
• Diuretici
osmotici
(mannitolo):
aumentano l’osmoticità all’interno
del lume perché non sono riassorbiti
Inibitori
(poco usati)
dell’anidrasi
- carbonica
• Inibitori
anidrasi
carbonica
H+
(acetazolamide
(DIAMOX)):
inibizione della produzione H+ che
nel tubulo prossimale si scambia con
+ (sono poco usati)
Na
+
Na
Diuretici
K+
• Diuretici
dell’ansa
(furosemide
dell’ansa
2Cl
(LASIX), ac. Etacrinico (REOMAX)):
inibiscono il riassorbimento di Na+ e
+ che sono cotrasportati con 2Cl-,
K
+
Na
e quindi diminuiscono l’osmolarità
della zona midollare e la capacità di
riassorbimento dell’acqua. Hanno
effetto molto rapido (molto usati).
Meccanismi d’azione dei principali diuretici
Spironolattone
-
Aldosterone
Diuretici
tiazidici
(clortalidone,
IGRORON), idroclorotiazide, ESIDREX):
inibiscono il riassorbimento di Na+ che è
cotrasportato con Cl- ; il Na+ è scambiato
con il K+ a livello basale (ATPasi). Farmaci
di
prima scelta per l’ipertensione
essenziale, spesso in associazione con i
risparmiatori di potassio (idroclorotiazide
+ amiloride: MODURETIC)
•
Diuretici
risparmiatori
di
potassio
(amiloride, triamterene): inibiscono il
trasporto di Na+ attraverso il canale
luminale nel tubulo distale; (spironolattone,
ALDACTONE, canrenone, canreonato di
potassio) antagonista dell’aldosterone che
induce la sintesi di nuovi canali del Na+ (il
K+ non è escreto perché non entra il Na+)
Risparmiatori
di K
(Amiloride)
Tiazidici
-
•
+
K+
Na+ Cl-
Na+
H2 O
DIURETICI DELL’ANSA
FUROSEMIDE (LASIX)
 Sono
i più potenti: 15-20% di escrezione di
sodio presente nel filtrato
 Indicati nelle emergenze ipertensive
 Agiscono rapidamente anche nei pazienti con
scarsa funzionalità renale e inducono diuresi
abbondante
Sono i farmaci di scelta per ridurre l’edema
polmonare acuto nell’insufficianza cardiaca
congestizia (scompenso)
 agiscono sul segmento spesso del tratto
ascendente dell’ansa di Henle inibendo
il
trasporto di NaCl per inibizione del
cotrasportatore Na/K/2Cl
 Aumentano la perdita di K (ipokaliemia):
attenzione con digitale!
DIURETICI TIAZIDICI
IDROCLOROTIAZIDE (ESIDREX)
 Sono
Tiazidici
-
Na+ Cl-
H2 O
meno potenti della furosemide
(max 5%): agiscono inibendo
il
cotrasportatore Na/Cl nel tubulo
contorto distale.
Appartengono ai farmaci di prima
scelta per l’ipertensione essenziale.
Sono utili nelle terapie combinate con
diversi altri antiipertensivi, quali i betabloccanti e gli ACE-inibitori. Un altro
uso è l’insufficienza miocardica
 Aumenta la perdita di K
(ipokaliemia): attenzione con digitale!
 L’associazione di diuretici dell’ansa e
tiazidici aumenta la diuresi e può essere
utile in pazienti con insufficienza
cardiaca cronica severa ed edema
resistente.
Possono essere somministrati per via
orale
Effetti collaterali dei diuretici
• Ipovolemia
• Perdita di K+ (escluso risparmiatori K+) con
conseguente ipokaliemia;
• Iperuricemia
• Iperglicemia (tiazidici) in soggetti diabetici o
prediabetici
Sistema renina angiotensina
aldosterone
Deplezione Na+ Angiotensinogeno
(fegato)
Pressione arteriosa
Stimolazione
simpatica β1
Renina
Angiotensina I
(10 a.a.)
Arterie, vene e eff. renale
Vasocostrizione diretta
Ipertrofia cardiaca
ACE
Angiotensina II
(ATII) (8 a.a.)
Secrezione ADH e
aldosterone
Aumento riass Na+ e H20
Aumento resistenze
periferiche
Stimolazione
simpatica
Aumento
pressione
arteriosa
β-antagonisti (β-bloccanti)
Furono introdotti negli anni ’60 e continuano ad essere insostituibili
come farmaci antiipertensivi. Inoltre recentemente sono
utilizzati, seguendo protocolli particolari, nella terapia dello
scompenso cardiaco. Hanno effetto inotropo, cronotropo e
batmotropo negativo sul cuore. Non devono essere utilizzati nei
pazienti affetti da asma bronchiale a disturbi della conduzione
atriale, edema polmonare e gravi vasculopatie.
