Nuovi orientamenti
terapeutici in base ai recenti
trials clinici
TRATTAMENTO DI 1532 ATTACCHI
REGISTRATI IN 103 PAZIENTI CON HAE
DURANTE UN PERIODO DI 1.8 ANNI
Numero totale attacchi registrati:1532
• pdC1-INH
376
24 %
• Acido tranexamico
212
14 %
• Nessun trattamento
944
62 %
Zanichelli et al. Allergy 2010
PROBLEMATICHE RELATIVE
AL TRATTAMENTO DELL’HAE
Con l’approccio terapeutico attuale la
grande maggioranza degli attacchi di
HAE rimane non trattatta
PROBLEMI SPECIFICI NEL
TRATTAMENTO DELL’HAE
La ricorrenza dei sintomi non è prevedibile
Da 1 attacco ogni 4 giorni
A nessun attacchi durante tutta la vita
La severità dei sintomi non è prevedibile
Da edemi periferici di lieve entità
A morte per asfissia
COSA C’È DI NUOVO NEL
TRATTAMENTO DELL’HAE
• Studi clinici per la registrazione di pdC1inibitori
• Cinryze
• Berinert
• Sviluppo di C1inibitore non derivato da plasma
• C1-INH ricombinante da animali transgenici
• Rhucin
• Identificazione di nuovi target per la terapia
• Inibitore della kallikreina plasmatica
• Ecallantide
• Antagonista del recettore B2 per la Bradikinina
• Icatibant
LA PATOFISIOLOGIA DELL’HAE
E IL SUO TRATTAMENTO
TRAUMA
C1-INH
Contact system
FXII
FXIIa
C1-INH
Complement system
C1
Prekallikrein
HK
C42
Kinin
C1-INH Kallikrein
system ECALLANTIDE
Bradykinin
Bradykinin
B2-R
ICATIBANT
C1-INH
C1rs
Plasminogen
C1-INH
C42
C1-INH
ANGIOEDEMA
Plasmin
Fibrinolytic system
RECENTI STUDI DBPC PER L’HAE
Drug
Acronym
No pts./
min age
Sympt
location
P.Endpoint
Eval.
Scale
Eval.
Sympt
Cinryze
CHANGE1
68/>6
A-F-G
Sign. releif
P.R.O.
Index sympt
Cinryze
CHANGE2
24/>1
Prophylaxis
Attack freq
-
-
Berinert
IMPACT
125/>3
A-F
Ons. of releif
P.R.O.
Latest impr
sympt
Rhucin
EU
29 />16
All
Ons. of releif
VAS
Earliest impr
sympt
Rhucin
US
39/>16
All
Ons. of releif
VAS
Earliest
sympt
Ecallantide
EDEMA1
48/>10
All
No. pts 4 h
P.R.O.
Complex
Ecallantide
EDEMA3
72 />10
All
No. pts 4 h
P.R.O.
Complex
Ecallantide
EDEMA4
96 />10
All
No. pts 4 h
P.R.O.
Complex
Icatibant
FAST1
56 />18
A-F-P-G
Sign. releif
VAS
Index sympt
FAST2
74 />18
A-F-P-G
Sign. releif
VAS
Index sympt
Icatibant
C1 INIBITORI
Prodotto
Origine
Somministrazione
Indicazione
Cinryze
Derivato plasmatico
Pastoriz./nanofilt.
