Bradichinina e
patogenesi dell’Angioedema
Ereditario
Prof. Fabio Almerigogna
Dipartimento di Medicina Interna - S.O.D. Immunoallergologia
Firenze 26 Giugno 2012
Definizione di Angioedema
“Edema localizzato, profondo, del tessuto sottocutaneo o
sottomucoso (del tratto gastroenterico e delle vie aeree
superiori) provocato da un aumento transitorio di permeabilità
dei vasi sanguigni (capillari e venule post-capillari) profondi
del derma”.
Prime descrizioni di Angioedema
La prima descrizione di Angioedema viene fatta risalire a Marcello Donati
(1538-1602) a Mantova nel 1586 in un giovane conte allergico all’uovo.
Prime descrizioni di Angioedema
Successivamente descritto nel 1876 come “Orticaria gigante” dal dermatologo
inglese John Laws Milton (1820-1898) a Londra e, nel 1882, dal medico
tedesco Heinrich Quincke.
DR. HEINRICH IRENAEUS QUINCKE
(1842-1922)
“most famous for his introduction of
lumbar puncture (also called Quincke's
puncture) for diagnostic and therapeutic
purposes”
Prime descrizioni di Angioedema
La forma ereditaria dell’Angioedema fu descritta nel 1888 da William Osler
che coniò il termine di “Edema Angioneurotico Ereditario”.
Prime descrizioni di Angioedema
Eponimi
Un’ulteriore descrizione fu pubblicata da Henry Martyn
Bannister (1844-1920) nel 1894.
Eponimi:
• Edema di Quincke.
• Malattia di Milton-Quincke.
• Malattia di Bannister
Orticaria e Angioedema
Studio su 554 pazienti –
Champion et al.
Studio su 220 pazienti – Studio su 562 pazienti –
Kozel et al.
Nettis et al.
Br J Dermatol 1969; 81: 588
J Am Acad Dermatol 2001;
45: 387
Br J Dermatol 2003;
148: 501
Definizione di Orticaria
Lesioni edematose delimitate e rilevate, talora confluenti, a
carico della cute (senza interessamento delle mucose),
provocate da aumento transitorio della permeabilita dei piccoli
vasi sanguigni del derma superficiale; generalmente le lesioni
sono pruriginose.
La lesione elementare è il pomfo.
Livello della lesione nell’orticaria e
nell’angioedema
Orticaria
Angioedema
Numerosi mediatori, tra cui Istamina e
Chinine, provocano vasodilatazione e
aumento della permeabilità vascolare
Da: http://www.pathguy.com/lectures.htm
Meccanismi diversi provocano
l’aumento della permeabilità dei vasi
mediato da Istamina e Bradichinina
Il meccanismo dell’aumento di permeabilità da parte di istamina e
bradichinina è differente:
• Su human umbilical vein endothelial cells (Ehringer et al J Cell
Physiol 1996)
 L’istamina aumenta la permeabilità endoteliale con un
meccanismo calcio mediato.
 La bradichinina opera con meccanismo calcio-indipendente
(non aumenta il Ca-intracellulare).
• Su arterial endothelia (Lum et al Am J Physiol 1994) la
bradichinina non aumenta il Ca intracellulare.
Normalità dei livelli di istamina urinaria nei
pazienti con HAE durante gli attacchi
Confronto tra Orticaria e Angioedema
Angioedema Ereditario
Nel 1962 Landerman e coll. riscontrarono nei pazienti con forma ereditaria
la carenza di un inibitore della Kallicreina plasmatica e nel 1963 Donaldson
e Evans descrissero l’assenza nel siero dell’inibitore di C1 esterasi.
Struttura e attività del C1 Inibitore
C1 inibitore è un “Serpin” (serine-protease inhibitor) descritto da Ratnoff e
Lepow nel 1957.
E‘ sintetizzato principalmente dagli epatociti, ma anche da monociti,
cellule della microglia, fibroblasti, cellule endoteliali e megacariociti.
Serpin inhibitory mechanism.
Cugno et al.
Trends in Molecular Med
2009; 15: 69-78
Active serpin (pink) is characterized by a 5-stranded β-sheet (β-sheet A, cyan) and an exposed reactive centre
loop (RCL, green) presenting the P1 residue to the active site of the target protease (gold) a). The initial step is the
binding of free protease and active serpin RCL (b). Subsequently, the protease cleaves the RCL. RCL cleavage
triggers a profound conformational change within the serpin molecule: the RCL downstream of the scissile bond
inserts between strands 3 and 5 of β-sheet A as strand 4, while the protease is translocated to the opposite pole of
the inhibitor molecule and deformed, resulting in enzyme inhibition by active-site distortion (c). The complex
displays new molecular epitopes that promote cellular internalization and degradation. Therefore, protease-serpin
acyl-enzyme complex formation can be viewed generally as biologically irreversible.
