Mariela MARINOVA1, MD, PhD
Mitja NABERGOJ2, MD
Azienda Ospedaliera-Università degli Studi, Padova
1 UOC
Medicina di Laboratorio, 2 Ematologia ed Immunologia Clinica
P.B., donna, 50 anni: giorno -7 dal ricovero
Al risveglio per intensa cefalea assume 1 bustina di dexketoprofene
La sera riferisce comparsa di eritema pomfoide al volto, lievemente
pruriginoso, che si estende in qualche ora al tronco e agli arti
Contestualmente al peggioramento del rash, compare febbre, con
brivido, fino a 38.5 °C e faringodinia
Giorno -6: 1° accesso in Pronto Soccorso
Il mattino seguente per il protrarsi di iperpiressia (>38°C), pomfi diffusi e
odinofagia si reca in PS, dove, eseguiti EEC, viene posta diagnosi di
«orticaria
e
febbricola».
Vengono
somministrati
Betametasone
e
Clorfenamina, con riferito lieve beneficio clinico, e la paziente viene dimessa.
Si consiglia terapia con Levofloxacina e visita dermatologica.
• GB 19.3 x 10 9/ L (79% Neutrofili)
• Hb 148 g/l
• PLT 314 x10 9/L
• PCR 85.0 mg/L
• AST, ALT nella norma
• Ionemie, funzionalità renale nella norma
Giorno -5: visita dermatologica e inizio terapia
•
Visita dermatologica eseguita il giorno seguente con diagnosi di orticaria e
consigliata assunzione di Prednisone 25 mg/die e Desloratadina (5 mg x
2/die) in associazione all’antibiotico
•
Oltre all’orticaria diffusa, la faringodinia e la febbre ormai a carattere
remittente, con brivido, la paziente riferisce comparsa di forte astenia e
mialgie diffuse, che si aggravano in corrispondenza delle puntate febbrili
Giorno -3: esami ematochimici di controllo
•
GB 19.2 x 10 9/ L (81% Neutrofili)
•
PCR 257.5 mg/L, VES 73 mm/h
•
AST 46 U/L, ALT 76 U/L, gGT 210 U/L
Giorno 0: 2° accesso in PS e ricovero
•
Per il persistere della febbre, dell’orticaria, delle mialgie diffuse,
faringodinia e scarsa risposta della febbre agli steroidi, agli
antibiotici e alla Novalgina, la paziente torna in PS
Ripete EEC e Rx torace:
• Rx torace: focale rinforzo della trama parenchimale polmonare
alla base di sinistra
• EEC: leucocitosi neutrofila, innalzamento indici citolisi
epatica, ulteriore aumento PCR
Ricovero: giorno +1
•
Al ricovero, pz. piretica (37,7 °C), con
lesioni di tipo eritematoso, rilevate e
confluenti su tutta la superficie corporea
(simil-orticarioidi) con fenomeno di
Koebner,
piccole
linfoadenomegalie
laterocervicali, FC 110 R, epatomegalia
palpabile a 2 cm dall’arcata costale di
consistenza parenchimatosa, iperemia
faringea
•
Lamenta mialgie diffuse, faringodinia,
astenia e lieve prurito in corrispondenza
delle puntate febbrili
Ricovero: giorno +1 EEC
•
Leucocitosi neutrofila 20.8 x 10 9/ L (87.5% Neutrofili)
•
Lieve anemia normocromica normocitica (121 g/L)
•
Aumento delle proteine dell’infiammazione: PCR 300 mg/L, VES
62 mm/h, fibrinogeno 10.6 g/L, tracciato elettroforetico compatibile
con stato infiammatorio (ipoalbuminemia 31 g/L, α2 22.5%)
•
AST 44 U/L, ALT 62 U/L, gGT 211 U/L, LDH 566 U/L
•
PT, PTT nella norma
Per la presenza del rash orticarioide, febbre e
comparsa di artralgie a livello dei polsi, mani e ginocchia
bilateralmente iniziata terapia con
METILPREDNISOLONE 40 mg e CEFTAZIDIME 1 g x 3
Esami strumentali
• ECG: ritmo sinusale a 95 bmp
• RX torace: focale rinforzo della trama
parenchimale polmonare alla base di sinistra
• ECO addome: epatomegalia in quadro
compatibile con steatosi epatica, milza ai limiti
superiori di norma
• Ecocardiogramma: prolasso mitralico,
dilatazione atriale (91 ml/m2) e presenza di
aneurisma destro convesso del setto
interatriale; non vegetazioni valvolari
• Ecografia del collo: tiroide di dimensioni
ridotte, disomogenea, vascolarizzazione nella
norma; nodulo ipoecogeno di 9,4x8,5x8,6mm
al lobo sn con margini sfumati e
vascolarizzazione
periferica.