Endovenosa
Attacchi acuti
Profilassi
Berinert
Derivato plasmatico
Pastorizzato
Endovenosa
Attacchi acuti
Profilassi
Rhucin
Ricombinante da
conigli transgenici
Endovenosa
Attacchi acuti
EFFICACIA DEL CONCENTRATO DI C1-INH
UMANO PARAGONATO CON IL PLACEBO
NEGLI ATTACCHI ACUTI DI HAE- I.M.P.A.C.T. 1
Disegno dello studio
• Pazienti elegibili se età > oppure = 6 anni con un attacco
acuto di intensità da moderata a severa localizzato al
volto o all’addome
• Endpoint primario: tempo dalla somministrazione del
trattamento all’inizio della risoluzione dei sintomi
• Ai fini di una migliore analisi dei dati, il tempo di inizio
della risoluzione dei sintomi è stato considerato a 24 ore
in caso di:
• Trattamento di emergenza prima dell’inizio della risoluzione
• Analgesici, antiemetici, trattamento con C1-INH in aperto,
plasma fresco nelle prime 4 ore dopo il trattamento
T Craig et al J Allergy Clin Immunol 2009
CURVE DI KAPLAN-MEIER PER
IL TEMPO DALL’INIZIO DELLA
RISOLUZIONE DEI SINTOMI
T Craig et al J Allergy Clin Immunol 2009
RISULTATI
T Craig et al J Allergy Clin Immunol 2009
CARATTERISTICHE
DEL RHUCIN
Provenienza: latte da conigli transgenici per il C1
inibitore umano
Purificazione: scrematura del latte, cromatografia a
scambio di cationi, inattivazione virale con
incubazione con solventi/detergenti, cromatografia a
scambio di anioni, cromatografia zinco-chelante,
eliminazione dei virus con nanofiltrazione,
ultrafiltrazione, filtrazione finale, liofilizzazione
Il rhC1-INH e il pdC1-INH differiscono per una
diversa glicosilazione
J Allergy Clin Immunol September 2004
FARMACOCINETICA
DEL RHUCIN
van Doorn et al. J Allergy Clin Immunol October 2005
FARMACI PER BLOCCARE
L’AZIONE DELLA KALLIKREINA
O DELLA BRADICHININA
Prodotto
Provenienza
Meccanismo Somministrazione
d’azione
Dx88/
Ecallantide
Proteina
ricombinante
inibitore
Kallikreina
Icatibant
Peptide
di sintesi
antagonista
recettore B2
Bradichinina
Sottocutanea
Indicazione
Emergenza
On demand
Sottocutaneo
Emergenza
On demand
CARATTERISTICHE
DELL’ECALLANTIDE
Peptide ricombinante ottenuto dal sito attivo
del dominio di Kunitz dell’aprotinina, inibitore
della kallikreina
Selezionato attraverso un phage display
library per essere altamente specifico
nell’inibire kallikreina plasmatica
Prodotto da Pichia Pastoris con tecnica
recombinante
ECALLANTIDE EDEMA 3
RISULTATI
CARATTERISTICHE
DELL’ICATIBANT
H2N
NH
OH
HN
H
N
H2N
O
O
O
N
O
N
H
H
N
N
H
O
S
HN
H2N
HO
O
N
NH
N
O
O
O
Icatibant H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH (10mer)
O
H
N
OH
N
H
H
NH
H2N
Bradykinin H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH
(9mer)
NH
O
HO
CH3
n
• Decapeptide
sintetico, non di derivazione plasmatica, con
alta specificità e affinità per il recettore B2 della
bradichinina (non interazioni con altri recettori)
• Struttura simile alla bradichinina ma contiene 5 amino
acidi non-proteinogenici (D-Arg, L-Hyp, L-Thi, D-Tic, and
L-Oic)
• Stabile e non degradato dagli enzimi che clivano la
bradichinina come la carbossipeptidasi N e l’enzima di
conversione dell’angiotensina (ACE)
RISULTATI DEL TRATTAMENTO
DI 20 ATTACCHI DI ANGIOEDEMA
CON ICATIBANT IN 15 PAZIENTI
Subjects
Group
Icatibant
dose & route
(range)
HAE-Manifestation
Male
Fem.
age (yr)
median
(range)
Cutan.
Abdom.
cutan.&
abdom.
Time between
onset of
symptoms and
treatment
hr:min
median (range)
Onset of
End of attack after
symptom relief
start of treatment
after start of
**
treatment *
hr:min
hr:min
median (range)
median (range)
I
0.4 mg/kg
(24 - 48 mg)
over 2 hr, i.v.
2
2
43
(30 - 61)
3
1
0
8:23
(7:25 - 9:45)
1:30
(1:00 - 5:00)
7:15
(1:30 - 18:00)
II
0.4 mg/kg
(20 - 34 mg)
over 30 min, i.v.
0
4
37.5
(20 - 55)
2
1
1
9:05
(4:35 - 9:35)
1:25
(0:45 - 2: 55)
17:30
(1:30 - 46:00)
III
0.8 mg/kg
(43 - 34 mg)
over 30 min, i.v.
0
4
47.5
(40 - 53)
1
1
2
8:28
(5:00 - 8:30)
1:08
(0:35 - 1:30)
13:53
(4:30 - 20:30)
IV
30 mg
(0.35 - 0.45 mg/kg)
s.c.
2
2
38
(22 - 47)
2
0
2
7:20
(5:00 - 8:30)
0:32
(0:05 - 1:40)
12:50
(0:55 - 20:00)
V
45 mg
(0.46 - 0.63 mg/kg)
s.c.
2
2
44.5
(41 - 56)
2
0
2
6:08
(3:50 - 7:30)
0:27
(0:10 - 0:45)
20:02
(4:00 - 37:55)
Bork, K. et al. J Allergy Clin Immunol 2007; 119(6): 1497-1503.
