Diuretici
Farmaci che alterano l’escrezione di sali da parte del rene
causando aumento della diuresi
I diuretici interferiscono con le funzioni tubulari
FUNZIONI RENALI
filtrazione glomerulare
riassorbimento ed escrezione tubulari
Funzioni glomerulari
Filtrazione glomerulare
125 ml/min equivalenti a 1/100 volume liquido extracellulare
La forza di filtrazione è idrostatica, data da D p.a. tra arteriola afferente ed
efferente
Cause di riduzione di filtrazione:
alterazione della permeabilità glomerulare (no terapia)
alterazione della superficie di filtrazione (no terapia)
riduzione flusso renale
Molti antiipertensivi riducono p.a. renale e filtration rate (effetti non desiderati)
Funzioni tubulari
Trasporto tubulare di sali
1/100 del filtrato è eliminato con le urine; il
99% è riassorbito a livello tubulare
•La composizione ionica finale deve
essere molto simile a quella del plasma
•Il recupero dei sali filtrati a livello
glomerulare avviene per l’azione di
trasportatori presenti sulla membrana
apicale (luminale) delle cellule dei tubuli
•Una parte dei sali filtrati a livello
glomerulare vengono riassorbiti secondo
gradiente elettro-chimico o per la presenza
di canali sulla membrana delle cellule
tubulari o per diffusione passiva tra gli
spazi intercellulari
•La pompa Na/K-ATPasi presente nella
membrana basolaterale consente di
mantenere “normale” la concentrazione di
sali all’interno della cellula
Funzioni tubulari
•I sali “espulsi” dalla cellula tubulare (prevalentemente NaCl) vengono riassorbiti
dal sangue che scorre nei capillari renali
•Il recupero dei sali lungo il nefrone non è omogeneo perché la distribuzione dei
sistemi di trasporto non è omogenea
Funzioni tubulari
I diuretici interferiscono con i diversi meccanismi di trasporto tubulare e quindi
agiscono su porzioni selettive e diverse del nefrone
Farmacologia del tubulo prossimale
Strettamente iso-osmotico; qui avviene il recupero del 75% dell’acqua filtrata
Trasporti presenti:
In membrana apicale:
Scambiatore Na/H
Trasporto acidi e basi deboli (secrezione)
In membrana basolaterale: anche Na/HCO3
A causa della iso-osmoticità, aumenta la [Cl] che fluisce nelle parti finali del tubulo
per via intercellulare trascinandosi il Na: mannitolo previene la concentrazione del
Cl e quindi diventa natriuretico
Diuretici attivi sul tubulo prossimale:
Osmotici
Inibitori anidrasi carbonica
Farmacologia del tubulo prossimale: i diuretici
osmotici
Requisiti:
rapidamente filtrato, inerte, poco riassorbito
Composti:
Glicerolo, isosorbide, mannitolo, urea
Altri: zucchero, mezzi di contrasto
Meccanismo d’azione: In molti testi è riportato che l’effetto diuretico è dovuto a ridotto
riassorbimento di acqua nel tubulo prossimale (iso-osmotico); di conseguenza si ridurrebbe la [Na] luminale
e quindi il riassorbimento di Na a valle con riduzione di osmolarità (midollare). In realtà meccanismo
d’azione è oscuro Ipotesi
attuale:
Il target principale sarebbe l’ansa di Henle (indicazione: grossa perdita di Mg++)
Aumento del volume plasmatico, riduzione di viscosità ematica e del
rilascio di renina causano: aumento del flusso renale e conseguente: 1- estrazione NaCl e urea; 2washout di midollare che provoca diluizione della preurina che arriv all’ansa di Henle
Effetti emodinamici: aumento flusso renale ma no cambiamenti di
filtrato glomerulare
Farmacologia del tubulo prossimale: i diuretici
osmotici
USO:
•profilassi e trattamento precoce di insufficienza renale acuta a seguito di riduzione
acuta filtration rate o di alterazione acuta della permeabilità tubulare dovuta a
tossici che il mannitolo diluisce (a seguito di operazioni cardivascolari o in
presenza di grave ittero, severi traumi, trasfusioni emolitiche)
•Sindrome da dialisi (riduzione troppo rapida dell’osmolarità)
•Glaucoma
•Edema cerebrale (no urea o mannitolo se è in atto emorragia cerebrale)
•Inutili se presenti alterazioni della permeabilità del tubulo causata da ischemia
prolungata o nefrotossicità
TOSSICITA’:
Insufficienza cardiaca
Mal di testa, vomito da ipoNaemia da diluizione ematica
IperNaemia e disidratazione se effetto diuretico è imponente
Glicerolo dà iperglicemia
Urea aggrava epatopatia (encefalopatia epatica)
Secrezione di H
Funzioni:
1) riassorbimento di bicarbonato
2) acidificazione urine
3) escrezione di anioni in combinazione con +NH4 invece di Na
1) Riassorbimento del bicarbonato
Anidrasi carbonica della membrana apicale catalizza nel lume la reazione
-HC0 → C0 + -OH → CO +H O con consumo H+
3
2
2 2
La reazione è spinta dall'estrusione nel lume di H+ via meccanismo 3 e dalla
diffusione della CO2
A livello intracellulare c'è eccesso di -OH generato da perdita di H+ nel lume che con
CO2 forma -HCO3 per azione dell'anidrasi carbonica citosolica
-HCO è estruso nell'interstizio da co-trasporto di 1 Na+ e 3 -HCO (spinto da
3
3
