BRADICHININA E PATOGENESI
DELL’ANGIOEDEMA EREDITARIO
ANGIOEDEMA
Edema ricorrente, locallizzato, secondario ad un aumento
della permeabilità capillare
STRUTTURA DEL CAPILLARE
GIUNZIONI ENDOTELIALI
Dejana Nat Rev Mol Cell Biol 2004;5:261–70
STRUTTURA DELLE
GIUNZIONI ENDOTELIALI
Vandenbroucke et al
Ann. N.Y. Acad. Sci. 2008
MODIFICAZIONI FUNZIONALI DELLE
GIUNZIONI ENDOTELIALI CHE PORTANO
AD AUMENTO DELLA PERMEABILITA’
Permeability-increasing agents
can cause intercellular gaps.
Phosphorylation of VE-cadherin
is thought to mediate VEcadherin internalization and
increase vascular permeability.
The phenomenon is mediated by
actomyosin
Dejana et al, J Cell. Sci. 2008
SOSTANZE VASODILATANTI
FORME DI ANGIOEDEMA
NON ASSOCIATO A ORTICARIA
• Allergico/istaminergico
• Deficit di C1-INH
• ereditario
• acquisito
• Farmaco-indotto
• ACE inibitori
• NSAID
• Associato a malattie autoimmuni
• Associato a infezioni
• Idiopatico
FORME DI ANGIOEDEMA
Due to identified substance
(drug, food etc)
Angioedema
with urticaria
without urticaria
C1-INH deficiency
responsive to
H1-antihistamine
Idiopathic
histaminergic
angioedema
not responsive to
H1-antihistamine
ACE-inhibitor
related
Idiopathic
non-histaminergic
Cicardi et al. Intern Emerg Med 2010
FORME DI ANGIOEDEMA
Angioedema
responsive to
H1-antihistamine
Idiopathic
histaminergic
angioedema
not responsive to
H1-antihistamine
BRADYKININ
without urticaria
C1-INH deficiency
ACE-inhibitor
related
Idiopathic
non-histaminergic
BRADICHININA
Bradykinin
Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg
Lys-Bradykinin (Kallidin)
Lys-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg
GENERAZIONE DI BRADICHININA
PER SCISSIONE DEL CHININOGENO
AD ALTO PESO MOLECOLARE
D6
D1
D2
D3
D4
D5
DEGRADAZIONE ENZIMATICA
DELLA BRADICHININA
Carboxypeptidase N
Bradykinin-(1-7)
Bradykinin-(1-5)
Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg
Aminopetidase P
ACE
ACE
Neutral endopeptidase
RECETTORI
DELLA BRADICHININA
Recettori accoppiati a proteine G
B1
espressione indotta dal danno tissutale
B2
espresso costitutivamente
distribuzione ubiquitaria
broncocostrizione
vasodilatazione
permeabilità
BK Receptors
BK Receptors
Skidgel et al. Biol Chem 2006; 387:159–165
BRADICHININA E
ANGIOEDEMA EREDITARIO
L’angioedema ereditario è dovuto a
deficit di un inibitore dell’attività
enzimatica di callicreina
Landerman et al J Allergy 1962
L’angioedema ereditario è dovuto a
deficit dell’inibitore dell’attività
enzimatica di C1
Donaldson and Evans Am J Med 1963
ATTIVITA’ DI C1 INIBITORE
Complement
C1r,s/MASP1,2
Coagulation
FXI-Thrombin
C1-INH
Contact System
FXIIa-Kallikrein
Fibrinolysis
Plasmin
AUMENTO DI VASOPERMEABILITA’
MEDIATO DA BRADICHININA IN CAVIE
PRIVE DI C1 INIBITORE
Han et al. J. Clin. Invest. (2002)
AUMENTO DI VASOPERMEABILITA’
MEDIATO DA BRADICHININA IN
CAVIE PRIVE DI C1 INIBITORE
AUMENTO DEL CHININOGENO CLIVATO
IN CORSO DI ATTACCHI NEL PLASMA DI
PAZIENTI CON DEFICIT DI C1 INIBITORE
Cugno et al Blood 1997;
LIVELLI PLASMATICI DI BRADICHININA
IN SOGGETTI NORMALI E IN PAZIENTI
CON ANGIOEDEMA EREDITARIO
100
Plasma 10
Bradykinin
(fmol/ml)
1
0.1
Normal
Subjects
Hereditary
Angioedema
Acquired
Angioedema
Lancet 1998; 351: 1693-1697
AUMENTO DI BRADICHININA IN CORSO DI
ATTACCHI E IN REMISSIONE NEL PLASMA DI
PAZIENTI CON DEFICIT DI C1 INIBITORE
90
50
40
Plasma
Bradykinin
30
(fmol/ml)
20
10
normal range
0
Attack of Remission from
angioedema angioedema
Lancet 1998; 351: 1693-1697
LIVELLI PLASMATICI DI
BRADICHININA IN DIVERSE
FORME DI ANGIOEDEMA
100
Bradykinin
(pM)
10
Normal
range
1
C1-inhibitor
deficiency
angioedema
ACE-inhibitor Histaminergic
treatment
angioedema
angioedema
N Engl J Med 2002; 347: 621-622
AUMENTO DISTRETTUALE DI
BRADICHININA PLASMATICA IN
ALCUNE FORME DI ANGIOEDEMA
Normal Range 0.2-7.1 fmol/ml
16 fmol/ml
Non histamine-dependent
57 fmol/ml
1.6 fmol/ml
2.6 fmol/ml
Histamine-dependent
CONCLUSIONI
Deficit di
C1-inibitore
ACE-inibitori
Attivazione del
sistema di
contatto
Riduzione del
catabolismo di
bradichinina
Incremento di bradichinina
CONCLUSIONI
• La bradichinina circolante è elevata per un aumento
della sua sintesi nell’angioedema da carenza di C1inibitore e per una riduzione del suo catabolismo
nell’angioedema da ACE-inibitori
• Questi dati forniscono il razionale per l’uso
terapeutico degli antagonisti recettoriali della
bradichinina sia nell’angioedema da carenza
di C1-inibitore sia nell’angioedema che
complica il trattamento con ACE-inibitori
VASCULAR
LEAKAGE
ENDOTHELIAL
CELL
Paracellular
transport
TJ
EXTRAVASCULAR
COMPARTMENT
Transcytotic
ENDOTHELIAL
transport
CELL
Vescicles
eNOS
ENDOTHELIAL
CELL
ACy
ENDOTHELIAL CELL
AJ
G-Pr
uPAR CK-1 gC1q-R
B2-R
s
BK
ACE
APP
INTRAVASCULAR
COMPARTMENT
HK
PK
FXII
C1-INH
Kal
s
s
s
cHK
FXIIa
FXII-PK
Activator(s)
Cicardi et al. Curr. Mol Med. 2010