HER2 ed altri parametri
predittivi nel carcinoma
mammario
G. Viale, IEO
St. Gallen 2007
Highly Endocrine
responsive
 High ER & PgR
and

No HER2 overexpr
and

Low Ki-67
Non endocrine
responsive
 ER & PgR
both absent
Incompletely
endocrine responsive
• Low ER & PgR
or
• PgR absent
or
• HER2 overexpr
or
• High Ki-67
Il contesto: trattamenti “su misura”
Risk Assessment
Responsiveness to Therapy
Tumour Burden
Biological Features
Candidate Patients
Responsive Patients
Le decisioni da prendere
Quali pazienti possono evitare la
chemioterapia?
 Quali pazienti ottengono il maggiore
beneficio dagli inibitori delle aromatasi?
 Quali pazienti ottengono il maggiore
beneficio da trastuzumab?

Up-front “omics”?
Yes, but is it cost-effective?
Le decisioni da prendere
Quali pazienti possono evitare la
chemioterapia?
 Quali pazienti ottengono il maggiore
beneficio dagli inibitori delle aromatasi?
 Quali pazienti ottengono il maggiore
beneficio da trastuzumab?

A hierarchical model of prediction:
from Morphology …
…To immunophenotype: endocrine
responsive & non responsive tumors
ER status is predictive

Response to endocrine therapy
 Tamoxifen

as the first “targeted therapy”
Response to chemotherapy, both in the neoadjuvant and the adjuvant settings
The level of ER expression is
predictive


The higher the level of expression, the
greater the benefit from endocrine
treatment
The higher the level of expression, the
lesser the added benefit of chemotherapy
ER
IEO
LOCAL LAB
Positive
≥10%
Positive ≥1%
and <10%
Negative
tot
Positive
2271
51
106
(4.4%)
2428
Negative
351
(16.6%)
96
(4.5%)
1664
2111
PgR
IEO
LOCAL LAB
Positive
≥10%
Positive ≥1%
and <10%
Negative
tot
Positive
1633
153
252
(12.4%)
2038
Negative
253
(10.3%)
154
(6.3%)
2044
2451
False-positive PgR status
…To Gene expression: Oncotype Dx
Le decisioni da prendere
Quali pazienti possono evitare la
chemioterapia?
 Quali pazienti ottengono il maggiore
beneficio dagli inibitori delle aromatasi?
 Quali pazienti ottengono il maggiore
beneficio da trastuzumab?

Predicting the benefit of AI:
Ki-67 (son of a lesser God)
BIG 1-98 Trial Design
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
A
Tamoxifen
B
Letrozole
C Tamoxifen
Letrozole
D Letrozole
Tamoxifen
N=4922 monotherapy
N=3088 sequential
N=8010 randomized
0
2
YEARS
5
• Postmenopausal women with endocrine-responsive early
breast cancer
• BIG 1-98 showed letrozole significantly improved diseasefree survival compared with tamoxifen
DFS by Ki-67 LI
STEPP Ki-67 LI by Treatment
Le decisioni da prendere
Quali pazienti possono evitare la
chemioterapia?
 Quali pazienti ottengono il maggiore
beneficio dagli inibitori delle aromatasi?
 Quali pazienti ottengono il maggiore
beneficio da trastuzumab?

HER2-positive breast carcinomas
respond to trastuzumab
Quali pazienti traggono il maggiore
beneficio da Trastuzumab?

Sarà importante la percentuale di cellule con
iper-espressione e/o amplificazione del
gene?
Apparentemente no
Equivoco: fare FISH
Double staining allows identification
of individual tumour cells with
HER2 gene amplification and
overexpression
Una questione per voi


Trattereste con Trastuzumab una paziente con un
tumore infiltrante di 2 mm che iperesprime HER2
(IHC 3+ e FISH positiva) nel 100% delle cellule
neoplastiche?
Perché non trattare una paziente con un tumore di 2
cm, in cui il 10% delle cellule neoplastiche mostra
iper-espressione ed amplificazione del gene?
Results
Hormone receptor
negative
Hormone receptor
positive
HER2 pos
HER2 neg
HER2 pos
HER2 neg
N=71
N=71
N=79
N=158
5 (7.0%)
5 (7.0%)
6 (7.6%)
2 (1.3%)
Loco-regional
1
4
3
1
Distant
1
-
2
1
Contralateral
-
1
1
-
Second homolateral
2
-
-
-
Other primary
-
-
-
-
Death
1
-
-
-
2
-
2
1
Observed First
Event
Observed Deaths
Results
Disease Free Survival: Median Follow up time in years (Range): 4.6 (1.0-9.0)
Quali pazienti traggono il maggiore
beneficio da Trastuzumab?


Sarà importante la percentuale di cellule con
iper-espressione e/o amplificazione del
gene?
Sarà importante l’entità dell’amplificazione
genica (numero di copie del gene e/o
rapporto con il cromosoma 17)?
L’entità della amplificazione genica non
correla con la risposta a Trastuzumab
HERA Trialists, SABCS 2007
Quali pazienti traggono il maggiore
beneficio da Trastuzumab?




Sarà importante la percentuale di cellule con
iper-espressione e/o amplificazione del
gene?
Sarà importante l’entità dell’amplificazione
genica (numero di copie del gene e/o
rapporto con il cromosoma 17)?
Qual’ è il ruolo del recettore troncato e/o
dell’accumulo di p95?
Qual’ è il ruolo di PTEN, di c-Myc e di altri
possibili parametri predittivi?
Il Ruolo del Patologo



Essere a conoscenza delle decisioni che l’oncologo
deve prendere
Essere consapevole della rilevanza clinica delle
valutazioni istologiche e biologiche
Accettare di essere parte di un team
multidisciplinare
 Cambiare
abitudini e vecchi concetti
 Accettare le critiche
 Conquistarsi la fiducia
 Essere pro-attivo
Come affrontare queste questioni?

Limiti degli studi retrospettivi sulle pazienti dei trials
clinici
 “hypothesis

generating”
Nuovi trials clinici “mirati”
 Per
popolazioni di pazienti accuratamente selezionate
 Valutazione prospettica di variabili biologiche predefinite
 Confermare o respingere ipotesi generate dagli studi
retrospettivi
 Identificare nuovi fattori predittivi
Chi non può mancare?


Accurata selezione delle pazienti eleggibili
Conferma centralizzata della valutazione dei
parametri biologici
 Rassicurare
le pazienti ed i curanti sulla
appropriatezza della inclusione nei trial
 Verifica esterna di qualità e miglioramento della
riproducibilità interlaboratorio

Sviluppo di ricerche traslazionali
 Banche
di tessuto, “research blocks”
In cambio di cosa?




Rimborso diretto dei costi aggiuntivi
Un patologo “dedicato” in ogni Centro, per ogni trial
Presente e pro-attivo nelle riunioni di pianificazione e
di conduzione del trial, sia a livello locale che
“centrale” (investigators’ meetings, Scientific, Steering e
Executive Committees)
Condivisione dei successi della ricerca clinica
 Pubblicazioni,
presentazione a congressi,…
Perché noi vogliamo (dovremmo
volere):




Dimostrare che sappiamo come prenderci la miglior
cura possibile delle nostre pazienti, e che siamo
pronti a farlo
Aumentare il peso del nostro contributo alla ricerca
clinica
Acquisire una maggiore “visibilità” agli occhi delle
pazienti, dei clinici e dell’industria del farmaco
Rendere il nostro lavoro sempre più attraente per
noi e per i nostri giovani