Farmacologia
Cardiovascolare_1
Farmacologia cardiovascolare
•Basi farmacologiche dei fattori di rischio delle malattie cardiovascolari
(ipertensione, obesità,
dislipidemie, diabete);
•Basi farmacologiche della terapia dello scompenso cardiaco (ACE-I, diuretici e beta-bloccanti,
inotropi positivi).
•Basi farmacologiche della terapia dell’ischemia cardiaca (fibrinolitici, antiaggreganti ed
anticoagulanti; antianginosi; antiaritmici);
Hypertensive Vascular Disease
Author: Gordon H. Williams (from Harrison’s)
An elevated arterial pressure is probably the most important public health problem in developed
countries. It is common, asymptomatic, readily detectable, usually easily treatable, and often leads
to lethal complications if left untreated
Effects of Hypertension
•Patients with hypertension die prematurely; the most common cause of death is heart disease, with
stroke and renal failure also frequent, particularly in patients with significant retinopathy.
Controllo della pressione arteriosa
•SBP è determinata dalla gettata cardiaca e dalle resistenze periferiche.
•I sistemi regolari più importanti sono:
Sistema nervoso simpatico
Il sistema renina-angiotensina-aldosterone
Risposta simpatica
(barocettori)
Recettori ß1
Cardiaci
Att. simpatica
Recettori a1
vascolari
Gittata
cardiaca
Resistenze
periferiche
Diminuzione BP
Flusso
renale
Aumento BP
AngioII
renina
aldosterone
Filtrazione
Riass.
Volume
glomerulare
Na+ e H2O
sanguneo
Risposta sistema renina-angio-aldosterone
Eziologia e patogenesi dell’ipertensione essenziale
•Costrizione delle arteriole e ipertrofia e iperplasia cellule muscolari vasali
•Fattori ereditari poligenici ignoti
•Influenze di fattori ambientali (dieta, esercizio fisico, obesità e consumo di bevande alcoliche
Principali cause patogenetiche dell’ipertensione secondaria
•Renale: stenosi renale, glomerulonefrite, nefrite interstiziale
•Endocrina: feocromacitosi, sindrome di Cushing
•Gravidanza: pre-eclampsia, eclampsia
•Iatrogena: estrogeni, corticosteroidi, FANS, ciclosporina
Principali classi di farmaci
antiipertesivi e loro sito d’azione
Sito d’azione
S. N. simpatico
Classe farmaci
• ß-antagonisti (ß-bloccanti)
• a1-antagonisti
S.renina-ATII-Aldosterone
• ACE-I, AT1-antagonisti
Vasodilatatori altri
•
•
•
•
Diuretici
Calcio-antagonisti
Att. canali potassio
Nitrovasodilatatori
Alcuni effetti delle catecolamine
• Recettori ß-adrenergici
Cuore (ß1 e ß2)
Aumento frequenza, contrattilità e
velocità di conduzione
Rene ap. jux.-glom. (ß1)
Aumento renina
Bronchi (ß2)
Broncodilatazione
Muscolatura liscia vasale (ß2)
Rilasciamento m. scheletrici, renali,
coronarie,
Pancreas (ß2)
Aumento insulina
Fegato (ß2)
Glicogenolisi, gluconeogenesi
T.adiposo (ß3)
Catabolismo trigliceridi
• Recettori a-adrenergici
Muscolatura liscia vasale
Vasocostrazione arteriole, vene a1
Piastrine a2
Aggregazione
Recettore presinaptico a2
Farmaci attivi sui recettori α-adrenergici: α1-antagonisti e α2-agonisti
•α1-antagonisti : prazosina, terazosina
Indicazione: ipertensione con ipertrofia prostatica
Effetti collaterali: ipotensione ortostatica
• α2-agonisti : clonidina
Indicazione: ipertensione, ma anche nel trattamento delle crisi di astinenza
β-antagonisti (β-bloccanti)
•Propranololo (capostipite, non selettivo)
•Nadololo (t/2: 10-20h)
•Pindololo (ISA+++)
•Atenololo (β1 selettivo, t/2: 5-8h)
•Metoprololo (β1 selettivo, t/2: 5-8h)
•Carvedilolo (β e α1 bloccante)
•Labetololo (β e α1 bloccante)
OCH2CH(OH)CH2NHCH(CH3)2
Propranololo
HOCHCH2NH2
Noradrenalina
Diminuzione
BP
Principali effetti collaterali β-bloccanti
•Ipotensione e bradicardia
•Broncospasmo (non-selettivi)
•Ipoglicemia nei pazienti diabetici trattati con insulina
•Fatica, insonnia, depressione (?), disfunzioni sessuali nel maschio (?)