• Propranololo (capostipite, non selettivo) (INDERAL)
• Nadololo (t/2: 10-20h) (CORGARD)
• Pindololo (ISA+++) (VISKEN)
• Atenololo (β1 selettivo, t/2: 5-8h) (TENORMIN)
• Metoprololo (β1 selettivo, t/2: 5-8h) (LOPRESOR)
• Carvedilolo (β e α1 bloccante) (CARVIPRESS)
• Labetololo (β e α1 bloccante) (IPOLAB)
β-antagonisti (β-bloccanti) MAPPATURA DEI PRINCIPALI RECETTORI
 ADRENERGICI e DELLE RELATIVE FUNZIONI FISIOLOGICHE
rilasciamento muscolo
liscio uterino
dilatazione
arterie
muscolari
rilasciamento muscolo
liscio bronchiale
liberazione di
renina
2
secrezione
umor acqueo
1
3
stimolazione
lipolisi
2
2
catecolamine
2
secrezione di
insulina
2
stimolazione
glicogenolisi
1
1
stimolazione
automatismo,
contrazione e
conduzione A-V
2
stimolazione
neoglicogenesi e
glicogenolisi
GLI EFFETTI DEGLI ANTAGONISTI DEI  RECETTORI
ADRENERGICI SONO DOVUTI AL BLOCCO DELLE INFLUENZE
ADRENERGICHE SUI VARI ORGANI E SISTEMI
1
Frequenza cardiaca diminuita
2
Aumento resistenze vie aeree
(precipitazione attacchi di asma)
Velocità di conduzione A-V rallentata
Effetto inotropo negativo:
• diminuzione della gittata cardiaca
• aumento del volume residuo post-sistolico
Vasocostrizione arterie muscolari
Consumo di ossigeno miocardico diminuito
Pressione arteriosa ridotta
Diminuzione gluconeogenesi e
glicogenolisi
Ridotta liberazione di renina
Ridotta secrezione di umor acqueo
Diminuzione dei tremori
indotti dalle catecolamine
Classificazione farmacodinamica dei β-bloccanti)
-bloccanti NON
Selettivi (1 e 2)
PROPANOLOLO
1-bloccanti
selettivi
-bloccanti NON
selettivi con
ISA
ATENOLOLO,
PINDOLOLO
METOPROLOLO
BETAXOLOLO
  resistenze periferiche (vasorilasciamento)
 contrasta gli effetti aritmogeni dell’aumentata
attivazione simpatergica
 inibizione liberazione renina
 effetto antiossidante ed antiproliferativo
-bloccanti dotati
di vasodilatazione
Periferica
LABETALOLO
CARVEDILOLO
NEBIVOLOLO
1. Agonismo 2
2. Antagonismo a1
3. Effetti vasoattivi diretti
Classificazione farmacodinamica dei β-bloccanti
Beta-bloccanti non selettivi
Propranololo
Nadololo
Timololo
 frequenza
 contrattilità
 conduzione A-V
vasocostrizione arterie muscolari
 resistenze periferiche
2
1
Proteina G
 liberazione
di renina
Proteina G
Adenilato-ciclasi
AMPc
ATP
Adenilato-ciclasi
AMPc
ATP
Bisoprololo
 secrezione di
umor acqueo
Atenololo
broncocostrizione
Metoprololo
Beta-bloccanti 1 selettivi
inibizione della glicogenolisi
 compenso all’ipoglicemia
Diminuzione
pressione
arteriosa
I beta-bloccanti abbassano la pressione arteriosa riducendo la gittata cardiaca
Riducono l’influenza simpatica e causano diminuzione della liberazione di renina dalle
cellule iuxtaglomerulari del rene, riducendo la formazione di Ang II e la secrezione di
aldosterone.
Hanno anche effetti centrali (solo le molecole liposolubili) e bloccano i recettori
presinaptici (2) facilitanti la liberazione di noradrenalina.
