I disturbi
comportamentali
nelle demenze
Il trattamento farmacologico
Gabriele Carbone
Centro Demenze – Unità Alzheimer
Italian Hospital Group
Guidonia (Roma)
EXTREMA RATIO!
I disturbi
comportamentali
nelle demenze
Spesso sono già presenti nella fase preclinica
(40%)
Precoci nelle FTD (disinibizione) e nella DLBD
(allucinazioni)
Soprattutto tardivi e correlati all’evoluzione della
malattia nella AD e nelle VaD
Possono manifestarsi in qualsiasi momento, e sono
tanto più gravi quanto più grave è l’impairment
cognitivo
Prevalenza dei BPSD in
contesti assistenziali diversi
Community Nursing Home2
1 (%)
(%)
Residence care
facilities3 (%)
Prevalenza globale
61
90
82
Cinicamente significativi (NPI>3)
32
80
67
Deliri
19
56
15
Allucinazioni
14
33
7
Umore depresso
24
44
15
Attività disturbanti
14
53
24
Aggressione/Agitazione
24
77 (aggressività)
42 (agitazione)
Apatia
27
1. Lyketsos et al. 2000; 2. Brodaty et al. 2001; 3. Ballard et al. 2001
DECORSO DEI BPSD
Il decorso non è lineare a differenza del deficit cognitivo, il 50%
dei pazienti può avere la risoluzione di alcuni sintomi ma può
svilupparne altri o presentarne più di uno contemporaneamente
Alta variabilità interindividuale nella tipologia, gravità, epoca di
comparsa
In generale questi disturbi
sono cronicamente
presenti
più frequenti e più gravi
con il progredire della
demenza
(Keene et al. 1999)
Punteggio medio NPI
Periodo di osservazione (mesi) Aalten P., 2005
Il 30% dei costi
diretti è attribuito al tratt.
dei BPSD
Effetti
Collaterali
Aumento
dei costi
Farmacoterapia
Peggioramento
funzionale
Peggioramento
cognitivo
BPSD
60-90%
assume APM
Istituzionalizzazione
Ospedalizzazione
Distress
Paziente
Cummings 2003
60-70% NH Res
Distress
Caregiver
Peggioramento
QoL
Conseguenze
dei BPSD
INTERVENTI
TERAPEUTICI
L’analisi ed il trattamento dei BPSD deve svilupparsi secondo un
approccio multidimensionale integrato, basato su un attenta
osservazione del paziente dell’ambiente e del caregiver.
Il 1o livello di intervento deve prevedere il ricorso a
strategie non farmacologiche attraverso:
Stimolazione cognitiva/comportamentale del paziente
Coinvolgimento attivo del caregiver
Educazione e sostegno del caregiver
Adattamenti ambientali
Il 2o livello di intervento deve prevede:
L’utilizzo di farmaci + interventi non farmacologici
Flow Chart
Se
inefficace
Se
inefficace
Se
inefficace
Interventi
farmacologici
FARMACOTERAPIA
PER BPSD
When…..
To treat or
not to treat,
that is the
question…..
“EXTREMA RATIO”?
Dementia
September 2007
Am. J. Psy
Oct. 2007
Farmacoterapia per BPSD
1. Se*:
Sono persistenti e/o pericolosi per sé o per gli altri,
Sono fonte di forte stress per il paziente e/o il
caregiver
Peggiorano la QoL (relazioni sociali, ADL)
Possono rispondere ai farmaci
E
2. SOLO se non hanno risposto ad interventi non
farmacologici, sono stati sospesi farmaci che li
possono scatenare o escluse cause mediche,
ambientali e sensoriali (vista, udito);
O
3. Per permettere l’esecuzione di accertamenti (TAC,
RMN, ecc.)
* NICE 2007, APA 2007
Top Ten BPSD che, di norma, non
rispondono alla farmacoterapia
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Vagabondaggio afinalistico / pedinamento
Urinare/defecare in luoghi/in modi impropri
Vestirsi e svestirsi continuamente
Attività ripetitive irritanti (aprire e chiudere le porte)
Vocalizzazioni
Nascondere/accumulare /rovistare negli armadi
Mangiare cibi non commestibili
8. Tirare /togliere le contenzioni
9. Spingere la sedia a rotelle di pazienti ricoverati
10. Isolamento
Teri L, Rabins P, Whitehouse PJ, Berg L, Reisberg B, Sunderland T et al. Alzh Dis Assoc Disord 6:77-8, 1992.
Dodds P. Wandering: Int J Geriatr Psychiatr 9:751-756, 1994.
