CORSO: “Inquadramento clinico delle
Mgus e le anemie nell’ambulatorio del
MMG” 18/10/2014 - Sala SGR- RIMINI
Simona Tomassettiore 11,15
IPERFERRITINEMIA:
INQUADRAMENTO CLINICO E LABORATORISTICO
Aggiornamento Continuo MMG Asl della Romagna- Ambito di Rimini
Responsabile del corso : Dr.Tesei Fiorenzo
Referente Formazione MMG : Dr. Ahmad Dannoun
Responsabile Scientifico:Dr.ssa Lorena Angelini
METABOLISMO DEL FERRO (Fe)
Sistema raffinato di processi finalizzati a catturare il Fe dal mondo esterno, ad
utilizzarlo, a trasportarlo ed a
tenerlo depositato in forma
non tossica
interferenza da processi esterni
mutazioni geniche disfunzionali
alto polimorfismo genetico
Fleming, R. E. et al. N Engl J Med 2005;352:1741-1744
OMEOSTASI DEL Fe IN CONDIZIONI NORMALI
Eritrociti circolanti
1500-2500 mg
Emolisi
(monociti/macrofagi):
20 mg/die
Assorbimento
(intestino)
1-2 mg/die
Eritropoiesi
(midollo osseo)
20 mg/die
Pool plasmatico
4 mg
Deposito corporeo totale
macrofagi tessutali, epatociti : 4g
(fegato: 300mg –1g)
Eliminazione
(intestino)
1-2 mg/die
ALTERAZIONI METABOLICHE NEL SOVRACCARICO DI Fe
Eritrociti circolanti
Fe: 2500 mg
Monociti/macrofagi
Fe: 20 mg/die
Intestino
↑ ↑ Assorbimento
Fe: 3-5 mg/die
Midollo osseo
Eritropoiesi
Fe: 20 mg/dì
↑ Pool plasmatico
↑↑ Deposito corporeo totale Fe:
↑25 –30 g
Intestino
↑ Eliminazione
Fe: 2-3 mg/die
SOVRACCARICO DI Fe/EMOCROMATOSI
Disordine del metabolismo del Fe con progressivo accumulo
intra-parenchimale e potenziale danno multiorgano
• Emocromatosi secondaria:
sovraccarico di ferro secondario ad una patologia organica, sistemica,
metabolica o iatrogena
• Emocromatosi ereditaria:
mutazione ereditaria di uno o più geni coinvolto nel metabolismo del Fe
IPERFERRITINEMIA E SOVRACCARICO DI Fe
NON SONO SINONIMI
1. Nel 90% dei casi una Iperferritinemia
riscontrata agli esami di routine non si associa
a sovraccarico marziale
2. Nel 30% dei casi la causa di Iperferritinemia
rimane inspiegata
IPERFERRITINEMIA E SOVRACCARICO DI Fe
ASSETTO MARZIALE COMPLETO
- Ferritina
(> 400 µg/L nei maschi, > 300 µg/L nelle femmine)
- Saturazione della Transferrina (>50% nei maschi e > 45% nelle femmine)
- Sideremia
SOVRACCARICO MARZIALE
-Transferrina
• VARIABILITÀ BIOLOGICA: ALTO POLIMORFISMO GENETICO
(fluttuazioni biologiche dei valori del bilancio marziale di tipo
razziale/etnico, personale e circadiano)
• VARIABILITA’ ANALITICA
CONDIZIONI di IPERFERRITINEMIA
in ASSENZA DI SOVRACCARICO MARZIALE
Incrementata sintesi di Ferritina:
Infezioni/infiammazioni (proteina fase acuta), ingestione di etanolo, tumori
solidi o del sangue, Malattia di Gaucher, Istiocitosi reattive etc.
Incrementato rilascio di Ferritina da cellule danneggiate:
Steatosi epatica o steato-epatiti, epatiti croniche virali, necrosi massiva del
fegato da sepsi, epatiti acute, disordini autoimmuni, infezioni croniche e
acute, infarto miocardico, infarto splenico etc.
