IPERTENSIONE
L’ipertensione è la più comune malattia
cardiovascolare.
Nei soli Stati Uniti circa ¼ della
popolazione presenta una pressione
sistolica e/o diastolica superiore a 140/90
mmHg.
L’ipertensione è un fattore di
rischio per l’ictus, per l’infarto
miocardico, per l’insufficienza
cardiaca, per l’insufficienza renale
e
nella
dissecazione
aneurismatica dell’aorta.
APPROCCIO NON FARMACOLOGICO
DIETA POVERA DI SODIO
I farmaci antipertensivi sono
classificati come:
a)
b)
c)
d)
e)
f)
g)
diuretici ;
simpaticomimetici;
simpaticolitici ;
vasodilatatori ;
calcio antagonisti ;
Ace inibitori ;
antagonisti del recettore dell’angiotensina II ( sartani ).
CLASSIFICAZIONE DEI
FARMACI DIURETICI
1. A DEBOLE INTENSITA’ D’AZIONE
2. A MEDIA INTENSITA’ D’AZIONE
3. A D ALTA INTENSITA’ D’AZIONE
A DEBOLE INTENSITA’ D’AZIONE
- diuretici osmotici:
MANNITOLO
GLICERINA
- inibitori dell’anidrasi carbonica:
ACETAZOLAMIDE
DICLORFENAMIDE
METAZOLAMIDE
- diuretici risparmiatori di Potassio:
SPIRONOLATTONE
CANRENOATO DI K+
AMILORIDE
TRIAMTERENE
DIURETICI A DEBOLE INTENSITA’
D’AZIONE
DIURETICI OSMOTICI
Sono farmaci filtrati dal glomerulo che vengono scarsamente
riassorbiti lungo il tubulo renale e sono relativamente inerti dal
punto di vista farmacologico.
Per questione di pressione osmotica, la presenza di molecole nel lume
tubulare richiama acqua dallo spazio interstiziale. In seguito al
maggior volume la concentrazione di Na+ diminuisce, e quindi il
riassorbimento del Na+ cessa.
L’effetto diuretico si ha lungo tutto il nefrone; da dati sperimentali
sembra però che l’ansa di Henle sia la zona maggiormente
interessata
Si ha un aumento dell’escrezione urinaria praticamente di tutti gli
ioni
USI CLINICI
• Insufficienza renale acuta da diverse patologie
• Riduzione dell’edema cerebrale dopo stroke
• Pre e post interventi di neurochirurgia
• Glaucoma
° Intossicazioni
INIBITORI DELL’ANIDRASI
CARBONICA
Agiscono sul tubulo contorto
prossimale, ma l'enzima è presente
anche sul dotto collettore.
Determina diminuita secrezione
nel lume di H+, che quindi non
viene scambiato con Na+.
USI CLINICI
• Glaucoma ad angolo aperto
• Edema nello scompenso cardiaco
congestizio iniziale
EFFETTI COLLATERALI
• Perdita di bicarbonati: possono scatenare quadri
di acidosi metabolica
• Formazione di calcoli o coliche ureterali per la
precipitazione di sali di fosfato di calcio nelle urine
alcaline
• Dal punto di vista chimico sono sulfonamidi,
quindi hanno una potenziale tossicità midollare e
cutanea
DIURETICI RISPARMIATORI
DI POTASSIO
Inibitori del canale Na+ epiteliale renale
(AMILORIDE - TRIAMTERENE)
Antagonisti dei recettori per l’aldosterone
(SPIRONOLATTONE - CANRENOATO DI K+)
Inibitori del canale Na+ epiteliale renale
Agiscono sul tubulo distale e sul dotto collettore,
inibendo il canale al Na+ che si trova sulla parte
luminale della membrana.
Questo canale riassorbe Na+ grazie alla creazione
di un gradiente elettrochimico ad opera di una
pompa al Na+ nella parte basolaterale della
cellula, che porta il Na+ nello spazio interstiziale.
Antagonisti dei recettori per
l’aldosterone
Sono antagonisti competitivi del recettore per gli
ormoni mineralcorticoidi, che favoriscono il
riassorbimento di Na+ ed escrezione di K+ nel
tubulo contorto distale e nel dotto collettore
DIURETICI A MEDIA INTENSITA’
D’AZIONE
DIURETICI TIAZIDICI E TIAZIDE-LIKE
CLOROTIAZIDE
TRICLORMETIAZIDE
INDAPAMIDE
CLORTALIDONE
Dal punto di vista chimico sono delle SULFONAMIDI
MECCANISMO D’AZIONE
Agiscono sul tubulo convoluto
distale ed inibiscono la pompa
Na+/Cl-, probabilmente con un
meccanismo competitivo sul
sito di legame per il Cl-.