Top Ten BPSD che possono
rispondere ai farmaci
1. Ansia, inquietudine
2. Sintomi depressivi
3. Insonnia
4. Apatia
5. Paranoia
6. Deliri
7. Allucinazioni
8. Aggressività fisica e verbale
9. Agitazione
10. Comportamenti sessuali inappropriati
Farmacoterapia per BPSD
Quali classi farmacologiche e
per quale sintomo/cluster?
Quanto sono efficaci (efficacy)?
Quanto sono sicuri?
Quanto sono efficienti (effectiveness)?
Quale farmaco o classe
farmacologica?
FARMACI
SINTOMI TARGET
Antipsicotici
S. psicotici, agitazione aggressività, d. del sonno
SSRI
Sintomi depressivi, agitazione, ansia, irritabilità
Trazodone
Disturbi del sonno, agitazione, ansia
BZP (breve emivita)
Ansia, agitazione, d.del sonno (solo per breve tempo)
Antiepilettici (CBZ, VPA) Agitazione, comportamenti maniacali, d. del sonno
Ache-I
Sintomi psicotici, agitazione
Memantina
Agitazione
Litio
Agitazione
La scelta migliore è ancora poco chiara
Farmacoterapia per
BPSD
Considerazioni generali:
Non specifici
Sintomatici
Benefici molto spesso modesti
Non duraturi
Potenziali effetti avversi
significativi
Farmacoterapia per BPSD
Considerazioni generali:
TUTTE le scelte sono “off label” eccetto che per 2 FGA
Aloperidolo: … l’agitazione psicomotoria in caso di ..., demenza,
schizofrenia acuta e cronica…..
Zuclopentixolo ..s.mentali organiche (…, demenza senile) .
accompagnate da delirio, ipereccitabilità psicomotoria, agitazione
E forse:
Quetiapina che in Italia (non in altri Paesi dell’Europa e negli USA)
ha indicazione di “psicosi acute e croniche, inclusa la schizofrenia”,
Amisulpride (D2/D3 antagonista), che in Europa (non in USA) ha
indicazione di “disturbi psicotici acuti e cronici”
Farmacoterapia per
BPSD
Spesso il trattamento farmacologico di prima linea è
con antipsicotici (tipici e atipici)
Più del 60% delle persone con demenza assume APM per i
BPSD e per circa l’80% assume SGA.
Anche se:
il profilo beneficio/rischio degli antipsicotici è ancora in
discussione e
la maggior parte di questi farmaci non ha l’indicazione per i
disturbi psico-comportamentali nei pazienti con demenza
approvata dalle Agenzie Regolatorie.
Farmacoterapia per
BPSD
Gli APM sono risultati > al PBO sui s. psicotici, agitazione,
aggressività e sui s. paranoidei (Sultzer, 2008).
Sono stati però pubblicati pochi trial che sono di difficile
confronto per le differenze metodologiche riguardo:
Selezione dei pazienti (diversa gravità e tipo di demenza,
istituzionalizzati > ambulatoriali)
Dosi e modalità d’uso dei farmaci
Durata del trattamento (3–12 settimane),
Gruppi di controllo
Diverse misure di esito adottate (NPI/BHEAVE-AD, CGIC, ecc.)
Farmacoterapia per BPSD
Evidenze di efficacia
1 Meta-analisi su SGA
Meta-analisi su 15 trial in pazienti con demenza ha riportato una efficacia su
scale di esito per il RIS e ARI ma non per OLA; NNT= 4-12 (Schneider, 2006)
3 Revisioni sistematiche su SGA
Evidenza di efficacia per RIS e OLA (Sink 2005, Carson, 2006, Hermann, 2007)
2 Revisioni Cochrane
Analizzati 5 studi su HALO nella demenza: “utile nel controllo dell’aggressività,
…….. non utilizzare come trattamento di routine. … Solo trattamento
personalizzato e monitorare per gli eventi avversi” (Lonergan, 2002)
Analizzati 16 trial con SGA per il trattamento dell’aggressività e disturbi
psicotici nella demenza di Alzheimer. Nella revisione si afferma: “OLA e RIS
utili nel ridurre aggressività e RIS riduce la psicosi. Entrambi sono associati con
gravi eventi avversi cerebrovascolari e sintomi extrapiramidali (Ballard 2006)
Farmacoterapia per BPSD
Evidenze di efficacia
Le misure di esito sono però valutate su brevi periodi di tempo
(10-12 settimane) e potrebbero non riflettere esiti più importanti
per i pazienti o i caregivers. Inoltre l’alto tasso di risposta negli
RCT al PBO (20-40%) potrebbe riflettere una evoluzione
spontanea del disturbo in 12 settimane.