H2O
5%
60%
65%
20% 5%
Na+
20%
15-25%
Inibitori della Carbonico Anidrasi
Acetazolamide, Metazolamide
Uso: Essenzialmente nel
trattamento del glaucoma
Inibitori del simporter Na+-K+/2ClFurosemide, bumetanide, torasemide,
ac.etacrinico
Uso: Nel trattamento dell’ipertensione,
dell’edema polmonare acuto dello
scompenso cardiaco (anche
endovena)
Inibitori del simporter Na+/ClIdroclortiazide, clortalidone,
indapamide
Uso: Nel trattamento dell’ipertensione,
dello scompenso cardiaco congestizio
Inibitori del canale del Na+
Amiloride, triamtereme
Uso: Nel trattamento dell’ipertensione,
dello scompenso cardiaco congestizio
Antagonisti dell’aldosterone (Inibizione
della “de novo” sintesi di canali del Na+
e sua redistribuzione sulla m. luminale,
aumento e redistribuzione Na+/K+-ATPasi
Spironolattone, Canrenone, canrenoato di
potassio
Uso: Nel trattamento dell’ipertensione,
dello scompenso cardiaco congestizio
i. anidrasi carbonica
acetazolamide
Sito 5
Ansa di Henle
Riduzione riass. Na+
Diuretici osmotici
5
Meccanismi d’azione principali diuretici
•Inibitori anidrasi carbonica (acetazolamide): inibizione produzione H+ che a livello del tubulo
prossimale si scambia con Na+ (antiporter)
•Diuretici osmotici (mannitolo): aumentano l’osmoticità all’interno del lume perché non sono
riassorbiti
•Diuretici dell’ansa (furosemide, bumetanide, ac. etacrinico): inibiscono il riassorbimento di Na+ e
K+ che sono cotrasportati con 2Cl- (simporter)
•Diuretici tiazidici (clortalidone, idroclortiazide): inibiscono il riassorbimento di Na+ che è
cotrasportato con Cl- (simporter); il Na+ è scambiato con il K+ a livello basale (ATPasi)
•Diuretici risparmiatori di potassio (amiloride, triamterene): inibisce il canale Na+ renale;
(spironolattone) antagonista dell’aldosterone (l’aldosterone induce la sintesi di nuovi canali del Na+
(il K+ non è escreto perché non entra il Na+)
Effetti collaterali diuretici
•Ipovolemia
•Perdita di K+ (escluso risparmiatori K+) con conseguente ipokaliemia;
•Iperuricemia
•Iperglicemia (tiazidici) in soggetti diabetici o prediabetici
•Ipomagnesia ed ipocalcemia (ansa); ipercalcemia (tiazidici)
•Ototossicità, aumento LDL (ansa, tiazidici)
Angiotensina e farmaci attivi sul
sistema angiotensina
Deplezione Na+
Pressione arteriosa
Stimolazione simpatica ß1
Renina
Angiotensina I
(10 a.a.)
Arterie, vene e eff.renale
Vasocostrizione diretta
Angiotensinogeno
(fegato)
ACE
Stim. simpatica
Ipertrofia cardiaca
Secrezione ADH e
aldosterone
Angiotensina II –ATII(8 a.a.)