N.B. le problematiche epatiche che durano nel tempo si associano ad un
sovraccarico marziale locale
CLASSIFICAZIONE EZIOLOGICA DELLE PATOLOGIE
DA ACCUMULO DI Fe
EMOCROMATOSI SECONDARIA
Anemie da carico di Fe
Terapia marziale o emotrasfusioni multiple
S. dismetabolica
Epatopatie croniche
Accumulo di Fe delle popolazioni africane
CLASSIFICAZIONE EZIOLOGICA DELLE PATOLOGIE
DA ACCUMULO DI Fe
EMOCROMATOSI SECONDARIA
Anemie da carico di Fe
• Eritropoiesi inefficace:
S. talassemiche, anemia sideroblastica,
mielodisplasia, diseritropoiesi congenita
• Aumentata eritropoiesi:
Anemia emolitica cronica
CLASSIFICAZIONE EZIOLOGICA DELLE PATOLOGIE
DA ACCUMULO DI Fe
EMOCROMATOSI SECONDARIA
Terapia marziale o emotrasfusioni multiple
CLASSIFICAZIONE EZIOLOGICA DELLE PATOLOGIE
DA ACCUMULO DI Fe
EMOCROMATOSI SECONDARIA
S. dismetaboliche obesità , intolleranza glucidica, dislipidemia,
ipertensione
“Sovaccarico di Fe associato agli stati dismetabolici”
Resistenza all’insulina
CLASSIFICAZIONE EZIOLOGICA DELLE PATOLOGIE
DA ACCUMULO DI Fe
EMOCROMATOSI SECONDARIA
Epatopatie croniche Epatiti coniche, alcolismo, nonalcoholic fatty
liver disease, porfiria cutanea tarda etc
CLASSIFICAZIONE EZIOLOGICA DELLE PATOLOGIE
DA ACCUMULO DI Fe
EMOCROMATOSI SECONDARIA
Accumulo di Fe delle popolazioni africane ingestione
abbondante di birra tradizionale
CLASSIFICAZIONE EZIOLOGICA DELLE PATOLOGIE
DA ACCUMULO DI Fe
EMOCROMATOSI EREDITARIA
HFE
Tipo 1
C282Y omozigosi (95%)
C282Y/H63D eterozigosi (4%)
H63D omozigosi (1%)
NON HFE
Tipo 2 A da difetto del HJV
Tipo 2 B da difetto dell’epcidina
Tipo 3
da alterazione del TfR2
Tipo 4
da difetto della ferroportina
ALTRE FORME S. da iperferritinemia – catarratta congenita, Deficit di eme-ossigenasi
(OH), Accumulo neonatale di Fe, Aceruloplasminemia congenita, A-(ipo)transferrinemia
congenita, Variante DMT1
EMOCROMATOSI EREDITARIA
Malattia autosomica più comune nella razza caucasica
• Irlanda: 1 / 83
• Nord Europa: 1 / 200-350
• Italia: 1 / 1500-2000
+ Rara tra i non caucasici
Solo il 65% delle
Emocromatosi
Ereditarie sono di tipo I
Caratteristiche fondamentali
• Natura ereditaria (generalmente trasmissione autosomica recessiva)
• ⇑ Fe nelle cellule parenchimali (↑↑ ferritina, danno d’organo)
• ⇑ Fe nel distretto plasmatico (↑↑ sideremia e saturazione transferrina),
eccetto nella Emocromatosi tipo 4
• Eritropoiesi generalmente non alterata, buona risposta al salasso
CLASSIFICAZIONE GENETICA DELL’EMOCROMATOSI EREDITARIA
TIPO
EREDITA’
GENE / LOCUS
1 (tipico)
AR
HFE / 6p21
HFE/
Interazione con TfR1; Cofattore trascrizione di epcidina