Solo uno studio valuta il trattamento a lungo termine (12 mesi)
con FGA o SGA e riporta un significativo miglioramento dei
disturbi comportamentali solo nei pazienti con NPI basale >15
(Ballard, 2008)
Solo uno studio ha utilizzato indicatori di esito “robusti”: ADL,
carico assistenziale del caregiver e QoL (Sultzer, CATIE-AD,
2008).
Al termine della 1a fase è stato osservato un più
elevato miglioramento con OLA o RIS alla scala NPI,
RIS alla scala CGIC (Clinical Global Impression of
Changes), OLA e RIS sulla sospettosità e ostilità alla
scala BPRS (Brief Psychiatric Rating Scale), RIS
anche sulla psi-cosi alla BPRS.
Tra i pazienti che continuano la fase 1 di trattamento
alla 12.a settimana, non è emersa nessuna
significativa differenza tra SGA e PBO sull’aspetto
cognitivo, sulle attività funzionali, sul bisogno di cure, o
sulla qualità di vita, ad eccezione del peggioramento
delle attività funzionali con OLA rispetto al placebo.
Conclusioni:
Dall’analisi dei dati è stato osservato che gli
antipsicotici possono essere più efficaci per particolari
sintomi come rabbia, aggressività ed idee paranoidi,
mentre non appaiono migliorare le ADL,
il bisogno di cure o la QoL.
N.I.H. sponsored (minimal
influence from pharmaceutical industry)
(
Design
421 outpatients with Alzheimer
disease and psychosis, aggression,
or agitation
multi-site, double-blind, placebocontrolled
Phase 1 compares:
randomized to risperidone,
quetiapine, olanzapine, or placebo
flexible dosing
followed 36 weeks
Phase 2 includes:
a switch to a different
antipsychotic or citalopram
Clinical characteristics
age: 78 ± 8 yr
residence
own home
73%
family’s home
10%
assisted living
10%
baseline ratings
MMSE
15 ± 6
(0-30)
ADAS
35 ± 13 (0-70)
NPI
37 ± 18 (0-144)
BPRS
28 ± 12 (0-108)
delusions 82% hallucinations 49%
doses (initial / last)
olanzapine 3.2 / 5.5 mg
quetiapine
34 / 57 mg
risperidone 0.5 / 2.5 mg
Primary outcome
(36WK)
DISCONTINUATION: 80%
(63% at 12 wk)
No significant differences in TDT
for any reason
Medians: 5.3–8.1 wk
Secondary outcome
TDT due to lack of efficacy
Olanzapine was superior to placebo (p<0.001)
Risperidone was superior to placebo (p=0.01)
Quetiapine did not differ from placebo
(p=0.24)
Secondary outcome
1. TDT due to intolerability or adverse events
Placebo was superior to each
antipsychotic medication (p<0.005)
OLA:24%
RIS:18%
QET:16%
PBO: 5%
2. Clinical Global Impression of Change
(CGIC) indicating at least minimal
improvement at 12 weeks
olanzapine: 32%
risperidone: 29%
quetiapine: 26%
placebo: 21%
no significant differences between
treatments (p=0.22)
Conclusioni
Gli effetti avversi controbilanciano gli effetti positivi degli
antipsicotici atipici per il trattamento di psicosi, aggressione, o
l'agitazione in pazienti con malattia di Alzheimer.
Nonostante gli SGA sono più efficaci del PBO, gli effetti collaterali
limitano la loro “efficienza” ed il loro uso deve essere ristretto a pz che
non sviluppano o hanno pochi effetti collaterali ed evidenti benefici.
Cause che hanno provocato la
discontinuazione del trattamento
Motivi di Sospensione
del trattamento
% di sospensione
Sedazione
EPS
Vertigini
CVA - TIA
Confusione
Altro
OLA
100
24%
6%
6%
1%
1%
3%
7%
QUE RIS
94
85
16% 18%
3%
4%
1%
5%
4%
1%
1%
1%
1%
4%
5%
4%
PBO
142
5%
1%
1%
1%
1%
0%
1%
Alcuni degli effetti OLA QUE
collaterali
100
94
Sedazione
24% 22%
Confusione
18% 6%
Cadute/ fratture
17% 7%
Disturbi cognitivi
5%
0%
CVA - TIA
2%
1%
Morte
1%
3%
RIS
85
15%
11%
12%
1%
1%
1%
PBO
142
5%
5%
15%
1%
1%
2%
Aumento della glicemia: OLA>RIS>QUE
Aumento della prolattina: RIS>QUE>OLA
Farmacoterapia per BPSD
Evidenze sulla sicurezza
I segnali relativi a un incremento del rischio di eventi avversi
cerebro-cardio-vascolari (CVAE; in particolare, ictus e TIA) e
di mortalità associata a tutti i farmaci antipsicotici hanno
portato nel 2005 all’emanazione di un segnale di allarme da
parte delle Agenzie Regolatorie.