gradiente elettrico che è negativo all'interno); l'anidrasi è citosolica
2 e 3) Acidificazione delle urine ed eliminazione di ammoniaca
Cellule del tubulo sono capaci di sintetizzare più -HCO3 di quanto ne è distrutto nel
lume purchè ci sia -OH dato dall'estrusione di H+; le urine non scendono sotto pH 4
perchè il trasportatore ha un limite. Gli H+ nel lume sono tamponati con fosfati e
NH3 (sintetizzata nel citoplasma e convertita a +NH4 nel lume)
Inibitori dell’anidrasi carbonica
Acetazolamide, diclorofenamide
metazolamide
MECCANISMO D’AZIONE
inibizione di anidrasi carbonica AC
di membrana e citosolica
Producono rapido aumento [HCO3]
tubulare con perdita fino al 35%
dello ione filtrato a livello
glomerulare (la perdita totale di ione
è modesta in quanto esso è
riassorbito in tratti del nefrone
attraverso meccanismi che sono
AC-indipendenti)
Ridotta secrezione H+ (per blocco
scambio H/Na) e NH3
Inibitori dell’anidrasi carbonica
Alcalinizzazione urine (pH8) e acidosi metabolica
Modesti effetti diuretici con perdita di HCO3, Na, K, PO4
EFFETTI EMODINAMICI RENALI
L’aumento della concentrazione tubulare di soluti a livello della macula densa
provoca riduzione del flusso renale e della velocità di filtrazione glomerulare (GFR)
EFFETTI SU ALTRI ORGANI
SNC: acidsosi, riduzione formazione liquor, parestesie
Uso:
Glaucoma
Epilessia
Tossicità:
da acidosi: confusione, parestesie; attenzione in pazienti con acidosi (metabolica o
respiratoria) presente
Aggrava encefalopatia epatica per aumento NH3 ematica
RAMO DISCENDENTE DI HENLE
Scarso trasporto di sali ma riassorbimento di acqua via iperosmolarità midollare
RAMO ASCENDENTE HENLE
Totalmente bloccato il trasporto di acqua ma non di sali (35% del riassorbimento di
Na)
Consegue caduta [Na] e [Cl] in urina e iperosmolarità in interstizio
Iperosmolarità aumenta longitudinalmente per meccanismo controcorrente: si crea
corteccia isosmotica e midollare iperosmotica
Sistemi di trasporto
In membrana apicale:
NaK/2Cl (d. dell'ansa)
Canale al K (Na entra K esce)
Diffusione intercellulare per Mg
e Ca perchè lume è (+) per
l'escrezione di K
In membrana basolaterale:
cotrasporto KCl
Diuretici attivi: diuretici dell'ansa o ad
alto tetto
Diuretici dell’ansa (diuretici ad alto tetto)
Derivati sulfonamidici: furosemide, bumetanide, torsemide, acido etacrinico
Giungono al target per secrezione lungo tubulo prossimale inibita da probenecid e indometacina
Target molecolare d'azione: cotrasportatore Na/K/2Cl del tratto ascendente
dell’ansa di Henle
Trasportatore presente anche in altri tessuti
Effetti:
- Aumenta eliminazione di NaCl (fino al 25% del filtrato)
- Si riduce il potenziale positivo transluminale: aumento escrezione Mg e Ca (ma
no ipocalcemia; utili in ipercalcemia)
- Aumenta eliminazione potassio
- Furosemide è anche debole inibitore di anidrasi carbonica: aumenta l’escrezione
di carbonati e fosfati
- Aumenta l’escrezione di acido urico solo in somministrazione acuta; in
somministrazione cronica l’escrezione si riduce per competizione con il sistema di
trasporto degli urati
- Riduce l’ipertonicità della midollare con: 1- incapacità a concentrare l’urina in idropenia e con
grossa perdita di Sali in diuresi da acqua
Diuretici dell’ansa
Effetti emodinamici:
A livello renale:
Se il volume di sangue è mantenuto: 1- aumenta il flusso renale (effetto attenuato
da FANS); 2- blocco del feed-back tubulo-glomerulo per inibizione del trasporto di
Sali alivello della macula densa che provoca rilascio di renina
A livello dei vasi:
Aumento della capacità delle grosse vene e riduzione del precarico
A livello dell’orecchio interno:
Alterazione dell’endolinfa causa ototossicità
Diuretici
dell’ansa
Diuretici dell’ansa
Uso
-Edema polmonare acuto (diuresi e riduzione del precarico)
-Insufficienza renale cronica
-Edema da sindrome nefrosica
-Edema acuto da cirrosi (attenzione ad encefalopatia)
-Insufficienza renale acuta (trial dose)
-Ingestione di tossici (bromuri, ioduri, fluoruri, sostanze d’abuso)
-Accelarare eliminazione di sostanze dopanti
Diuretici dell’ansa
Tossicità
Rara per lo più da squilibri elettrolitici
-IpoNaemia: deplezione di fluidi extracellulari con ipotensione, riduzione GFR,
collasso, encefalopatia (in epatopatici)
-Alcalosi metabolica ipoKemica da eccesso di secrezione H e K
-IpoKemia
-IpoMagnesemia in uso cronico
-IpoCaemia (precipita condizione)
-Ototossicità reversibile
-Iperuricemia: da riassorbimento prossimale per ipovolemia
-Iperglicemia (specie con sulfaniluree)
-Alterazioni crasi lipidica: aumentano trigliceridi e LDL, diminuiscono HDL
-Interazioni con altri farmaci: aminoglicosidici e cisplatino (ototox); digitale (ipoK),
litio (potenzia), probenecid (riduce gli effetti dei diuretici dell’ansa)
TUBULO DISTALE
Riassorbimento del 10% del
Na filtrato e poco permeabile
all'acqua
Sistemi di trasporto
In membrana apicale
cotrasporto NaCl (d.