LE INDICAZIONI DEI  BLOCCANTI
INDICAZIONI CARDIOVASCOLARI
INDICAZIONI EXTRACARDIACHE
 Angina pectoris
 Tireotossicosi
 Prevenzione secondaria dell’infarto
 Manifestazioni somatiche dell’ansia
 Insufficienza cardiaca
 Glaucoma
 Ipertensione
 Profilassi dell’emicrania
 Aritmie cardiache
 Cardiomiopatia ipertrofica
Principali effetti collaterali β-bloccanti
Ipotensione e bradicardia
Broncospasmo (non-selettivi β1)
Alterazione del metabolismo dei lipidi,
abbassando i livelli di HDL
Ipoglicemia nei pazienti diabetici
trattati con insulina
Senso di affaticamento, insonnia,
depressione (quelli lipofili)
Disfunzioni sessuali nel maschio
ACE-inibitori
Angiotensina e farmaci attivi sul
sistema angiotensina
(dalle cellule iuxtaglomerulari)
(reversibili)
(insorgenza di tosse con
meccanismo pro-infiammatorio)
ACE-Inibitori (captopril, enalapril)
Antagonisti del recettore AT1 (losartan)
ACE-Inibitori
 ANG II
Vascular wall
Kidney
Adrenal gland
VASODILATATION
ALDOSTERONE
Na+ excretion
Heart
Brain
INOTROPIC,
SYMPATHETIC
CHRONOTROPIC
TONE
ACTIONS
 BLOOD PRESSURE
ACE-inibitori
• Sono consigliati nell’ipertensione quando il trattamento con diuretici o
beta- bloccanti è controindicato o inefficace.
• Agiscono diminuendo le resistenze vascolari periferiche senza
aumentare la gittata, la frequenza e la contrattilità cardiache.
• La vasodilatazione si ottiene per l’inibizione della formazione di
angiotensina II e l’aumento della produzione di bradikinina.
• Gli ACE inibitori sono efficaci anche nell’insufficienza cardiaca
congestizia (Scompenso).
• Sono utilizzati nella gestione post infarto miocardico
• La terapia deve iniziare con dosi basse e sotto attento controllo.
Dovrebbero essere somministrati con prudenza in pazienti con
insufficienza renale.
• La somministrazione può causare ipotensione eccessiva, soprattutto
in pazienti anziani, ipovolemici o in trattamento con diuretici.
• Un effetto collaterale raro ma pericoloso è l’angioedema.
• Captopril (-SH) t/2 <6h (CAPOTEN)
• Enalapril (enalaprilat, -COOH) t/2 >8h (CONVERTEN, ENAPREN)
• Fosinopril (fosinoprilat, -POOH) t/2>12h (ELITEN)
Principali indicazioni degli ACE-Inibitori
 Ipertensione
 Scompenso cardiaco
 Post-infarto
 Nefropatia diabetica e ipertensiva
(microalbuminuria)
Effetti indesiderati degli ACE-I
 Ipotensione
 Iperkaliemia
 Edema angioneurotico
 Tosse secca e stizzosa
 Insufficienza renale
MECCANISMO D’AZIONE DEGLI
ANTAGONISTI DEI RECETTORI AT-1
RENIN
Angiotensinogen
Other paths
AT1
RECEPTOR
BLOCKERS
AT1
Vasoconstriction
Angiotensin I
ACE
ANGIOTENSIN II
RECEPTORS
Proliferative
Action
AT2
Physio-pathological role ?
Antagonisti del recettore AT1
(sartani)
• Losartan, irbesartan : agiscono bloccando
selettivamente i recettori AT1 dell’angiotensina II e
quindi producono vasodilatazione e blocco della
secrezione di aldosterone
• Hanno effetto ipotensivo lievemente più blando e
meno rapido rispetto agli ACE-inibitori.
• Sono molto ben tollerati e non manifestano l’effetto
collaterale della tosse.