Nei trial con OLA l’incidenza di CVAe vs PBO è stato di 1,3%
vs 0,4% (Wooltorton, 2002);
Nei trial con RIS l’incidenza di CVAe vs PBO è stato del 4% vs
2% (Wooltorton, 2002);
Farmacoterapia per BPSD
Evidenze sulla sicurezza
Una meta-analisi* di 15 RCT in cui ARI, OLA, QUE,
RIS erano confrontati vs PBO ha mostrato:
1. il MMSE peggiorava di 1 punto in più vs PBO in 6-12
settimane.
2. un incremento di morte piccolo, ma statisticamente
significativo, (il rischio di morte è di 1 paziente ogni
100 persone trattate per 10-12 sett.);
Lo stesso livello di rischio di morte, anche se non
significativo, era emerso da una meta-analisi di 7 RCT
su ALO vs PBO (Schneider, 1990) .
(*Schneider et al, 2006 )
Farmacoterapia per BPSD
Evidenze sulla sicurezza
Studi di coorti:
1.Rischio di Ictus: 1. SGA(RIS-OLA-QUE)= FGA (Gill, 2005);
2. SGA>FGA (Douglas, 2008)
2.Rischio di morte: 1. FGA>SGA (Wang, 2005)*;
2. FGA=SGA (Gill, 2007)
Studio osservazionale negli USA su pazienti istituzionalizzati:
> rischio ospedalizzazione per aritmie ventricolari o arresto
cardiaco per FGA mentre nessun incremento di rischio per chi
assumeva SGA (Liperoti, 2005).
* Per ogni 100 trattati, 7 muoiono
ANTIPSICOTICI e CVAe
Fattori di rischio
Ipotesi patogenetiche
ipotizzabili
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Età > 80 anni
Sesso: M
Pregresso TIA
Ipertensione
Fumo
Diabete
Fibrillazione atriale
Malnutrizione,
Disidratazione,
Patologie polmonari
Uso di benzodiazepine
Demenza vascolare
Ipotensione ortostatica
Dislipidemia → aterosclerosi
Diabete → aterosclerosi
Iperprolattinemia → aterosclerosi
Eccessiva sedazione → disidratazione
Alterata aggregazione piastrinica da
blocco del recettore 5HT2
Tromboembolismo venoso
Smith and Beier, 2004; Jeste et al., 2008
J Am Geriatr Soc. 2008 Aug 4
Potential Causes of Higher Mortality in Elderly Users of
Conventional and Atypical Antipsychotic Medications
Soko Setoguchi, PS Wang, MA Brookhart, CF Canning, L Kaci, S Schneeweiss,
OBJECTIVES: To investigate the potential mechanisms through which
conventional antipsychotic medication (APM) might act, the specific causes of
death in elderly patients newly started on conventional APM were compared with
those of patients taking atypical APM.
DESIGN: Cohort study.
SETTING: Community.
PARTICIPANTS: All British Columbia residents aged 65 and older who
initiated a conventional or atypical APM between 1996 and 2004.
MEASUREMENTS: Cox proportional hazards models were used to compare
risks of developing a specific cause of death within 180 days of APM initiation.
Potential confounders were adjusted for using traditional multivariable,
propensity-score, and instrumental-variable adjustments.
J Am Geriatr Soc. 2008 Aug 4
Potential Causes of Higher Mortality in Elderly Users of
Conventional and Atypical Antipsychotic Medications
Soko Setoguchi, PS Wang, MA Brookhart, CF Canning, L Kaci, S Schneeweiss,
RESULTS: The study cohort included 12,882 initiators of conventional APM and
24,359 initiators of atypical APM. Of 3,821 total deaths within the first 180 day of use,
cardiovascular (CV) deaths accounted for 49% of deaths. Initiators of conventional
APM had a significantly higher adjusted risk of all CV death (hazard ratio (HR)=1.23,
95% confidence interval (CI)=1.10–1.36) and out-of-hospital CV death (HR=1.36, 95%
CI=1.19–1.56) than initiators of atypical APM. Initiators of conventional APM also
had a higher risk of death due to respiratory diseases, nervous system diseases, and
other causes.
CONCLUSION: These data suggest that greater risk of CV deaths might explain
approximately half of the excess mortality in initiators of conventional APM. The risk
of death due to respiratory causes was also significantly higher in conventional APM
use.
