1
METABOLISMO DEL FERRO
3
Distribuzione di Fe nell’organismo
3-5 g/70 kg:
• 68% in Emoglobina
• 4% in Mioglobina
• 0.1% in Transferrina
• 27% in Ferritina tissutale
• 0.004% in Ferritina plasmatica
• 0.6% in vari enzimi
6
Forme biologicamente rilevanti
•
Fe+++ (ione ferrico)
 Prevalente a pH alcalino e neutro
•
 Forma complessi insolubili con OH- e anioni
Fe++ (ione ferroso)
 Prevalente a pH acido
 Buona solubilità
•
 Facilmente ossidabile a Fe+++
Il passaggio di Fe da una molecola M1 ad un’altra M2 deve essere
preceduto dal cambiamento di valenza, catalizzato da ferroxidasi
M1- Fe+++  M1 - Fe++  M1 + Fe++
M2 + Fe++  M2 - Fe++  M2 - Fe+++
7
Assorbimento duodenale e escrezione di Fe
•
Assorbimento
Poco efficiente
 Normale: <10%
•
 In caso di deficit di Fe: 30%
Fabbisogno:
•
•
Escrezione
Per via urinaria e sudorifera: poco
efficiente
Via primaria di escrezione: perdita di
cellule
 1 mg/die per soggetti sani e normali
 Epidermide
 3 mg/die per donne mestruanti
 Mucosa intestinale, 1 mg/die
 3-6 mg/die durante gravidanza e
 Sangue: mestruo (0.5-1 g/die)
allattamento
emorragie, versamenti etc
8
Il ferro nella dieta
•
•
•
Alimenti ricchi in Fe:
 Carni, legumi, frutta, cereali
Cottura = rottura legami Fe-proteina
 Facilita l’assorbimento
pH acido nello stomaco: Fe+++  Fe++
 Ulcera gastrica impedisce l’assorbimento di Fe
•
•
 anemia
Ascorbato: Fe+++  Fe++
Braccio di Ferro ha sbagliato tutto: gli spinaci
contengono Fe, ma come Fe-fitato, resistente
all’azione chimica!
Understanding Heme Transport - N.C Andrews - New England Journal of Medicine:353;23 - 2508
17
Ferritina
•
24 subunità:
 H (Heavy o Heart)
•
QuickTime™ and a
TIFF (Uncompressed) decompressor
are needed to see this picture.
 L (Light o Liver)
25 isoforme:
 L24 in fegato e milza
•
•
 H24 in tessuti fetali, neoplastici, cuore, placenta
Sfera con cavità centrale
 Contiene fino a 4500 Fe+++ (sali di fosfato e idrossidi)
Saturazione di Ft per Fe:
 Normalmente 50-70%, ma dipende dallo stato di sovraccarico o deficit di Fe+++
•
•
 Fe+++ in eccesso si deposita in aggregati insolubili chiamati emosiderina
Abbondante nella mucosa intestinale
Ft nel siero:
 Marker dei depositi di Fe nell’organismo
 Proteina di fase acuta
 Marker di malnutrizione
19
Transferrina (Tf)
•
•
-glicoproteina, sintetizzata in fegato, 78 kDa
2 siti di legame con Fe+++, 3 forme:
 Tf o apoTf: 44%
 Tf - Fe: 44%
•
•
•
 Tf-2 Fe: 11%
Cofattore: HCO3Altissima affinità, Keq=1019-1031 M-1:
 In presenza di Tf, non esiste Fe+++ libero
Tf-2Fe+++ internalizzata nelle cellule eritroidi e placenta
Fleming, R. E. et al. N Engl J Med 2005;352:1741-1744
Meccanismo di trasporto cellulare di ferro mediato dalla transferrina
Il meccanismo di trasporto del Fe all’interno degli
entrociti è un esempio di endocitosi mediata da un
recettore. La metalloproteina si unisce a un
recettore specifico della membrana (che non ha
affinità per l’apotranferrina). La parte interna della
stessa si ricopre con un reticolo formato da una
proteina chiamata clatrina, che aiuta a formare
prima una borsa e poi una vescicola (endosoma),
la cui membrana contiene pompe protoniche che
consumano ATP e sono capaci di modificare il pH
interno fino a portarlo a un valore fra 5,5 e 6. In
queste condizioni la metalloproteina, perde il
ferro, che si sposta fino al citosol probabilmente
attraverso un trasportatore specifico.
Una volta lì esso può essere immagazzinato come ferritina o essere utilizzato nei mitocondri per
sintetizzare gruppi eme. La apotransferrina, ancora nella vescicola, si diffonde nuovamente verso
il plasma dove viene liberata a opera del recettore e può tornare a cominciare il ciclo.
27
Regolazione molecolare del deficit/sovraccarico di Fe
•
•
Iron Regulatory Protein (IRP o aconitasi) risponde a [Fe]
Si lega a Iron Responsive Element (IRE) su mRNA di
 Ferritina
 Recettore di Tf
28
Effetto del deficit di Fe
•
Sul gene di ferritina
•
Sul gene del recettore di Tf
 IRP destabilizza mRNA di Ft
 IRP stabilizza mRNA
 Diminuzione di Ft
 Aumento di espressione del recettore
 Aumento di assorbimento intestinale di
di Tf
 Aumento dell’internalizzazione di Fe
Fe
29
Effetto del sovraccarico di Fe
•
Sul gene di ferritina
•
Sul gene del recettore di Tf
 IRP stabilizza mRNA di Ft
 IRP destabilizza mRNA
 Aumento di Ft
 Diminuzione di espressione del
 Diminuzione dell’assorbimento
recettore di Tf
 Diminuzione dell’internalizzazione di Fe
intestinale di Fe
30
Fisiopatologia del deficit e sovraccarico di ferro
•
Fase asintomatica:
•

•
Riduzione dei depositi di Fe epatici e
nel midollo osseo
 Gli indici sideremia e saturazione della
Tf permangono normali
 Incidenza del gene: 10% della
Fase sintomatica:
 Riduzione di Hb circolante, anemia
(diventa evidente solo dopo che le
riserve di Fe si sono esaurite!)
 Cambiamenti morfologici dell’eritrocita
(microcitemia, ipocromocitemia)
 Diminuzione della saturazione Tf
 Aumento di Tf (risposta tendente ad
aumentare l’assorbimento
dall’intestino)
Di origine genetica (emocromatosi
idiopatica):
•
•
popolazione USA di origine celtica
 Incidenza della patologia (0.25% della
popolazione)
 Colpisce prevalentemente gli individui
maschi
Di origine alimentare
 Consumo eccessivo di carne e alcool
Di origine patologica
 Anemie, -talassemia e anemie
emolitiche
 Soggetti politrasfusi
 Alcolizzati cronici
31