Hemochromatosis
• Disorder of iron metabolism leading to
progressive iron loading mainly involving
the parenchymal cells of the liver,
pancreas and heart.
• When the disease is fully developed,
organ structure and function are
impaired as a consequence of the toxic
effect of the free iron component
Hemochromatosis
Primary iron overload
Hereditary hemochromatosis (HH)
– HFE-associated HH (C282Y) (AR)
– Non HFE-associated HH
• TfR2 mutations (AR)
• Ferroportin mutations (AD)
• Other mutations...
– Juvenile H
– Solomon Islands HH (AD)
African (Sub-Saharian) H
– Heredity not yet characterised
Hemochromatosis
Secondary iron overload
–
–
–
–
–
–
–
Chronic anemias
Thalassemia major
Sideroblastic anemia
Congenital atransferrinemia
Aceruloplasminemia
Porfiria cutanea tarda
Polymetabolic syndrome
METABOLISMO DEL FERRO
IN SOGGETTI NORMALI
Assorbimento
~ 1 mg/die
Tessuti
(mioglobina-enzimi)
140 mg - ~ 1 mg
Perdite
~ 1 mg/die
1,5-2 mg/die
Trasporto
(transferrina)
3 mg
Scorte
(fegato, SRE)
(ferritina ed emosiderina)
100 / 400 mg - 1000mg
Serie eritroide
(emoglobina)
2500 mg
EMOCROMATOSI GENETICA
• L’emocromatosi genetica, trasmessa con
carattere autosomico recessivo, è caratterizzata
da sovraccarico di ferro, a carico degli organi
parenchimali.
• Il gene (HFE) responsabile è localizzato sul
braccio corto del cromosoma 6, con due
mutazioni importanti:
- C282Y
- H63D
• La proteina HFE è situata a livello delle cripte
intestinali in associazione con la beta-2
microglobulina ed il recettore della transferrina.
Iron absorption
Fe3+Fe2+ Fe2+
H
DCytB
Intestinal
lumen
DMT1
+
2+
Fe
Ferritin
Fe2+
HFE
Transferrin
receptor (TfR)
Fe-Tf
Fe3+
Fe2+
Ferroportin Vascular lumen
Hephaestin
EMOCROMATOSI GENETICA
• La proteina mutata induce un aumento
dell’assorbimento intestinale del ferro.
• Il quadro clinico si manifesta:
nei soggetti omozigoti (C282Y+/+) (60-100%)
nei soggetti con doppia eterozigosi (10%)
• Il 5% della popolazione normale presenta uno
stato di eterozigosi per le due mutazioni
C282Y eH63D
HFE - HH Genotype / Phenotype
Genotype
Prevalence (%)
G. Pop.
HH
Usual phenotype
C282Y (+/+)
0.5
60-100
C282Y (+/-)
13
3
Normal
H63D (+/+)
2
2
Normal
Risk of iron overload < 0.2%
H63D (+/-)
25
2-3
C282Y/H63D
4
4
Wild type
60-90
0-36
HH with variable grade of expression
Normal
Normal:
0.5-1.0% mild iron overload
Normal
Remember non-HFE associated HH !!
Factors influencing phenotypic
expression of HH (liver damage)
- Alcohol abuse
- Anti HCV-positivity
- HBsAg positivity
- b-thalassemia trait
- NASH
MECCANISMI PATOGENETICI DELLA
TOSSICITA’ DA FERRO
Emocromatosi
Aumentato
assorbimento di
ferro
Sovraccarico di
ferro epatico
Perossidazione
lipidica delle
membrane
Necrosi
cellulare
Effetto sul DNA
epatico
Aumentata sintesi
di collagene nelle
cellule stellate
Fibrosi
Cirrosi
Epatocarcinoma
EMOCROMATOSI
CLINICA
Il quadro clinico diventa evidente tra IV e
V decade di vita ed è caratterizzato da :
epatomegalia
65%
iperpigmentazione cutanea
35%
diabete mellito
25%
cardiomiopatia dilatativa
20%
ipogonadismo ipogonadotropo 20%
poliartrite cronica
10-15%
-
-
DIAGNOSI
• Il sospetto diagnostico di emocromatosi si basa
sulla storia familiare, le manifestazioni cliniche,
l’aumento della percentuale di saturazione della
transferrina (vn  40%) e della ferritina sierica
(vn  200 ng/mL nelle femmine, 300 ng/mL nei
maschi)
• Un’iperferritinemia può essere riscontrata anche
in corso di processi infettivi, neoplastici o
nell’abuso alcolico; è pertanto un insieme di dati
che suggerisce la diagnosi di emocromatosi
• Biopsia epatica / RMN (Hepatic Iron Index):
- età > 40 aa
- transaminasi elevate
- ferritina serica > 1.000 ng/ml
CLINICA
• L’accumulo di ferro a livello epatico
porta allo sviluppo di cirrosi e delle sue
complicanze
• La più frequente causa di morte è
l’epatocarcinoma, che si sviluppa su
fegato cirrotico, specie a partire dai
cosiddetti “foci ferro- privi”, che vanno
considerati lesioni pre-neoplastiche
DIAGNOSI
• Il sospetto di emocromatosi trova
definitiva conferma nella biopsia
epatica, con valutazione del contenuto
di ferro parenchimale
• Nelle fasi precoci della malattia:
- siderosi è prevalente negli epatociti;
- interessamento più tardivo delle
cellule del sistema reticolo-endoteliale;
- accumulo di ferro con distribuzione
periportale
CLINICA
• La malattia esordisce più frequentemente tra la
IV e la V decade di vita, in relazione al lungo
tempo necessario perché il ferro raggiunga
concentrazioni tali da condizionare
insufficienza funzionale degli organi colpiti. La
malattia conclamata è prevalente nei maschi.