Antipsicotici e mortalità
Possibili meccanismi:
• Alterazioni metaboliche
• Turbe della conduzione cardiaca
• Eccessiva sedazione → aspirazione → infezioni respiratorie
Jeste et al., 2008
RACCOMANDAZIONI PER L’USO DEGLI
ANTIPSICOTICI NEI BPSD
1. Se il disturbo è severo (pericolo per se e per gli
altri/peggiora QoL ), sono state escluse possibili cause
mediche (delirium, stipsi,ecc.), ambientali, psico-sociali e
sono falliti interventi non farmacologici.
2. Informare il paziente e la famiglia dei possibili benefici
e dei potenziali rischi degli antipsicotici. In particolare
devono essere espressi e valutati i rischi cerebrocardiovascolari e di morte.
3. Acquisire il consenso informato del paziente o del suo
rappresentante legale
4. Scegliere l’antipsicotico dopo una attenta analisi del
rischio-beneficio individuale
APA 2007, NICE 2007
RACCOMANDAZIONI PER L’USO DEGLI
ANTIPSICOTICI NEI BPSD
5. Iniziare con il più basso dosaggio efficace
6. Somministrare una volta al giorno (la sera se il
farmaco ha anche azione sedativa) od in base al pattern
sintomatologico.
7. Evitare la somministrazione contemporanea di
2 o più antipsicotici
Benzodiazepine
La risposta alla terapia si ha in genere dopo 1-2 sett. ed il
miglioramento clinico alla 12a sett. (Scneider 2006; FDA
2006)
APA 2007, NICE 2007
RACCOMANDAZIONI PER L’USO DEGLI
ANTIPSICOTICI NEI BPSD
8. Monitoraggio della risposta:
• dopo 7-14 giorni per controllare condizioni cliniche ed ECG,
• sospendere se compaiono effetti collaterali
• aumentare lentamente il dosaggio (ogni 5-7 gg) fino al
dosaggio massimo consigliato o alla risposta terapeutica
• dopo 2-4 settimane dall’aumento del dosaggio
• dopo 2-3 mesi (o secondo bisogno clinico) se il paziente ha avuto
un miglioramento stabile per almeno 4 settimane
9. Sospensione del trattamento:
• dopo 4-6 settimane se non si è avuto miglioramento (ridurre la
dose lentamente: del 50% ogni 2 sett. e sospendere dopo 2 sett.
di dosaggio minimo);
• dopo 3-6 mesi (ridurre la dose lentamente: del 50% ogni 2 sett.
e sospendere dopo 2 sett. di dosaggio minimo).
Alexopulos et al, 2004
DOSAGGIO DEGLI ANTIPSICOTICI
Start very low, go slow and stop slow
Evidenze
Start mg/die
Max
Commenti
HALO
+
0,25/5
2
Rischio EPS
RIS
+
0,25/1
1,5/2
Rischio EPS, > PRL, < il rischio cadute
QUE
+/-
12,5/50
200/300 Prima scelta per DLB
OLA
+
2,5/5
10
Rischio EPS e disturbi metabolici
ARI
+
(2,5) 5
15
Pochi studi, bassa evidenza
ZIP
????
20
60
Pochi studi
CLO
minima
(6,25) 12,5
75/100
Utile in DLB, rischi ematologici e
metabolici
Monitorare: PA, ECG, esami ematochimici
APA, Ott 2007
Percorso clinico per i medici che operano nell'ambito dei
Centri Specialistici, che consente la prescrizione degli
antipsicotici nella demenza.
1. Valutare attentamente il disturbo da trattare. .. un trattamento con
antipsicotici. ……. deve essere, infatti, riservato al controllo dei disturbi
comportamentali gravi che non abbiano risposto all'intervento non
farmacologico (modifiche ambientali, counseling, ecc.)
2. Iniziare la terapia con una dose bassa e raggiungere gradualmente il
dosaggio clinicamente efficace.
3. Se il trattamento è inefficace, sospendere gradualmente il farmaco e
prendere eventualmente in considerazione un diverso composto.
4. Se il trattamento è efficace, continuare a trattare e monitorare il soggetto
per un periodo di 1/3 mesi e poi, una volta che il soggetto sia asintomatico,
tentare di sospendere gradualmente il farmaco.
Percorso clinico per i medici che operano nell'ambito dei
Centri Specialistici, che consente la prescrizione degli
antipsicotici nella demenza.
5. Evitare di somministrare due o più antipsicotici contemporaneamente
(stime nazionali: a circa il 2% dei dementi nella pop. generale ed a circa il
14% di quelli istituzionalizzati vengono somministrati due o più antipsicotici
in contemporanea)
6. Evitare l'uso concomitante di antipsicotici e benzodiazepine (alla luce della
dichiarazione dell'EMEA che riporta l'uso concomitante di benzodiazepine e
olanzapina tra i fattori predisponenti associati all'aumento di mortalità).