Agiscono anche sul tubulo
prossimale, poiché essendo
sulfonamidi, sono in grado di
agire come inibitori
dell’anidrasi carbonica.
USI CLINICI
• Scompenso cardiaco congestizio
• Ipertensione moderata, spesso in combinazione con
altri farmaci antiipertensivi
• Edemi di varia origine (epatica, renale, da terapia con
corticosteroidi)
EFFETTI COLLATERALI
• ipokaliemia
• perdita di Mg++ e di Cl• ipercalcemia (sembra per effetto diretto sul tubulo
prossimale) ed iperuricemia
• ridotta tolleranza al glucosio, legata all’ipokaliemia
(l’iperglicemia scompare se viene somministrato K+)
• interazioni con anticoagulanti, anestetici, sali di litio
• effetti gastrointestinali e neurologici di scarsa importanza
L’ipokaliemia può scatenare
un’intossicazione digitalica oppure può
provocare fibrillazioni ventricolari con
fenomeni di torsione di punta in pazienti
in trattamento con chinidina
DIURETICI A D ALTA INTENSITA’
D’AZIONE
DIURETICI DELL’ANSA
FUROSEMIDE
BUMETANIDE
ACIDO ETACRINICO
PIRETANIDE
l’acido etacrinico è un derivato dell’acido fenossiacetico,
mentre gli altri composti sono sulfonamidi
Meccanismo d’azione
Bloccano il trasportatore
Na+/K+/2Cl- nel tratto ascendente
dell’ansa di Henle, dove avviene il
riassorbimento maggiore di Na+.
Questo trasportatore è stato clonato
ed è costituito da una sequenza
aminoacidica con 3 varianti di
splicing alternativo,
con 12 domini transmembrana.
Il meccanismo molecolare che
permette il blocco del trasportatore
non è conosciuto, ma sembra che i
diuretici
dell’ansa si leghino al sito di legame
del Cl.
EFFETTI COLLATERALI
• grave ipokaliemia fino a provocare aritmie
• perdita di Mg++ (può provocare aritmie) e Ca++
• ototossicità, che inizia con ronzii e lieve perdita
dell’udito, fino ad arrivare a sordità talvolta
irreversibile se la terapia continua
• iperuricemia, iperglicemia, ipertrigliceridemia
INTERAZIONI
Con:
anticoagulanti,
litio,
propanololo (legame con le proteine plasmatiche),
con gli aminoglicosidi (ototossicità),
con le sulfaniluree (iperglicemia)
USI CLINICI
• edema polmonare acuto
• scompenso cardiaco congestizio in fase avanzata
• edemi gravi di varia origine (ascite)
• emergenze ipertensive o ipertensioni difficilmente
trattabili
CLASSIFICAZIONE DEI DIURETICI
ANTIIPERTENSIVI
VASODILATATORI
VASODILATATORI ATTIVI PER VIA ORALE (poco
utilizzati)
Trattamento delle ipertensioni di lieve e medio grado
IDRALAZINA
E’ un vasodilatatore arteriolare
Meccanismo d’azione sconosciuto
E’ metabolizzata per acetilazione:
acetilatori lenti ed acetilatori rapidi
Effetti collaterali
Gli effetti collaterali sono da eccessiva vasodilatazione:
cefalea, tachicardia riflessa, sudorazione e rush cutanei
soprattutto al volto.
E’ possibile utilizzarla in gravidanza
MINOXIDIL
Apre i canali al K+ presenti sulla muscolatura
liscia delle arteriole
iperpolarizza la cellula
rendendola meno sensibile all’arrivo del
potenziale d’azione
Metabolismo
Ha un’emivita relativamente breve, ma il suo
metabolita minoxidil solfato è attivo, con una emivita
di circa 24 ore:
è sufficiente una unica somministrazione giornaliera.
VASODILATATORI ATTIVI
PER VIA PARENTERALE
(nelle emergenze ipertensive e nei casi di scompenso cardiaco grave)
NITROPRUSSIATO DI SODIO
E’ un vasodilatatore arterioso e venoso
L’effetto terapeutico è dovuto all’azione di NO
aumento di cGMP
attivazione di una kinasi cGMP-dipendente
chiusura di canali al Ca++
rilassamento della muscolatura
liscia
DIAZOSSIDO
(E’ un vasodilatatore arterioso)
Determina apertura di canali al K+
Iperpolarizzazione della cellula
E’ molto efficace, infatti l’effetto collaterale tipico è
una eccessiva ipotensione, che dura qualche ora,
anche dopo singola somministrazione e.v.