STUDI CLINICI
FAST-1 E FAST-2
FAST-1 and FAST-2:
For Angioedema
Subcutaneous Treatment
Due studi clinici internazionali
di fase III
STUDI CLINICI
FAST-1 E FAST-2
STUDI FAST
FAST-1:
FAST-2:
26 centri in Canada, USA,
Argentina E Australia
31 centri in
Europa e Israele
Icatibant 30 mg s.c.
vs.
Placebo
Icatibant 30 mg s.c.
vs.
Tranexamic acid
DISEGNO DELLO STUDIO
pazienti assegnati al braccio trattamento
Consenso informato
Esami di screening
Primo attacco elegibile
Edema cutaneo o addominale
Edema laringeo
Trattamento in doppio cieco:
Icatibant 30 mg s.c. 1x
vs. comparatore
Trattamento in aperto:
Icatibant 30 mg s.c. 1x
Attacchi successivi
(cutanei, addominali, laringei)
Fase in aperto: Open-label extension
Icatibant 30 mg s.c. fino a 3 volte per attacco
SINTOMI PRINCIPALI
• Il sintomo principale era uno dei seguenti sintomi riportati
dal paziente usando le VAS:
• Dolore addominale
• Dolore cutaneo
• Edema cutaneo
• Per i pazienti che si presentavano con entrambi i sintomi,
addominali and cutanei, il sintomo principale era il dolore
addominale
• Per i pazienti che si presentavano con entrambi i sintomi
dolore cutaneo e edema cutaneo, il sintomo principale era
quello con punteggio più alto riportato dal paziente sulla
VAS basale
ENDPOINT PRIMARIO
• Endpoint primario: tempo dall’inizio della risoluzione dei
sintomi, time to onset of symptom relief (TOR30+) riportato
dal paziente usando una scala di valutazione, visual analog
scale (VAS)
• rappresentato da una riduzione del punteggio della VAS di
≥30 mm per una VAS basele di 100 mm e di ≥21 mm per
una VAS basele di 30 mm
• calcolato retrospettivamente come il tempo nel quale la
risoluzione dei sintomi è stato documentata da 3
misurazioni consecutive sulla VAS
TOR30+: Time Point of Symptom
Relief of at least 30%
ENDPOINTS SECONDARI
• Tempo all’iniziale miglioramento dei sintomi
secondo il paziente e il medico
• Tempo alla quasi completa risoluzione dei
sintomi (TOR90+):
• Time Point of Symptom Relief of 90%
• definisce la fine di un attacco
• Tasso di risposta TOR30+ a 4 ore dopo l’inizio del
trattamento:
• pazienti che raggiungono il TOR30+ entro 4 ore
ENDPOINTS
DI EFFICACIA
FAST-1:
ENDPOINT PRIMARIO
Median time to onset of symptom relief (TOR30+)
Icatibant (N=27)
2,5
p=0.142
Placebo (N=29)
4,6
0
2
4
6
8
10
12
Time [h]
Median time to onset of symptom relief occurred at 2.5 h after
icatibant administration vs. 4.6 h with placebo. Statistical
significance was missed in FAST-1.
FAST-2:
ENDPOINT PRIMARIO
Median time (h) to onset of symptom relief (TOR30+)
Icatibant (N=36)
2
p<0.001
Tranexamic acid
(N=38)
12
0
2
4
6
8
10
12
14 Time [h]
Median time to onset of symptom relief was achieved at 2 h after
icatibant administration vs. 12 h with tranexamic acid in FAST-2.
Statistical significance was acheived
FAST-1: ENDPOINT
SECONDARIO DURATA
DEGLI ATTACCHI
Median time to almost complete symptom relief (TOR90+)
Firazyr (N=27)
8.5
Placebo (N=29)
19.4
0
10
20
p=0.079
30 Time [h]
End of attack was reached at 8.5 h after Firazyr treatment
compared to 19.4 h with placebo in FAST-1.
FAST-2: ENDPOINT
SECONDARIO DURATA
DEGLI ATTACCHI
Median time to almost complete symptom relief (TOR90+)
Firazyr (N=36)
10.0
p<0.001
Tranexamic acid
(N=38)
51.0
0
10
20
30
40
50
60 Time [h]
End of attack was reached at 10 h after Firazyr treatment
compared to 51 h with tranexamic acid in FAST-2.