2A
AR
HJV / 1q21
EMOJUVELINA/
Corecettore trascrizione di epcidina
2B
AR
HAMP / 19q13
EPCIDINA/
Ritenzione di Fe in macrofagi, enterociti e placenta
3
AR
TfR2 / 7q22
TRANSFERRINA-R2/
Captazione di transferrina coniugata con Fe
Corecettore trascrizione di epcidina
4
AD
SCL40A1 / 2q32
FERROPORTINA/
Fuoriuscita di Fe da macrofagi, enterociti, epatociti,
placenta
PROTEINA / FUNZIONE
EMOCROMATOSI – MANIFESTAZIONI CLINICHE
lenta e graduale comparsa (> 5-6 aa)
(Ferritina > 1000 µg/L possibile presenza di danno d’organo)
Adenoipofisi
Ipogonadismo ipogonadotropo
Infertilità, impotenza
Fegato
Epatomegalia
Fibrosi (reversibile)
Cirrosi - HCC (x200)
Iperpigmentazione
cutanea
(colore bronzino)
Altro:
Astenia/Letargia
Cuore
Cardiomiopatia
Scompenso Aritmie
Artropatie
Artralgie delle piccole
articolazioni della mano
(condrocalcinosi)
Pancreas
Diabete mellito
EMOCROMATOSI – MANIFESTAZIONI CLINICHE
lenta e graduale comparsa (> 5-6 aa)
(Ferritina > 1000 µg/L possibile presenza di danno d’organo)
Adenoipofisi
Ipogonadismo ipogonadotropo
Infertilità, impotenza
Fegato
Epatomegalia
Fibrosi (reversibile)
Cirrosi - HCC (x200)
Iperpigmentazione
cutanea
(colore bronzino)
Altro:
Astenia/Letargia
Cuore
Cardiomiopatia
Scompenso Aritmie
Artropatie
Artralgie delle piccole
articolazioni della mano
(condrocalcinosi)
Pancreas
Diabete mellito
EMOCROMATOSI – MANIFESTAZIONI CLINICHE
lenta e graduale comparsa (> 5-6 aa)
(Ferritina > 1000 µg/L possibile presenza di danno d’organo)
Adenoipofisi
Ipogonadismo ipogonadotropo
Infertilità, impotenza
Fegato
Epatomegalia
Fibrosi (reversibile)
Cirrosi - HCC (x200)
Iperpigmentazione
cutanea
(colore bronzino)
Altro:
Astenia/Letargia
Cuore
Cardiomiopatia
Scompenso Aritmie
Artropatie
Artralgie delle piccole
articolazioni della mano
(condrocalcinosi)
Pancreas
Diabete mellito
EMOCROMATOSI – MANIFESTAZIONI CLINICHE
lenta e graduale comparsa (> 5-6 aa)
(Ferritina > 1000 µg/L possibile presenza di danno d’organo)
Adenoipofisi
Ipogonadismo ipogonadotropo
Infertilità, impotenza
Fegato
Epatomegalia
Fibrosi (reversibile)
Cirrosi - HCC (x200)
Iperpigmentazione
cutanea
(colore bronzino)
Altro:
Astenia/Letargia
Cuore
Cardiomiopatia
Scompenso Aritmie
Artropatie
Artralgie delle piccole
articolazioni della mano
(condrocalcinosi)
Pancreas
Diabete mellito
STORIA DELL’EMOCROMATOSI EREDITARIA
Danno
d’organo
Tempo (ca. 40 anni)
Sintomi
Fattori ambientali
Sovraccarico biochimico
Fattori genetici
Predisposizione genetica
Le donne mostrano sintomi più tardivamente (mestruazioni e gravidanze)