Effetti collaterali
Sono dovuti all’accumulo di cianuro, che viene
liberato dal metabolismo del nitroprussiato:
acidosi metabolica,
aritmie,
ipotensione eccessiva fino a morte.
FARMACI SIMPATICOLITICI
FARMACI SIMPATICOLITICI
Clonidina -  metildopa
Clonidina
Clonidina
Recettore 2
Riduzione delle resistenze vascolari periferiche
Effetti collaterali Clonidina
sonnolenza,
astenia,
depressione,
secchezza delle fauci,
sfregamento oculare (questi ultimi a causa dell’inibizione
delle secrezioni)
diminuzione della libido
Alfametildopa
Inibitore della dopa decarbossilasi, sedativo
centrale, provoca una riduzione a livello
encefalico di
5 idrossitriptamina, che
spiegherebbe, insieme alla diminuzione delle
resistenza
vascolari
periferiche,
l'effetto
ipotensivo.
EFFETTI COLLATERALI:
anemia emolitica e Sindrome simil-lupoide
Alfametildopa
CONTROINDICAZIONI
Parkinsonismo, epatopatie, gravidanza, allattamento.
EFFETTI INDESIDERATI
Tossicità
epatica elevata, sedazione, psicodepressione,
anemia emolitica.
INTERAZIONI
Aumentata pressione arteriosa con simpaticomimetici.
Inopportuna la associazione di metildopa con antidepressivi
ANTIMAO, litio carbonato.
(usati quasi esclusivamente in ospedale nel caso di
crisi ipertensiva acuta in soggetti non rispondenti
ad altri farmaci)
Betabloccanti
Inibizione competitiva dell'attività beta-adrenergica
riduzione della portata cardiaca
una diminuzione della secrezione di renina
una riduzione dell'attività nervosa simpatica efferente
blocco presinaptico che inibisce la liberazione delle catecolamine
Tre importanti differenze condizionano
l'impiego clinico dei betabloccanti:
la liposolubilità
la cardioselettività
l'attività simpaticomimetica intrinseca
Impieghi particolari dei betabloccanti negli
ipertesi
Coronaropatia coesistente
Scompenso cardiaco congestizio
Cardiopmioptia ipertrofica
Pazienti in terapia con vasoldilatatori
Pazienti con ipertensione ipercinetica
Pazienti con ansia e stress
Emicrania
Tremore intenzionale
Glaucoma
Sanguinamento varici esofagee
Ipertiroidismo
Effetti collaterali (1)
Sistema nervoso centrale
Depressione del tono dell'umore, insonnia, incubi
Metabolismo glucidico
Aumento della Glicemia, tuttavia se al diabetico ha
avuto un infarto si può dare
Metabolismo lipidico
I BB senza ASI aumentano la trigliceridemia e riducono
l'HDL, tali effetti non si osservano con quelli dotati di
ASI
Polmoni
Anche i preparati topici come il timololo utilizzati per
glaucoma provocano broncospasmo. Con un farmaco
cardioselettivo non dovrebbero esserci problemi; in caso
ve ne fossero, la risposta più efficace si ottiene con
l'inalazione di b2-agonista
Effetti collaterali (2)
Funzionalità renale
Un peggioramento della funzionalità renale si osserva raramente
Potassio, i BB possono provocare un aumento della potassiemia
Impotenza
Come per tutti i farmaci antipertensivi è stata rilevata impotenza
Circolo periferico
Possono provocare crampi muscolari notturni
Capacità
d'esercizio
I betabloccanti possono ridurre la capacità di svolgere
attività fisica per una più rapida insorgenza del senso di
fatica. Tuttavia si può ottenere un buon allenamento allo
sforzo con i betabloccanti cardioselettivi. I farmaci con
elevata ASI (Pindololo) consentono di mantenere una
portata cardiaca normale, ma apparentemente non
preservano la tolleranza allo sforzo meglio di quelli privi
di ASI. Nonostante questi problemi nei confronti della
tolleranza allo sforzo, i BB sono considerati i farmaci di
elezione nel prevenire eccessivi aumenti della PA
durante esercizio isotonico
Sindrome da sospensione
L'interruzione improvvisa del trattamento con
BB può provocare angina, infarto e morte
improvvisa: gli ipertesi nei quali è frequente
un'aterosclerosi coronarica, possono essere
particolarmente vulnerabili questo tipo di
sindrome da sospensione; pertanto, quando si
sospendono i farmaci di questo tipo, il loro
dosaggio dovrebbe essere dimezzato ogni 2--3
giorni e la sospensione completa dovrebbe
avvenire non prima di tre riduzioni consecutive.