FASE IN APERTO
(OPEN-LABEL
EXTENSION)
TRATTAMENTO DI ATTACCHI
SUCCESSIVI: TEMPO DI INIZIO
DELLA RISOLUZIONE DEI SINTOMI
Median time to onset of symptom relief for subsequent attacks
treated in the OLE phase (TOR30+)
4
Time [h]
3
2.5
2.5
2.0
2
2.0
2,5
2.3
2.0
1.8
1.5
FAST-1
FAST-2
1,3
1
0
N = 27
36
Attack 1*
(controlled)
63
36
Attack 2
44
36
Attack 3
38
36
Attack 4
29
36
Attack 5
Icatibant maintained its efficacy in providing a consistent onset
of symptom relief for each subsequent attack treated.
*controlled phase: 4.6 h for placebo (FAST-1); 12.0 h for tranexamic acid (FAST-2)
TRATTAMENTO DI ATTACCHI
SUCCESSIVI: EFFICACIA DI
UNA SINGOLA DOSE
Number of attacks treated with 1, 2 or 3 injections
FAST-1: 289 attacks in 68 patients
9,7
1
FAST-2: 308 attacks in 50 patients
9,1
0,3
1 Injection
2 Injections
3 Injections
89,3
90,6
9 out of 10 attacks were treated with one single injection of
icatibant during the OLE phase of both trials
FASE IN APERTO:
EDEMA LARINGEO
EDEMA LARINGEO:
RISPOSTA AL TRATTAMENTO
CON ICATIBANT
Efficacy assessments of open-label treatment of laryngeal oedema
with icatibant (1st attacks treated during the controlled phase)
FAST-1
FAST-2
Number of laryngeal patients
8
3
Median time to first symptom
improvement per patient (h)
0.6
1.0
Median time to overall patient
improvement per physician (h)
0.8
0.7
Median time to observable
regression of symptoms per
investigator (h)
1.0
0.7
TRATTAMENTO IN APERTO
DI UN EDEMA LARINGEO
CON ICATIBANT
pre-treatment
1h
2h
3h
4h
Icatibant injection
M. Bas et al. Allergy 2006; 61:1490-1492
SICUREZZA
TOLLERABILITA’
EVENTI AVVERSI
Fase controllata in doppio-cieco
Categorization of patients treated with icatibant in controlled phase with ≥1 AE
FAST-1
FAST-2
Total
Category:
N
%
N
%
N
%
Patients in safety population
27
100
36
100
63
100
Patients with symptoms at injection site
26
96.3
35
97.2
61
96.8
Patients with AE*
12
44.4
19
52.8
31
49
Patients with drug-related AE
4
14.8
5
13.9
9
14.3
Patients with serious AE (SAE)
0
0
4
11.1
4
6.3
Patients with drug-related SAE
0
0
0
0
0
0
*does not include symptoms at injection site
Non sono stati riportati SAEs dovuti al trattamento
con Icatibant durante la fase di studio controllato
REAZIONE AL SITO
DI INIEZIONE
Injection site reactions after s.c. injection of icatibant 30mg
t=0 min
•
•
•
t=30 min
t=120 min
Almost all patients treated with s.c. icatibant developed
symptoms at the site of injection
Symptoms consisted or erythema, swelling, burning,
itching, warm sensation and pain
Symptoms resolved spontaneously within a few hours
No drop-outs during clinical trials due to injection site reactions
(Photos courtesy of Dr. M. Bas, Klinikum Rechts der Isar der
TechnischenUniversität München, Munich, Germany)
ESPERIENZA GLOBALE
E SICUREZZA DEI TRATTAMENTI
PER L’ANGIOEDEMA EREDITARIO
Prodotto
Cynrise
N°Pazienti
trattati
>100
N°di
trattamenti
>>>
N°max
di dosi
repetute
Problemi
di sicurezza
>>>
Trasmissione
di virus
umani
Berinert
>>>
>>>
>>>
Trasmissione
di virus
umani
Rhucin
>140
>329
>20
Immunogen.
Ecallantide
>270
>600
>20
Reazioni sist.
Immunogen.
Icatibant
>150
>600
>100
Reazione
locale
CONCLUSIONI
• 5 diversi prodotti si sono dimostri efficaci nel
trattamento di attacchi acuti di angioedema ereditario
• Entrambe le vie di somministrazione, endovenosa e
sottocutanea, possono essere usate per il
trattamento di attacchi acuti
• Il numero di farmaci che può essere usato nei
bambini e nelle donne incinta rimane limitato
NUOVE PROSPETTIVE PER
L’ANGIOEDEMA EREDITARIO
• Riduzione del numero di pazienti in profilassi con
androgeno-derivati
• Aumento del numero di attacchi acuti trattati
• Aumento del numero di attacchi acuti trattati al
domicilio
• Aumento della spesa per trattamento
dell’angioedema ereditario
• Riduzione dei costi dovuti a inabilità dovuta
all’angioedema ereditario
• Miglioramento della qualità dei pazienti con HAE