C1 INH inibisce diverse
Serine Proteasi
Indipendenti dall’inibizione
delle proteasi
Legame a E- e P-selectina
Soggetti con mutazioni puntiformi che alterano la
capacità di C1INH di inibire il complemento, ma non
quella di legare altre proteasi non hanno angioedema
85%
15%
Consumo C1q/C1INH
Trasmissione ereditaria HAE tipo I e II
Cromosoma 11q12-q13.1
Type II
HAE Type III
HAE Type III
AMINOPEPTIDASI
Chinine
Met-Lys-Bradykinin
Met-Lys-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg
Lys-Bradykinin (Kallidin)
Lys-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg
Bradykinin
Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg
Degradazione enzimatica della bradichinina
Carboxypeptidase N
Bradykinin-(1-7)
Bradykinin-(1-5)
Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg
Aminopetidase P
ACE
ACE
Neutral endopeptidase
Degradazione enzimatica della bradichinina –
Attività biologica della desArg-Bradichinina
Effetti biologici della Bradichinina
Aumento dei livelli di Bradichinina in pazienti con
deficit di C1INH e nei trattati con ACE-I
Aumento dei livelli di Bradichinina durante le crisi e
normalizzazione dopo infusione di C1INH
Bradichinina nell’angioedema responsivo ad
antistaminici ed in quello idiopatico
Recettori della Bradichinina
(G protein coupled)
B1 espressione indotta da
danno tissutale
B2 espresso costitutivamente
distribuzione ubiquitaria
broncocostrizione, vasodilatazione,
permeabilità
The kallikrein–kinin system
Kakoki M, Smithies O
Kidney International 2009; 75: 1019-30.
(a)
Biosynthesis
and
metabolism of kinins. CPM,
carboxypeptidase-M; ACE,
angiotensin
I-converting
enzyme; NEP, neprilysin
(endopeptidase 24.11); ECE,
endothelin-converting
enzyme; red, active peptides;
blue, inactive peptides.
The kallikrein–kinin system Receptors
Kakoki M, Smithies O
Kidney International 2009; 75: 1019-30.
(b) Binding of kinins to bradykinin
receptors and two intracellular
mechanisms for suppression of
oxidative
metabolism.
The
thickness of arrows arising from the
kinins indicates the relative potency
of each peptide to elevate
intracellular calcium concentrations.
PIP2,
phosphatidylinositol-4,5bisphosphate;
PI-PLC,
phosphatidylinositol-specific
phospholipase C; IP3, 1,4,5-inositol
triphosphate; ER, endoplasmic
reticulum; PL, phospholipids; PLA2,
phospholipase A2.
EDHF = Endothelium-derived
hyperpolarizing factor
PGI2 = Prostaciclina
J Clin Invest. 2002; 109(8):1057–1063
Analysis of vascular permeability. Extravasation of Evans blue dye at 15–30 minutes was much more extensive in
C1INH-deficient mice (b) than in wild-type mice (a), particularly after the application of mustard oil to the left ears of
the mice. (c) The difference in the amount of extravasation was clearly demonstrated by the rear footpads of mice
of each genotype. Administration of human C1INH resulted in reduced vascular permeability, as did the
combination of Bk2R deficiency together with C1INH deficiency.
J Clin Invest. 2002; 109(8):1057–1063
Spectrophotometric analysis of vascular permeability in footpads. Quantitation of Evans blue dye
extracted from the paws of mice of the indicated genotypes, either treated or not treated with
intravenous C1INH (C1I), DX88 – Ecallantide (DX), or Hoe140 – Icatibant (Hoe).
VASCULAR
LEAKAGE
ENDOTHELIAL
CELL
Paracellular
transport
TJ
EXTRAVASCULAR
COMPARTMENT
Transcytotic
ENDOTHELIAL
transport
CELL
Vescicles
eNOS
ENDOTHELIAL
CELL
ACy
ENDOTHELIAL CELL
AJ
G-Pr
uPAR CK-1 gC1q-R
B2-R
s
BK
ACE
APP
INTRAVASCULAR
COMPARTMENT
HK
PK
FXII
C1-INH
Kal
s
s
s
cHK
FXIIa
FXII-PK
Activator(s)
Cicardi et al. Curr. Mol Med. 2010
Paracellular vs. Transcellular
fluid passage
Paracellular vs. Transcellular
fluid passage
Paracellular vs. Transcellular fluid passage
1. High molecular weight
(HMW) kininogen and
prekallikrein join together
in the blood. Prekallikrein
is converted to plasma
kallikrein by activated
Factor XII (factor XIIa and
factor XIIf) on the surface
of blood vessels. Factor XII
activation is increased by
plasma kallikrein.
2.Plasma kallikrein then
cleaves part of HMW
kininogen, producing
bradykinin.
3. Bradykinin then
activates B2 receptors on
the surface of the cells that
make up the walls of blood
vessels.
4. When activated, the B2
receptors cause the
release of fluid, leading to
swelling, inflammation, and
pain.
Da: http//www.kalbitor.com
PK, prekallikrein, Kininase I = Carbossipeptidase
Conclusioni
• Negli ultimi anni gli strumenti
terapeutici per HAE e altre forme di
Angioedema bradichininergico sono
aumentati.
• Accanto ai mezzi possibili per
reintegrare C1INH nei pazienti con
deficit, la disponibilità di inibitori
della Kallikreina e dei B2R (utili
anche quando gli effetti della BK non
conseguono a deficit di C1INH) ha
profondamente
modificato
il
trattamento dei pazienti.
• Il progresso delle conoscenze
patogenetiche
apre
nuove
prospettive terapeutiche.