Le linee guida
per la terapia
dell’HAE
e degli attacchi acuti
Alessandra Vultaggio
STRATEGIE TERAPEUTICHE
PER L’HAE E PROBLEMI SPECIFICI
• Prevenire gli attacchi
• Trattare i pazienti quando stanno bene
• Trattare i pazienti per tutta la vita
• Ridurre la durata degli attacchi
• Non aspettare a trattare un’attacco di HAE
• Variabilità nella risposta
Trattamento
dell’angioedema
• Eliminare la mortalità
Acuto
Profilattico
Trattamento dell’attacco
acuto nell’HAE
3
FORME DI ANGIOEDEMA
Angioedema
Deficit di
C1 INIBITORE
Ereditario
Acquisito
Noto
Non noto
C1
INIBITORE
normale
FARMACI DISPONIBILI
PER ATTACCO ACUTO
• C1 INIBITORE (PLASMA-DERIVATO O RICOMBINANTE)
• ANTAGONISTA RECETTORIALE (B2 RECETTORE)
DELLA BRADICHININA (ICATIBANT)
• INIBITORE DELLA KALLICREINA (ECALLANTIDE)
MANCANO STUDI COMPARATIVI
TRATTAMENTO DEGLI ATTACCHI
ACUTI: STUDI MULTICENTRICI,
RANDOMIZATI, IN DOPPIO CIECO
Study name *
First
author
Year
Journal
Drug class
Drug
Controls
CINRYZE
Zuraw
2010
NEJM
C1-inhibitor
Cynrize
placebo
68
yes
IMPACT1
Craig
2009
J Allergy Clin
Immunol
C1-inhibitor
Berinert #
placebo
85
yes
RHUCIN100
Zuraw
2010
J Allergy Clin
Immunol
C1-inhibitor
Rhucin #
placebo
58
yes
FAST-1
Cicardi
2010
NEJM
Bradykinin B2 receptor
Icatibant
antagonist
placebo
56
no
FAST-2
Cicardi
2010
NEJM
Bradykinin B2 receptor
Icatibant
antagonist
Tranexamic
acid
74
yes
EDEMA3
Cicardi
2010
NEJM
Kallikrein inhibitor
Ecallantide
placebo
72
yes
2010
Ann Allergy
Asthma
Immunol
Kallikrein inhibitor
Ecallantide
placebo
96
yes
EDEMA4
Levy
* name used in this systematic review
# only most effective dosage considered
§ patients included in this systematic review
n included stat
patients § sign
Studio IMPACT 1
Una somministrazione di Berinert (vs Placebo) alla dose di
20 UI/Kg determina un inizio del miglioramento dei sintomi
in 30 minuti.
Si conferma che la dose raccomandata è di 20 UI/Kg
C1INH 20U/Kg
C1INH 10U/Kg
placebo
Studio FAST 1 e 2
STUDI FAST
FAST-1:
FAST-2:
26 centri in Canada, USA,
Argentina E Australia
31 centri in
Europa e Israele
Icatibant 30 mg s.c.
vs.
Placebo
Icatibant 30 mg s.c.
vs.
Tranexamic acid
Superiorità non statisticamente
significativa
Superiorità statisticamente
significativa
Studio FAST-3
Icatibant 30 mg s.c. (n=43)
vs.
Placebo (n=45)
Superiorità statisticamente
significativa
ATTACCHI CUTANEI / ADDOMINALI
• Icatibant vs placebo
ATTACCHI LARINGEALI
• Lievi-moderati
• Icatibant vs placebo
• Severi
• Icatibant
INIZIO DEL MIGLIORAMENTO DEI SINTOMI
GRAFICO RIASSUNTIVO DELLE EVIDENZE CLINICHE
Median time to the onset of symptoms relief
Ratio treatment/control
Kallikrein inhibitor
FAST-2
FAST-1
Pooled - Bradykinin receptor antagonist
RHUCIN100
IMPACT1
Pooled - C1-inhibitor
0,0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
Ratio T/C
0,6
0,7
0,8
0,9
1,0
The lower the ratio, the better the treatment
Confronto indiretto: non ci sono differenze tra i diversi trattamenti
RISOLUZIONE COMPLETA DEI SINTOMI
FIGURA RIASSUNTIVA DELLE EVIDENZE
Median time to complete resolution of symptoms
Ratio treatment/control
FAST-2
FAST-1
Pooled - Bradykinin receptor antagonist
RHUCIN100
IMPACT1
CINRYZE
Pooled - C1-inhibitor
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
The lower
1,2 the ratio, the better the treatment
Ratio T/C
Confronto indiretto: non ci sono differenze tra i diversi trattamenti
Solo confronto
indiretto!
Non ci sono
differenze tra i diversi
trattamenti,
in termini di efficacia
CONFRONTO TRA
I DUE PRODOTTI
Icatibant
pdC1INH
Conservazione
T ambiente
frigo
Preparazione
No
Si
Via somm.
s.c.
e.v.
Emivita
1-2 ore
36 ore
Meccanismo di
azione
Antagonista
recettoriale
Terapia sostitutiva
Terapia se Angioedema noto
da deficit di C1 inibitore
•
C1 INIBITORE (Berinert - P, CSL Behirng)
• Inattivatore umano
• di derivazione plasmatica
• 20 UI/KG (4 ml/min)
OPPURE:
•
ICATIBANT (Firazyr 30mg/3ml, SHIRE )
• Antagonista del recettore della bradichinina B2
• Peptide sintetico, resistente agli enzimi che degradano la bradichinina
• 1 fl ( ripetibile, ogni 6h)
In assenza di C1 inibitore derivato plasmatico o
di Icatibant infondere 2 U di plasma fresco congelato
Sempre?