BLOCCANTI DEI RECETTORI
alfa e beta
Labetalolo e Carvedilolo
Le conseguenze emodinamiche del blocco
associato ad alfa e beta sono una riduzione dei
valori pressori, legata principalmente a caduta
delle resistenze periferiche .
EFFETTI COLLATERALI
L'effetto più frequente è l'ipotensione ortostatica,
osservata più spesso all'inizio della terapia. Altri effetti
sono il prurito intenso al cuoi capelluto, deficit
dell'eiaculazione e broncospasmo.
Più preoccupante è l'epatotossicità : devono essere eseguiti
adeguate indagini di laboratorio al primo sintomo o segno
di disfunzione epatica.
In accordo con il loro effetto alfabloccante nè il labetalolo
nè il carvedilolo, a differenza dei beta bloccanti,
influenzano l'assetto lipidico.
I calcio-antagonisti
I calcio-antagonisti sono una classe eterogenea di
farmaci che si differenziano fra loro per una serie di
caratteristiche farmacologiche e per una diversa
capacità di agire a livello cardiaco e vascolare.
Strutturalmente essi sono riconducibili a tre
sottotipi:
Le fenilalchilamine (verapamil e gallopamil),
le benzotiazepine (diltiazem)
e le diidropiridine, il cui prototipo è la nifedipina.
I calcio-antagonisti
Il differente profilo farmacologico dei vari calcio-antagonisti dipende
da diversi fattori:
– diverso sito d’azione all’interno dei canali L;
– interazione dei calcio-antagonisti con il loro recettore specifico
dipendente dallo stato funzionale del canale stesso, essendo l’affinità
diversa se il recettore è nella fase di riposo (cioè chiuso)
oppure attivato (aperto);
– modalità di mobilizzazione del calcio all’interno delle cellule eccitabili
e non;
– espressione, numero e stato funzionale dei canali del calcio
nei diversi tessuti;
– diversa farmacocinetica con differente distribuzione a livello della
membrana cellulare.
Calcioantagonisti non-diidropiridinici: verapamil e
diltiazem
L’effetto principale si ha a livello cellulare bloccando i movimenti
transmembrana degli ioni calcio attraverso i canali del calcio
che sono sia voltaggio-attivati, sia recettore-attivati.
Calcioantagonisti non-diidropiridinici: verapamil e
diltiazem
verapamil e diltiazem
A) le alterazioni delle proprietà elettrofisiologiche
della membrana cellulare
B) la riduzione della concentrazione intracellulare
del calcio
Riduzione della frequenza cardiaca
Effetto inotropo negativo
Calcioantagonisti non-diidropiridinici: verapamil e
diltiazem
Il loro effetto sull'influsso del calcio nella
muscolatura
liscia
vascolare
determina
l'inibizione dei complessi di actina-miosina con
conseguente vasodilatazione, di grado diverso nei
differenti distretti vascolari.
Calcioantagonisti
diidropiridinici
I calcio-antagonisti diidropiridinici invece agiscono
principalmente sul letto vascolare periferico e pertanto
determinano in primo luogo una riduzione delle
resistenze
periferiche
con
minor
effetto
sull’inotropismo cardiaco e sulla conduzione a-v.
Questi farmaci possono essere caratterizzati da una
specifica selettività vascolare per cui l’entità del loro
effetto vasodilatante può variare nei diversi letti
vascolari, anche se una riduzione del tono vascolare si
può osservare in tutti i vasi periferici.
Effetti collaterali Calcio-antagonisti
Cefalea, edema, affaticabilità, sonnolenza,
nausea, dolori addominali, palpitazioni e
stordimento, rari casi di prurito, rash, dispnea,
astenia,
crampi
muscolari,
dispepsia,
iperplasia gengivale e raramente eritema
multiforme
1
2
SARTANICI
Meccanismo d’azione
SARTANICI
SARTANICI
I sartani dovrebbero essere impiegati con cautela nei
pazienti con stenosi dell’arteria renale , stenosi della
valvola mitralica , o aortica e nei pazienti con
cardiomiopatia ostruttiva ipertrofica.
Nei soggetti che impiegano i sartani è necessario
controllare la concentrazione plasmatica del potassio ,
particolarmente negli anziani e nei pazienti con
insufficienza renale. In questi pazienti può essere
indicato ridurre il dosaggio del sartano.
Gli effetti indesiderati dei sartani sono generalmente
lievi. Il più comune è l’ipotensione sintomatica ,
soprattutto in coloro che assumono alti dosaggi di
diuretico.