tiazidici)
canale per Ca
In membrana basolaterale:
scambiatore Na/Ca
regolato da PTH
Diuretici: tiazidici
BENZOTIAZIDI (tiazidici)
Clortalidone, quinetazone, indapamide
Provocano perdita NaCl e K (da aumento vol urina)
Dotati anche di attività antiipertensiva per azione non renale
Acidi e quindi secreti attivamente in tubulo prox (blocco da probenecid)
Maggior sito d'azione molecolare: blocco cotrasporto Na Cl elettroneutro in tubulo
distale
Causano perdita di K, associare risparmiatori di K
Riducono escrezione renale Ca (meccanismo? da riduzione riassorbimento Na e
aumento scambio Na/Ca basolaterale?) ma aumentano quella del Mg
(ipomagnesemia)
BENZOTIAZIDI (tiazidici)
USO:
Ipertensione (anche da effetti su
resistenze periferiche)
Insufficienza cardiaca congestizia
Nefrolitiasi da calciuria idiopatica
Diabete insipido nefrogenico
Differenze di intensità di effetti diuretici tra
benzotiazidi e furosemide (diuretico dell’ansa)
Benzotiazidi
TOSSICITÀ:
In genere modesta
- Ridotta tolleranza a glucosio
- Perdita di K e H
- Iperuricemia per 1) aumento riassorbimento fluidi per aumento osmolarità in
interstizio; 2) per azione diretta sul trasportatore
- Aumento 10% colesterolo e LDL (scompare a lungo termine)
- Iponatriemia (pericolosa se associata a risposta compensatoria di ADH, aumento
sete)
- Attenzione: effetto diretto su arterie renali che riduce calibro e filtration rate
(pericolo in insufficienza renale)
- Aggrava insufficienze renale e epatica borderline
- Smaschera ipercalcemie secondarie latenti
TUBULI COLLETTORI
Riassorbimento del 2-5% del Na filtrato
Controllo del riassorbimento di Na, acqua e della escrezione di K
Sistemi di trasporto:
In cellule intercalate:
Membrana apicale:
Membrana basolaterale:
pompa protonica
scambiatore HCO3/Cl
In cellule principali:
Membrana apicale: no cotrasporto di Na ma canali per Na e K e sviluppo di ddp con
lume negativo rispetto interstizio: conseguenza assorbimento intercellulare di Cl e
escrezione di K: per questo motivo la quantità di Na che arriva regola quanto K si
perde
TUBULI COLLETTORI
Sistema regolato da aldosterone: aumenta canale Na e Na/KATPasi: aumento
riassorbimento Na e secrezione K
Passaggio di acqua attraverso canali specifici regolato da ADH: via inserzione di
canali da vescicole intracellulari: viene riassorbita acqua e urina diventa
ipertonica; in assenza di ADH i collettori sono impermeabili ad acqua, il
riassorbimento di sali continua e l'urina diventa iposmotica
Diuretici: risparmiatori di potassio:
amiloride e analoghi
antagonisti di aldosterone e ADH
Meccanismo di amiloride
Meccanismo di antagonisti
aldosterone
DIURETICI RISPARMIATORI DI K
Attivi sul recettore dei mineralcorticoidi: spironolactone
Inibitori influsso Na via canale: triamterene e amiloride
Aldosterone: controlla la secrezione di K in funzione della velocità d'arrivo di
Na nei dotti aumentando Na/KATPasi e canali Na e K (si crea potenziale (-)
transluminale che aumenta secrezione K e H)
Triamterene e amiloride: Inibitori dell'influsso: azione diretta sui canali e (ad
alte dosi) sul trasportatore Na/H
USO:
iperaldosteronismo primario o secondario a insuff cardiaca, cirrosi,
nefrosi e riduzione vol plasm
perdita di K da diuretici
TOX:
iperkaliemia: pericolosa in presenza di farmaci o situazioni che
riducono liberazione di renina
Acidosi metabolica ipercloremica