7. Monitorare attentamente sicurezza ed efficacia dei antipsicotici e segnalare
tempestivamente tutti gli effetti indesiderati.
8. Somministrare con estrema cautela gli antipsicotici a soggetti con
fattori di rischio cardiovascolare dopo attenta valutazione dello stato clinico
e con rivalutazione dei parametri vitali (e in particolare della PA in clino e in
ortostatismo) a distanza di una settimana dall'inizio della terapia.
Farmacoterapia per BPSD
Quale alternativa agli ANTIPSICOTICI?
Pochi gli studi ben disegnati; per lo più retrospettivi e contraddittori
Per psicosi, agitazione ed aggressività e sintomi paranoidei°° :
qualche evidenza positiva è riportata per:
antidepressivi (modesti benefici, ma sicuri)
Ache-I e Memantina (pochi studi per BPSD severi)
evidenze non univoche per gli anticonvulsivanti (CBZ VPA)
BZD sono da evitare: generalmente rischi superiori ai benefici
Litio e beta bloccanti(?)
°° Sultzer A.J.Psych 2008; Alexopulos 1998, 2004; Hermann 2001, Sink 2005; AIP 2005; NICE e APA 2007
Quale alternativa agli antipsicotici?
ANTIDEPRESSIVI: agitazione senza psicosi, benefici modesti ma più sicuri che APM
SSRI: evidenze piuttosto forti (citalopram, sertralina) ma ancora insufficienti per
essere raccomandati come prima scelta**;
TRAZODONE E BUSPIRONE: limitate evidenze cliniche*
Possono essere una alternativa agli antipsicotici in pazienti intolleranti o che non
hanno risposto agli antipsicotici ***.
Per entrambi sindrome serotoninergica: confusione, delirio, agitazione, midirasi,
insonnia, acatisia, mioclonie, rigidità, ipereflessia, febbre, tachicardia, dispnea,
iperidrosi, diarrea, alterazioni pressorie.
Start mg/die Somm./die
Max mg/die Effetti collaterali
Trazodone
12,5 (25)–50
2-3
150-300
Buspirone
5
2
20-60
Ipotensione posturale, sedazione,
xerostomia, priaprismo
Sedazione, confusione, cadute
*Simpson DM et al 1986; Nair NP et al 1973; Lebert F et al 1994; Sultzer DL et al 1997; Lawlor BA et al 994;Lebert F et al 2004; MartinonTorres G, et al 2004; **Colenda CC 1988; Tiller JW et al 1988; 2003; Sakauye KM et al 1993; Herrmann N, 1993; *** Teri L et al 2000
Quale alternativa agli antipsicotici?
ANTICONVULSIVANTI: agitazione senza psicosi
CARBAMAZEPINA: poche le evidenze *, alto rischio di interazioni con altri
farmaci (induzione enzimatica), intollerabilità a lungo termine.
ACIDO VALPROICO: poche e contraddittorie le evidenze **. Può essere preso
in considerazione per pazienti che hanno significativi rischi vascolari.
Per la potenziale tossicità di entrambi: è necessario un attento monitoraggio
CBZ>VPA
CBZ
Ac.
Valproico
Start
mg/die
Somin
die
Range
mg/die
R. ematico
(mcg/ml)
50-100
2-4
300-800
4-8
125250
2-3
500-1000
40-90
Effetti collaterali
Atassia , cadute sedazione IpoNA da
inaproppr secrezione ADH, epatopatia
Sedazione, disturbi GI, confusione, atassia
cadute, trombocitopenia, tossicità epatica,
iperammoniemia, pancreatiti, > peso, tremori
*Gleason RP et al 1990; Lemke MR 1995; Tariot PN et al 1994, 1998, 1999; Olin JT et 2001; Chambers CA et al 1982.
**Tariot PN et al 2001, 2005; Sival RC et al 2002; Porsteinsson AP et al 2001; Lonergan ET et al 2004
Quale alternativa agli antipsicotici?
BENZODIAZEPINE: per l’agitazione senza psicosi
Più alto rischio di effetti collaterali e più bassa probabilità di
efficacia degli antipsicotici*
Evitare
il loro uso a lungo termine (ridurre lentamente prima di sospendere)
Evitare
l’associazione con gli antipsicotici (> rischio mortalità)
Preferire
Possono
quelle ad emivita breve, senza metaboliti attivi e non metab. epatico
essere utili per un uso occasionale:
LORAZEPAM può essere utilizzato al bisogno per OS (o IM in emergenza);
Dosaggio: 0,5-1mg (max 3mg/24h) ripetibile ogni 4-6h (max 4 nelle 24h)
OXAZEPAM è assorbito più lentamente e quindi è meno utile per una risposta rapida;
Dose iniziale: 7,5-15mg da 1 a 4 volte al dì (MAX die 30mg).