Antagonisti dei Recettori AT-1 dell’Angiotensina II
SARTANI
Antagonisti competitivi e selettivi dei recettori AT-1
 Losartan (LOSAPREX)
 Valsartan (TAREG)
 Irbesartan (COAPROVEL)
 Eprosartan (TEVETENZ)
Effetti collaterali dei farmaci
attivi sul sistema angiotensina
• ACE-I : tosse stizzosa (5-15% dei pazienti),
rush cutanei, angioedema, disgeusia
• AT1 antagonisti : affaticamento, angioedema
• Controindicazioni: gravidanza (malformazioni
fetali) Angiotensina II è fondamentale nella
morfogenesi
FARMACI DEL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONE
Angiotensin Converting Enzyme -ACE
Inibitori della renina
Angiotensinogeno
ACE-inibitori
Angiotensina I
Angiotensina II
renina
Beta-bloccanti
AT1-antagonisti
(Sartani)
recettore AT1
Spironolattone
Canrenone
aldosterone
vasocostrizione
2+
Ca -antagonisti
• Sostanze di diversa struttura chimica che bloccano il
passaggio di Ca2+ attraverso il canale voltaggio
dipendente di tipo L (long lasting). Sono chiamati
anche bloccanti del canale al Ca2+
• Esistono 3 classi:
Diidropiridine: nifedipina (Adalat)
Fenilalchilamine: verapamile (Isoptin)
Ca2+
Benzotiazepine: diltiazem
X
Ca2+
contrazione
MECCANISMO DI AZIONE DEI CALCIO-ANTAGONISTI
 La concentrazione intracellulare
di Ca2+ gioca un ruolo fondamentale
per la contrazione del miocardio e
per il tono del muscolo liscio dei vasi
 Il Ca2+ entra nelle cellule
muscolari grazie a canali sensibili
alla differenza di potenziale (canali
del Ca2+ voltaggio dipendenti)
 Nel CUORE questo ingresso
innesca la liberazione di Ca2+ dal
reticolo sarcoplasmatico e dai
mitocondri
 I calcio-antagonisti bloccano
l’entrata di Ca2+ legandosi ai canali
di tipo L del muscolo cardiaco e
della muscolatura liscia dei vasi
coronarici e periferici.
Ca-Calmodulin
MLCK
contraction
2+
Ca -antagonisti
Si dividono in tre classi:
Difenilalchilamine
Benzotiazepine
verapamil
Non sono selettivi:
ma hanno
prevalenti effetti
sul cuore
diltiazem
Non sono selettivi:
hanno effetti sul
cuore (ma minori
del verapamil) e
sui vasi
Diidropiridine
nifedipina (1° generazione)
amlodipina (2° generazione)
Felodipina (2° generazione)
Nicardipina (2° generazione)
Selettivi per i vasi
Diminuzione pressione arteriosa
Diminuzione postcarico
Diminuzione consumo di ossigeno
2+
Ca -antagonisti
Diidropiridine: nifedipina (Adalat), nitrendipina, nicardipina sono le
più importanti per il trattamento dell’ipertensione. Inducono un potente
effetto vasodilatatore periferico e sono pressochè privi di effetti
cardiaci. Il t1/2 di 6-8 ore richiede 2-3 somministrazioni giornaliere,
ma esistono anche forme retard .
Hanno pochi effetti collaterali, rash cutanei, edemi declivi e raramente
ipertrofia gengivale. La nifedipina Può essere utilizzata nel
trattamento delle crisi ipertensive
Felodipina, lacidipina, amlodipina hanno emivita più lunga.
Fenilalchilamine: verapamile (Isoptin) e Benzotiazepine: diltiazem
Hanno effetto ipotensivo minore ed hanno azione inotropa negativa.
Agiscono sul sistema di conduzione cardiaco (cellule dei nodi seno
atriale e atrioventricolari)
Sono vasodilatatori coronarici e riducono il consumo di ossigeno, quindi
possono essere ben utilizzati in presenza di ipertensione ed angina
soprattutto vasospastica.
Ca2+-antagonisti: effetti collaterali
• Tachicardia riflessa (diidropiridine a rapido
onset)
• Rash cutanei
• Edema periferico
• Emicrania
• Riduzione contrattilità cardiaca, frequenza e
velocità di conduzione (fenilalchilamine e
benzotiazepine)
• Stipsi
Farmaci attivi sui recettori α-adrenergici:
α1-antagonisti e α2-agonisti
α1-antagonisti: prazosina, terazosina (TERAPROST)
Indicazione: ipertensione con ipertrofia prostatica
Effetti collaterali: ipotensione ortostatica fino alla sincope.
Il rischio di ipotensione è particolarmente accentuato
all’inizio della terapia “effetto prima dose”. Quindi il
trattamento va iniziato a dosi basse la sera
α2-agonisti:
clonidina
(CATAPRESAN),
metildopa
(ALDOMET) agiscono a livello dei centri vasomotori del
SNC riducendo la liberazione di NA, cui consegue
vasodilatazione delle arteriole periferiche.
Indicazioni: ipertensione, di grado medio-grave, in
associazione con un diuretico.
Effetti collaterali: secchezza delle fauci, sedazione,
ipotensione ortostatica, bradicardia sinusale e ritenzione
idrica.
Trattamento dell’ipertensione in
gravidanza
• Ipertensione cronica: nifedipina e
labetololo (cessare la terapia con ACE-I)
• Pre-eclampsia: idralazina per infusione nei
casi più gravi (vasodilatatore diretto)