Multipli
linfonodi di aspetto reattivo in sede
laterocervicale bilaterale (dimensione
massima 17 mm)
• TC
collo
torace
addome:
linfoadenopatie diffuse a livello
cervicale, un po’ più rappresetato il
tessuto linfoide alla base della lingua verso
destra. Nodulo ipodenso di 9 mm al terzo
medio della tiroide a sinistra… Non
linfoadenopatie mediastiniche… Fegato con
dimensioni ai valori grandi di norma e
densitometria di tipo steatosica (verosimile
angioma al VII° segmento)… diverticolosi
del colon… alcuni linfonodi nelle
principali stazioni addominali, più
rappresentati nelle sedi iliache
(dimensione massima 15 mm).
Approfondimenti diagnostici in corso di ricovero
•
Procalcitonina (0.6 mg/L  negativi ai
successivi controlli)
•
Ripetute emocolture ed urocolture
all’ingresso negative
•
CPK neg, mioglobina neg, Aldolasi 16.2
U/L (poi negativa)
•
Tampone faringeo negativo
•
C3, C4 nella norma
•
•
FR neg, dsDNA neg, ANCA neg
•
ANA a basso titolo 1:20, aspetto
finemente punteggiato
Negatività per: Parvovirus B19
(ab+DNA), VZV (IgG), EBV e CMV,
Rosolia (IgG), Morbillo (IgG), TAS
(174=negativo) e virus epatotropi
(neg HAV, HBV, HCV)
•
ENA: presenza di Ab anti-SSA dubbia
•
IgG, IgM, IgE nella norma
Ferritina (20 920 mg/L)
Infectious diseases
Pyogenic bacteria septicaemia (chronic Meningococcemia)
Infectious endocarditis
Syphilis, Lyme disease, Brucellosis, tuberculosis, yersiniosis
Biliary, colic or urinary occult infection
Viral infection (rubella, parvovirus B19, coxsackie, HBV, EBV, CMV, HIV)
Malignant diseases
Hodgkin disease or non-Hodgkin lymphoma
Angio-immunoblastic lymphadenopathy
Solid cancers: kidney, colon, lung
Myeloproliferative disorders
• La Malattia di Still dell’Adulto è una rara patologia
Paraneoplastic syndrome infiammatoria sistemica caratterizzata da elevate
Systemic diseases
puntate febbrili, rash rosa salmone evanescente
e artrite, frequentemente accompagnato da mal di
Post-streptococcal arthritisgola,
or other mialgie,
reactive arthritis
linfoadenopatie,
spleno
ed
Polymyositis, dermatopolymyositis,
systemic
lupus neutrofila.
epatomegalia
e leucosi
Polyarteritis nodosa or other vasculitis (Takayasu, Wegener granulomatosis)
Seronegative rheumatoid arthritis
• Numerose malattie infettive, neoplastiche e
autoimmuni possono mimare i sintomi dell’AOSD e
quindi bisogna innanzitutto escludere tali patologie
Sarcoidosis
prima di considerare la M. di Still («reasonably
considering
Drug-related hypersensitivity
syndrome AOSD»)
or pseudo-lymphoma
Sweet syndrome
Whipple disease
Schnitzler syndrome
Auto-inflammatory
syndromes
• La diagnosi si basa su diversi criteri diagnostici:
Yamaguchi,
ma anche
criteri
Fautrel.
Familial mediterranean fever,
criopirinopathies,
familial
cold di
autoinflammatory
syndrome,
hyper-IgD syndrome, PAPA syndrome, TRAPS, PFAPA syndrome, SAPHO syndrome
Yamaguchi criteria for classification of adult Still's disease
Presence of 5 or more criteria, of which at least 2 are Major
(96% sensitivity; 92% specificity)
Major Criteria
 Temperature of >39°C for >1 wk
 Leukocytosis >10,000/mm3 with >80% PMNs

Typical rash

Arthralgias >2 wk
Minor Criteria
 Sore throat
 Lymph node enlargement and/or splenomegaly
 Liver dysfunction (high AST/ALT)
 Negative ANA, RF
Rash color rosa salmone
Yamaguchi et al. Preliminary criteria for classification of adult Still's disease. J Rheumatol. 1992 Mar;19(3):424-300
Non avendo avuto la paziente il rash tipico non è possibile porre diagnosi certa di
Malattia di Still dell’adulto, in quanto sono stati soddisfati 4 dei 5 criteri richiesti
(febbre, leucocitosi, disfunzione epatica, negative ANA/RF)
Frazione glicosilata della ferritina, GF<20%
A seguito dell’elevata concentrazione di ferritina riscontrata
nel plasma, viene richiesta la determinazione della frazione
glicosilata della ferritina che risulta essere del 14%. Questo
dato ha portato ad una diagnosi certa per AOSD.