Eff coll: ansia paradossa, disinibizione, eccessiva sedazione, cadute, confusione e
delirio, atassia, pegg. cognitivo, rischio di arresto respiratorio in pazienti con OSA
*De Deyn et all 2004, Kirven et al. 1973, Christensen et al. 1998
Quale alternativa agli antipsicotici?
LITIO e BETA BLOCCANTI: agitazione senza psicosi
CARBONATO DI LITIO*: le evidenze limitate, i frequenti effetti collaterali
(compreso il delirio) e la tossicità non ne fanno raccomandare l’uso come
prima scelta
BETA BLOCCANTI** (propanololo, metoprololo, pindololo): non sono
raccomandati perché alle posologie utilizzate (200-300 mg/die di
propanololo) creano considerevoli rischi (ipotensione, bradicardia).
*Schneider LS et al 1990; **Weiler PG et al 1988; Peskind ER et al 2005
SINTESI FARMACOTERAPIA
per
Psicosi, Aggressività, Agitazione
Prima scelta:
Seconda scelta:
Antipsicotici atipici (Urgenze: HALO per 1-2 giorni)
Ache-I, Memantina, SSRIs (Sertalina, Citalopram),
Mirtazapina, Trazodone, CBZ,
Terza scelta:
Beta bloccanti, Benzodiazepine, Buspirone
Trattamento farmacologico dei BPSD
nella LBD
Gli Ache-I sono il trattamento di prima scelta.
Se inefficaci:
Trazodone (attenzione alla ipotensione)
Lorazepam o Oxazepam a basse dosi
Se è necessario l’uso degli APM:
informare
iniziare
dei rischi il caregiver
con basse dosi di Quetiapina.
Farmaci per i disturbi d’ansia
Gli
SSRI sono il trattamento di prima scelta per i disturbi
ansiosi
- bisogna assumerli per alcune settimane per avere una risposta clinica
- Attenzione per gli effetti GI , cefalea, iponatremia
Considerare
l’uso del Trazodone per i suoi effetti sedativi
-Attenzione alla ipotensione, eccessiva sedazione, priapismo
Se l’ansia è specifica per alcune situazioni occasionali,
valutare l’uso sistematico del Lorazepam (ad es. per il
bagno settimanale)
- Attenzione può provocare cadute, peggioramento dei comportamenti
disinibiti, confusione e peggioramento della memoria
Depressione e sintomi correlati
I farmaci che sembrano meglio tollerati sono gli SSRI per il profilo
degli effetti collaterali (anticolinergici e cardiovascolari)
Il trattamento della depressione può ridurre altri sintomi
neuropsichiatrici come ansia, aggressione, apatia e sintomi psicotici*
Iniziare con un dosaggio basso se non è richiesto una risposta rapida
e poi aumentare lentamente con ampi intervalli tra gli aumenti del
dosaggio (5-7 giorni);
La sospensione deve essere graduale per evitare sintomi da
sospensione.
Effetti collaterali: nausea, vomito, agitazione acatisia, disfunzioni sessuali, perdita
di peso, parkinsonismo, iponatriemia, rischio di caduta, interazioni metaboliche.
S. serotoninergica (da tossicità): confusione, rigidità, tremori
*Lyketsos CG et al 1999; Bassiony MM et al 2002;
Depressione e sintomi correlati
Alternative agli SSRI
VENLAFAXINA (NSRI), effetti collaterali: alterazione PA che si può evitare con la
formulazione RP , insonnia, nausea, vomito, vertigini , effetti anticolinergici (stipsi,
ritensione urine)
DULOXETINA (NSRI): limitata esperienza in demenza
MIRTAZAPINA (α2 antagonista), eff collaterali:
sedazione, > peso, ipotensione, eff coll rari
ma gravi: tossicità epatica e neutropenia
BUPROPIONE, effetti collaterali: rischio convulsioni specie in paz anoressici e bassa soglia
ECG, sedazione, alterazioni PA.