Aumento riass Na+ e H20
Angiotensina e farmaci attivi sul sistema angiotensina
•ACE-I
•Antagonisti del recettore AT1
ACE-inibitori
• Captopril (-SH) t/2 <6h
• Enalapril (enalaprilat, -COOH) t/2 >8h
• Fosinopril (fosinoprilat, -POOH) t/2>12h
CH3
HS
CH
N
C
CH2
O
COOH
Antagonisti del recettore AT1
•Losartan : blocco recettori e quindi selettività (tosse stizzosa); alcune altre endopeptidasi non ACE
possono formare la ATII
Effetti collaterali dei farmaci attivi sul sistema angiotensina
•ACE-I : tosse stizzosa, rush cutanei, angioedema, disgeusia
•AT1 antagonisti : affaticamento, angioedema, affaticamento
•Controindicazioni: gravidanza (malformazioni fetali)
Ca2+-antagonisti
• Canale voltaggio dipendente di tipo L (long
lasting)
• Muscolatura scheletrica, cardiaca, vasale,
cervello
Ca2+
Ca2+
contrazione
Ca2+-antagonisti
• A secondo del voltaggio il canale si trova
C
A
Verapamil
Diltiazem
I
Nifedipina, nicardipina, amlodipina,
Nimodipina, ect
Ca2+
contrazione
Ca2+-antagonisti: effetti collaterali
•Tachicardia riflessa (diidropiridine a rapido onset)
•Rash cutanei
•Edema periferico
•Emicrania
•Riduzione contrattilità cardiaca, frequenza e velocità di conduzione (fenilalchilamine e
benzotiazepine)
•Stipsi
Trattamento dell’ipertensione in gravidanza
•Ipertensione cronica: alfa-metildopa, nifedipina e labetololo (cessare la terapia con ACE-I)
•Pre-eclampsia: Mg2+ o idralazina per infusione nei casi più gravi (vasodilatatore diretto)
•Eclampsia: MgSO4 per infusione nei casi più gravi per limitare le crisi convulsive
Farmaci antiipertensivi: scelte
terapeutiche e possibili associazioni
• Farmaci I° scelta
ß-bloccanti, diuretici
tiazidici, ACE-I, Ca2+antagonisti (long
lasting diidropiridine)
• Possibili associazioni
ß-bloccanti +diuretici
ß-bloccanti +diidropiridine
ACE-I +diuretici tiazidici
(The JNC 7 Report, JAMA. 2003;289:2560-2571).
Health Outcomes Associated With Various Antihypertensive Therapies Used as First-Line
Agents A Network Meta-analysis
•Figure 2. Network Meta-analysis of First-Line Treatment Strategies in Randomized Controlled
Clinical Trials in Hypertension
•Asterisks, placed after the closed parentheses of the 95% CI, indicate that beta-blockers (P<.05),
angiotensin-converting enzyme inhibitors (P<.05), calcium channel blockers (P<.05), and
angiotensin-receptor blockers (P<.05) were significantly better than placebo for that outcome.
alpha-Blockers were not significantly better than placebo for any outcome (P>.05). CHD indicates
coronary heart disease; CHF, congestive heart failure; CI, confidence interval; CVD,
cardiovascular disease; and RR, relative risk.
•In
this network meta-analysis, we combined clinical trial data from 42 studies that included
192 478 patients randomized to 7 major treatment strategies. For all outcomes, the network metaanalysis confirmed that low-dose diuretics were superior to placebo. While several other treatment
strategies were significantly better than placebo for some end points, none of the other first-line
treatment strategies– Beta-blockers, ACE inhibitors, CCBs, alpha-blockers, and ARBs–was
significantly better than low-dose diuretics for any major cardiovascular disease outcome. In 8 of
the 30 between-drug comparisons, however, low-dose diuretics were significantly better than other
treatments for the prevention of cardiovascular disease health outcomes. Among nonsignificant
between-drug comparisons, 13 favored low-dose diuretics, 5 favored other therapies, and 4 were
indifferent. This network meta-analysis provides compelling evidence that low-dose diuretics are
the most effective first-line treatment for preventing the occurrence of cardiovascular disease
morbidity and mortality.
• Beta-blockers have long been identified as another preferred first-line treatment for hypertension.
In this network meta-analysis, similar to our previous article, beta -blockers were superior to
placebo for the prevention of stroke, CHF, cardiovascular disease events, and total mortality. At
the same time, beta-blockers were inferior to low-dose diuretics for all outcomes, significantly so
for cardiovascular disease events. For uncomplicated hypertension, beta-blockers should be
considered a second-line antihypertensive agent.
Box 3. Causes of Resistant Hypertension
•Improper blood pressure measurement, Volume overload and pseudotolerance, Excess sodium
intake, Volume retention from kidney disease, Inadequate diuretic therapy
•Drug-induced or other causes
•Nonadherence
•Inadequate doses, Inappropriate combinations
¾Nonsteroidal anti-inflammatory drugs; cyclooxygenase 2 inhibitors
•Cocaine, amphetamines, other illicit drugs
•Sympathomimetics (decongestants, anorectics)
•Oral contraceptives
•Adrenal steroids
•Cyclosporine and tacrolimus
•Erythropoietin
•Licorice (including some chewing tobacco)
•Selected over-the-counter dietary supplements and medicines (eg, ephedra, ma haung, bitter
orange)
•Associated conditions
•Obesity
•Excess alcohol intake