Nell’Emocromatosi tipo 2 A e B, sintomi da danno d’organo più precoci (adolescenza) e gravi
APPROCCIO DIAGNOSTICO NEL SOVRACCARICO MARZIALE
Ferritina
(> 400 µg/L nei maschi, > 300 µg/L nelle femmine)
Saturazione della Transferrina (>50% nei maschi e > 45% nelle femmine)
APPROCCIO DIAGNOSTICO NEL SOVRACCARICO MARZIALE
IDENTIFICARE SITUAZIONI SENZA REALE SOVRACCARICO MARZIALE O
CON SOVRACCARICO MARZIALE SECONDARIO: INDAGINI I LIVELLO
CONTROLLO A DISTANZA: FLUTTUAZIONI DEI VALORI DA CAUSE
SECONDARIE
Anamnesi (familiare, assunzione alcolici, dieta)
Esame obiettivo: PESO CORPOREO, PRESSIONE ARTERIOSA
EMOCROMO e RETICOLOCITI
INDICI DI FLOGOSI: VES, PCR
TRANSAMINASI, BILIRUBINA, GGT (SENSIBILE INDICE PER EPATITE ALCOLICA)
SIEROLOGIA VIRUS EPATITE (HCV, HIV, HAV etc) OPPURE IDENTIFICAZIONE DI UN
QUADRO DI SOFFERENZA EPATICA
ASSETTO LIPIDICO (Colesterolo tot, HDL e LDL, Trigliceridi), GLICEMIA, URICEMIA
APPROCCIO DIAGNOSTICO NEL SOVRACCARICO MARZIALE
VERIFICARE EMOCROMATOSI EREDITARIA: INDAGINI II LIVELLO
Test genetici:
mutazione C282Y e
H63D
• Omozigosi C282Y-H63D
• Doppia eterozigosi C282Y / H63D
EE tipo 1
• C282Y eterozigosi
H63D eterozigosi
• No mutazioni HFE
Ferritina >500 µg/L
Ferritina >1000 µg/L
e/o ↑ GOT-GPT
Ferritina < 500µ
µg/L
RM (Fe epatico)
Follow-up
Nella norma
↑ Fe
NO- HFE-EE
NO- EE
epcidina / ferritina ratio
Biopsia epatica: ↑ Fe
↑
Salasso (→
→ ferritina = 50µ
µg/L)
Valutazione genetica
Studi sulla famiglia
Follow-up
Test tipo 4
EE tipo 2-4
↓
Test tipo 3
↓↓
Test tipo 2a/2b
APPROCCIO DIAGNOSTICO NEL SOVRACCARICO MARZIALE
INDAGINI RADIOLOGICHE o PRELIEVI BIOPTICI per IDENTIFICARE UN
DANNO D’ORGANO
CUORE:
Ecocardio
RMN cardiaca (T2)
FEGATO:
Eco epatica
anche per DEFINIZIONE DIAGNOSTICA
Biopsia epatica dosaggio della concentrazione del ferro intraepatico (HIC)
non indicata se Ferritina < 1000 µg/L
RMN epatica (R2)
SQUID (Superconducting quantum interference device)
altro
…MID (Magnetic iron detector)
TERAPIA DELL’EMOCROMATOSI EREDITARIA
SALASSO TERAPIA
Rimozione ad ogni salasso di 350-450 ml di sangue (pari a 200-250 mg di Ferro)
FASE DI ATTACCO (1-2 salassi/sett): stato di
ferrodeplezione Ferritina< 50 µg/L e Saturazione della
Transferrina < 45%
FASE DI MANTENIMENTO (1 salasso/2-3 mesi): per
mantenere il valore nei limiti
N.B. Nell’Emocromatosi tipo 4 in genere alta frequenza di salassi
FERROCHELAZIONE (Desferoxamina-Deferasirox)
Se controindicato il salasso: presenza di anemia, cardiopatie gravi, cirrosi di
grado avanzato
TERAPIA DELL’EMOCROMATOSI SECONDARIA
RIMOZIONE CAUSA SOTTOSTANTE
Salasso terapia contemplata in alcune epatopatie
Grazie per l’attenzione