• Il quadro clinico è manifesto solo nei soggetti
omozigoti, mentre negli eterozigoti è silente
anche in presenza di cofattori (virus, alcol, ecc)
EMOCROMATOSI GENETICA
• La proteina mutata induce un aumento
dell’assorbimento intestinale del ferro.
• Il quadro clinico si manifesta:
nei soggetti omozigoti (C282Y+/+) (60-100%)
nei soggetti con doppia eterozigosi (10%)
• Variabilità fenotipica:
omozigoti C282Y+/+ senza fenotipo di HH
omozigoti C282Y -/- con fenotipo di HH
• Il 5% della popolazione normale presenta uno
stato di eterozigosi per le due mutazioni
C282Y eH63D
EMOCROMATOSI GENETICA
• L’emocromatosi genetica, trasmessa con
carattere autosomico recessivo, è
caratterizzata da sovraccarico di ferro, a
carico degli organi parenchimali.
• Il gene (HFE) responsabile è localizzato sul
braccio corto del cromosoma 6, con due
mutazioni importanti.
• Il gene è in stretta vicinanza con il complesso
HLA; si ha una stretta associazione con
l’antigene HLA-A3 (fino al 75%) e con minor
frequenza con gli antigeni B7 e B14
Iron Metabolism
Circulating
erythrocytes
Erythroid
Hepatocytes
R E cells
bone marrow
Tf
(plasma)
Other
absorption
cells
GI iron
HH- Approximate prevalence in
comparison with other autosomal recessive
diseases
Disease
(2pq)*
HH
a1ATD
CF
PKU
WD
Homozygote (q2) Mutant gene(q) Heterozygote
1:400
1:600
1:2500
1:10.000
1:100.000
*Hardy-Weimberg equilibrium
1:20
1:40
1:50
1:100
1:300
1:10
1:20
1:25
1:50
1:150
HH - Gene(s) and disease(s)
1
2A
6
1
HH Type
2B
3
4
Chr.
2
Clin.
HFE
Non-HFE
Mut.
C282Y
19
HJV Non-HFE
ND
Hepc
7
Non-HFE
TfR 2
HH - Frequency
# / 1000
95% CI
Overall
4.5
(3.3-5.8)
Caucasians
5.4
(4.0-7.1)
Male / Female ratio 1.8 : 1
Type 1 HH ( HFE - HH )
Late onset
Prevalent in males
Low penetrance
AR
Intestinal iron absorption not maximal
HFE-HH
Cloned in 1996
Located 4.5 Mb telomeric to the HLA-A locus on
chromosome 6
Encodes an HLA-class Ib protein
Two missense mutations described:
Cys 282 Tyr ( C 282 Y )
60-100%
+/+ in
clinical HH
His 63 Asp ( H 63 D )
5% of the general population: compound heterozygosity
C282Y/H63D
Problems to be considered for
C282Y mutation
C 282 Y + / +
C 282 Y - / -
without phenotipic expressed
with fully developed disease
Possible role of :
- other mutation (s) on the same gene
- other gene(s)
- cofactor(s)
C282Y: Penetrance
It depends upon: age, sex and evaluated population
( 1-70% for males in different studies )
Genotype: it indicates the susceptibility to the disease
The concurrent role of genetic and environmental fac
are mandatory
HH- Clinical findings (I)
• “Classical” presentation with liver disease, diabetes and
pigmentation occurs now in less than
5% !
• Pre-symptomatic stage always more frequent due to:
- General population screening
- Incidental finding
- Family screening
- Screening of groups at higher risk for HH
• Symptomatic stage: significant relation between liver
iron
concentration and clinical
findings
HH- Clinical findings (II)
-
Chronic parenchymal liver disease, including HCC
Cardiomyopathy and/or arrhythmias
Diabetes mellitus type I and II
Impotence, loss of libido
Amenorrhea / Infertility
Anterior pituitary failure
Arthritis and arthralgia (particularly in association with
chondrocalcinosis)
- Inappropriately increased skin pigmentation
- Porphyria cutanea tarda
HH - Groups at higher risk
• Siblings of HH probands
• Patients with:
– Diffusely increased skin pigmentation
– Dilative cardiomyopathy
– Diabetes mellitus (especially NID)
– Arthropathy of non obvious rheumatologic
etiology
HH - Diabetes
Diabetics (# 894)
Controls (#
M/F (#)
418 / 476
234 / 233
Age (yrs, mean+SD)
62+9
60+11
HH (#)
12 (NIDDM)
1
1.34 (0.7-2.3)
0.2 (0.01-
467)
% (95% CI)
1.1)
ODD RATIO HH / DIABETES 6.3 (95% C I 1.1-37.7)