PERCHÈ TRATTARE L’HAE?
• Malattia potenzialmente letale
• Inabilità durante gli attacchi
• Bassa qualità di vita
• Tutti gli attacchi, indipendentemente dalla loro
localizzazione sono elegibili al trattamento, non
appena siano riconosciuti dal paziente
• Tutti i farmaci testati negli studi, diminuiscono la
durata degli attacchi e della relativa inabilità del
soggetto
L’angioedema risponde più velocemente quanto
più precocemente trattato
Early-treated attacks
<2h
Late-treated attacks
>2h
Durata, pain score, vomito/diarrea
Dose necessaria di trattamento
L’Angioedema da carenza di C1 Inibitore è
potenzialmente letale
se non adeguatamente trattato.
TUTTI i pazienti, compresi i portatori
asintomatici, devono avere accesso immediato
alle terapie che si sono dimostrate efficaci in
situazioni d’emergenza
TRATTAMENTO IN ACUTO
GARGNANO 2010
• All patients diagnosed with HAE due to C1-INH deficiency
should have available at home:
• C1-INH (pd 3000 units, rh 4200 units)
or
Ricorrenza dei sintomi
• Ecallantide (60 mg)
entro 10h
or
nel 10% dei pazienti
• Icatibant (60 mg)
• Patients should be trained for self administration
• All attacks are eligible for treatment as soon as they are
recognized
• Any of the above drug can be used for any location
• Any location can be treated at home
• Hospital recommended upon risk of laryngeal involvement
Sicurezza di impiego di
pdC1INH
REAZIONI AVVERSE IN 1108 INFUSIONI DI C1-INH:
2 reazioni anafilattiche sistemiche
2 rush orticariodi
1 parestesia fugace della lingua
Cicardi et al. Exp Opin Pharmacoter 2007
Injection site reactions after s.c. injection of icatibant 30mg
t=0 min
•
•
•
t=30 min
t=120 min
Almost all patients treated with s.c. icatibant developed
symptoms at the site of injection
Symptoms consisted or erythema, swelling, burning,
itching, warm sensation and pain
Symptoms resolved spontaneously within a few hours
No drop-outs during clinical trials due to injection site reactions
(Photos courtesy of Dr. M. Bas, Klinikum Rechts der Isar der Technischen Universität
München, Munich, Germany)
Profilassi degli attacchi
acuti di HAE
20
TRATTAMENTO PROFILATTICO
DELL’ANGIOEDEMA EREDITARIO
PROFILASSI
A LUNGO
TERMINE
PROFILASSI
A BREVE
TERMINE
Androgeno
attenuati
Androgeno
attenuati
Antifibrinoltici
C1Inibitore
PROFILASSI A BREVE
TERMINE
La profilassi a breve termine è raccomandata in condizioni che
possono determinare lo scatenamento di un edema laringeo quali
traumatismi sul cavo oro-faringeo (interventi odontoiatrici,
endoscopie, interventi chirurgici in anestesia con o senza
intubazione) o anche per non incorrere in attacchi in situazioni
particolari (viaggi, eventi importanti ecc.)
DANATROL
Adulti: 600 mg/die 5 giorni prima e 3 giorni dopo.
Bambini: 10 mg/kg (senza superare i 600 mg/die)
C1 INIBITORE 1000 U e.v. 1-2 ore prima di intervento
In emergenza, se non disponibile il C1 inibitore,
somministrare 2 unità di plasma fresco congelato
PROFILASSI
A LUNGO TERMINE
Long term prophylaxis
• Should be considered when optimized on demand therapy fails
for a documented reason as for example:
• > 24 days with angioedema per year
or
• >12 severe attacks per year
• Drugs
• androgens
• >16 year
• no pregnancy
• C1-INH
• when androgens contraindicated/not
accepted/>200 mg danazol daily.
• Doses should be titrated individually (usually two
infusions of 1000 U. per week)
INTERVENTI SULLE CONDIZIONI
CHE FAVORISCONO GLI ATTACCHI
DI ANGIOEDEMA
Fattori che possono precipitare gli attacchi:
• i microtraumi, interventi chirurgici (soprattutto
sul cavo orale)
• lo stress
• le infezioni
• farmaci (ACE-inibitori; estrogeni)
• nelle donne, i cambiamenti ormonali (ciclo
mestruale, gravidanza, parto)
NOTA: Molto spesso però gli attacchi si presentano
in assenza di fattori scatenanti apparenti.
ACE inibitori
Congestive
heart failure
Diabetic
nephropathy
ACE-I
Hypertension
Coronary artery
disease
ACE inibitori come causa di
al PS per angioedema
Agah Raccesso
et al, Intensive
Care Med 1997
Banereji A et al, Ann Allergy
Asthma Immunol 2008
Williams-Johnson JA et al,
West Indian Med J 2007
ACE-i may
unmask C1INH
deficiency
30%
38%
68%
C1INH dosage in
ACE-i-AE
LIVELLI PLASMATICI DI
BRADICHININA IN DIVERSE FORME DI
ANGIOEDEMA
100
Bradykinin
(pM)
10
Normal
range
1
C1-inhibitor
deficiency
angioedema
ACE-inhibitor Histaminergic
treatment
angioedema
angioedema
N Engl J Med 2002; 347: 621-622
riserve