STOP antibiotici
Prednisone (1 mg/kg/die)
Ciclosporina A (1 mg/kg/die)
TEST RARAMENTE DISPONIBILE NELLA
ROUTINE DI LABORATORIO
•
Progressiva defervescenza
•
Non più faringodinia, mialgie, artralgie
•
Riduzione degli indici di citolisi epatica:
(AST 4419, ALT 6245U/L, gGT 211134),
LDH (566730410)
METODO DI WORWOOD: sistema cromatografico che permette la
separazione tra Ferritina glicosilata e Ferritina non-glicosilata
RANGE DI NORMALITÁ
Ferritina glicosilata: 60-80%
Ferritina non glicosilata: 20-40%
UTILIZZO CLINICO
Morbo di Still dell’Adulto (AOSD)
Sindrome emofagocitica (SE)
FG risulta diminuita in molte malattie
infiammatorie (FG: 20-40%), ma AOSD e
SE sono caratterizzate da una marcata
riduzione dei valori di FG (<20%)
 RESINA SEPHAROSE 4B:
MISURAZIONE DELLA FERRITINA
TOTALE
 RESINA CONCANAVALINA A SEPHAROSE 4B:
MISURAZIONE DELLA FERRITINA NON
GLICOSILATA
La Concanavalina è una lectina vegetale in grado
di legare in modo specifico il sito glicosilato
della ferritina
Resina di agarosio al 4% per
purificazione del campione
INCUBAZIONE DELLE PROVETTE SULL’AGITATORE ROTANTE a T° amb per 1h 30 min
CENTRIFUGARE a 3000 giri/min per 15 min
METODO IMMUNOMETRICO
elettrochemiluminescenza
Range di linearità: 0.2-2000 μg/L
% NON-GLYCOSYLATED FERRITIN =
Ferritin concentration of the Con A Sepharose 4B supernatant
Ferritin concentration of the Sepharose 4B supernatant
X 100
% GLYCOSYLATED FERRITIN = 100 - % NON-GLYCOSYLATED FERRITIN
Soggetti sani, n=30:
• FERRITINA TOT: 31-300 µg/L
• FG: 60-85%.
Soggetti con FERRITINA TOT
1500-15700 µg/L, n=5:
• FG: 40-55%
IMPRECISIONE NELLA SERIE
Soggetto A, n=7
Soggetto B, n=5
Soggetto C, n=8
Soggetto D, n=8
Media 71.7
Media 85.4
Media 74.5
Media 71.8
DS 1.7
DS 0.8
DS 0.9
DS 0.7
CV 2.37%
CV 0.9%
CV 1.26%
CV 0.97%
n=10
Soggetto F
Soggetto E
media 60.7
DS 5.20
CV 8.6%
<15%
n=6
media
16.6
DS 2.43
CV 14.6%
In letteratura vi è ancora un numero esiguo di casi segnalati di Mallatia di Still dell’Adulto che si
manifesta con eruzioni cutanee atipiche che possono determinare un ritardo diagnostico;.
In questo caso la paziente si è presentata con febbre e rash orticarioide che ha preceduto
la comparsa degli altri sintomi;
Al principio del ricovero veniva iniziata terapia antibiotica e steroidea a basso dosaggio
empirica, senza tuttavia ottenere alcuna risposta clinica sul rash e la febbre;.
Successivamente nel crescente sospetto di AOSD e la determinazione della FG che è
risultata cruciale per la corretta diagnosi, veniva sospesa la terapia antibiotica, aumentata la
posologia dello steroide e veniva quindi associata ciclosporina A. A tale intervento terapeutico è
seguito un graduale ma significativo miglioramento clinico e laboratoristico;
Oggi, a distanza di circa 10 mesi dal ricovero, la paziente sta bene, non ha più avuto sintomi
sistemici e i suoi esami si sono completamente normalizzati. Gradualmente è stata ridotta la
posologia di Prednisone e Ciclosporina A, che tutt’ora sta assumendo a basse dosi;
Nonostante il metodo utilizzato per la determinazione della FG sia laborioso e presenti
numerose fonti di variabilità, dimostra prestazioni analitiche idonee alla sua applicazione
nella pratica routinaria.