TRAZODONE (agonista/antagonista serotonina), eff coll sedazione, ipotensione, priaprismo
IMAO: solo se altri farmaci hanno fallito o controindicati. Eff coll cardiovascolari (ipotensione,
ritardo conduzione cardiaca) anticolinergci (disturbi visivi, tachicardia, xerostomia,
ritenzione urinaria, stitichezza, sedazione, delirio, peggioramento cognitivo). Fra gli
IMAO è stata studiata solo la MOCLOBEMIDE (IMAO reversibile);
TCA: evitare soprattutto imipramina e amitriptilina (effetti anticolinergici)
Depressione e sintomi correlati
C’è un piccolo numero di evidenze per:
AGENTI PSICOSTIMOLANTI* (metilfenidate, d-anfetamina)
DOPAMINERGICI** (Amantadina, Bromocriptina e Bupropione)
possono essere utili nel trattamento dell’apatia severa.
Effetti collaterali: tachicardia, > pressione, agitazione, disturbi del sonno,
psicosi, confusione, discinesia, riduzione appetito; l’ Amantadina può essere
associata anche a rilevanti effetti anticolinergici
Posologie iniziali di destro-anfetamina e metilfenidate sono 2.5-5.0 mg
di mattina. La dose iniziale può essere aumentata di 2.5 mg ogni 2 o 3
giorni ad un massimo di 30-40 mg/day.
*Galynker I,et coll 1997; ** Marin RS, et coll 1995;
Depressione e sintomi correlati
Terapia ECT
Pochi i dati che ne supportano efficacia e sicurezza nella demenza,
dati significativi ci sono nella depressione in pazienti geriatrici
Dovrebbe essere considerata solo per trattare depressione severa
con rischio di suicidio e che non risponde ad altre terapie.
Effetti collaterali più comuni: stato di confusione transitoria che
aumenta il rischio di cadute e disidratazione.
Frequenza: 2 volte a settimana
Sede: unilaterale o bifrontale piuttosto che bitemporale può ridurre
il rischio di effetti negativi sulle funzioni cognitive
Trattamento dei sintomi simil maniacali
(dati molto limitati)
Litio (dose iniziale150mg; max die: 300mg) : con un dosaggio
tale da avere un livello ematico adeguato all’età (0.2-0.6
mEq/L) è il migliore trattamento se è stata fatta diagnosi di
disturbo bipolare prima della diagnosi di demenza ma:
Richiede un attento monitoraggio per lo stretto range terapeutico
Latenza della risposta
Numerosi eventi avversi
Per sintomi simil maniacali di nuova insorgenza, valutare
l’utilizzo del VPA o della CBZ
Trattamento dei disturbi del sonno
Approccio non farmacologico (corretta igiene del sonno,
brigh light therapy),
Il trattamento farmacologico può essere iniziato solo dopo
un attento bilancio rischi/benefici.
Attenzione alle apnee notturne (possono colpire il 3370% di pazienti con demenza)* questa condizione
rappresenta una controindicazione all’uso di BDZ.
Se è in atto una terapia con antipsicotici farli assumere la
sera e non associare alle BDZ.
Se si associa a depressione: Mirtazapina (15-30mg) o
Trazodone (25-100mg) la sera.
*Chong MS et al 2006;
Trattamento dei disturbi del sonno
IPNOTICI solo per brevi periodi:
Zolpidem (5-10mg)
Zopiclone(3,75-7,5mg)
Zaleplon 5-10mg)
BDZ a breve emivita e per brevi periodi:
Lorazepam (0,5–1mg)
Oxazepam (7,5–15mg)
Effetti collaterali: cadute, sonnolenza diurna, ansia paradossa
disinibizione, delirio
Non sono consigliati:
Triazolam (dosaggio:0,125???) per associazione con amnesia
Temazepam (10mg): emivita media
Difenidramina (attivante) per proprietà anticolinergiche.
Se è necessario intervenire sui
disturbi sessuali (rari<5%)
ANTIANDROGENI (medrossiprogesterone)*: a volte raccomandati
SSRI**: valutarne l’uso, prima di ricorrere agli antiandrogeni, e degli
antipsicotici (chiedere il consenso informato al rappresentante legale)
BENZODIAZEPINE: evitarne l’uso
TRAZODONE: Evitarne l’uso può causare priapismo
*Weiner MF et al 1992; Kyomen HH et al 1991; Rich SS et al 1994; **Levitsky AM et al 1999
Conclusioni
Il trattamento dei disturbi comportamentali e psicologici rappresenta
un obiettivo importante nel trattamento del soggetto demente
La FT può essere efficace per alcuni BPSD di grado severo ma
i benefici modesti
Va effettuata solo per i disturbi che non hanno risposto agli
interventi non farmacologici
Devono essere spiegati chiaramente i rischi della FT
Va chiesto il consenso informato
Il dosaggio: start very slow, go slow, review and… stop slow
Importante il monitoraggio clinico, ECG ed ematochimico
Associare sempre interventi non farmacologici