Studi clinici nel carcinoma della
mammella e pratica clinica
Michela Donadio
Oncologia Medica Senologica
Azienda Ospedaliera Città della Salute e
della Scienza di Torino
Torino, 16 Ottobre 2015
La scelta della terapia
FASI DI MALATTIA e OBIETTIVI TERAPEUTICI
Neoadiuvante
Ca localmente avanzato non
operabile o per donne con
diametro tumorale che
controindica una chirurgia
conservativa
OBIETTIVI
1. Migliorare opzioni
chirurgiche
2. Ottenere Risposta
Patologica Completa
Adiuvante
Paziente operata radicalmente
Metastatica
Ricaduta di malattia dopo
chirurgia radicale
Malattia mammaria con mts
sincrone
OBIETTIVO
Migliorare
sopravvivenza
OBIETTIVI
1. Controllo dei sintomi e
miglioramento qualità
della vita
2. Ottenimento risposta
obiettiva (RP – RC - SD)
3. Miglioramento della PFS
(sopravvivenza libera da
progressione)
La scelta della terapia: aspetti clinici e di farmacoeconomia
Nella scelta del trattamento il clinico deve tenere in considerazione:
• Stadio e Caratteristiche biologiche di malattia
• Comorbilità della paziente
• Costo dei farmaci
LA SCELTA DELLA TERAPIA: MALATTIA HER2 +
La scelta della terapia: SETTING NEOADIUVANTE
• Il trattamento del carcinoma mammario in fase neoadiuvante attualmente
prevede l’utilizzo di chemioterapia e Trastuzumab
• Recentemente però il Chmp dell’Ema ha dato parere favorevole all’approvazione
del Pertuzumab per il trattamento neoadiuvante , sulla base dei dati di risposta
patologica degli studi NEOSPHERE e TRYPHAENA
ER+ and/or
PgR + (%)
Operable
(%)
Inflammatory
(%)
Ref
NEOSPHERE
47-48
60-63
5-9
Gianni,
Lancet Oncol 2012
TRYPHAENA
46-53
63-72
5-7
Schneeweiss,
Ann oncol 2013
Neosphere: study
design Gianni,
NEOSPHERE E TRYPHAENA
Lancet Onc 2012
Tryphaena: study design
Schneeweiss,
Ann oncol 2013
NEOSPHERE E TRYPHAENA: RISULTATI
Trial
CT
weeks
NEOSPHERE
T
12
NEOSPHERE
T
NEOSPHERE
Anti
HER2
ypT0/is
(%)
ypT0/is
(%)
HR+
ypT0/is
(%)
HR-
H
29.0
20.0
36.8
Gianni,
Lancet Onc 2012
12
P
24.0
17.4
30.0
Gianni,
Lancet Onc 2012
T
12
HP
45.8
26.0
63.2
Gianni,
Lancet Onc 2012
NEOSPHERE
no
12
HP
16.8
5.9
27.3
Gianni,
Lancet Onc 2012
TRYPHAENA
FEC/T
18
HP
61.6
46.1
79.4
Scheneeweiss,
Ann Oncol 2013
TRYPHAENA
FEC/T
18
HP*
57.3
48.5
65.0
Scheneeweiss,
Ann Oncol 2013
TRYPHAENA
TC
18
HP
66.2
50.0
83.7
Scheneeweiss,
Ann Oncol 2013
La scelta della terapia: SETTING ADIUVANTE
• Nel trattamento adiuvante della carcinoma mammario HER2+ , il trastuzumab è un
farmaco cardine, in quanto ha radicalmente migliorato la prognosi delle pazienti
con malattia HER2 +
• Il trastuzumab è approvato nel trattamento delle pazienti N+ e in quelle N0 ma
con T >1 cm, sebbene il suo utilizzo debba essere valutato anche nelle pazienti N0
con T< 1 cm ma ad alto rischio di ricaduta
• I risultati dei trials HERA e PHARE hanno confermato la durata standard del
trattamento, che è attualmente di 12 mesi
• Nelle pazienti anziane???
Trastuzumab nei tumori di piccole
dimensioni, N0
Dimensioni
Indicazione
Forza/Grado
NCCN1
pT1a
Considerare soprattutto se
ER/PgR negativo
Valutare beneficio assoluto e
rischio di tossicità cardiaca
II, B
SAN
GALLE
N2
pT1mic-pT1a
Generalmente non indicato
sotto i 5 mm
Non definito
ESMO3
pT1a-b
Da considerare, soprattutto
nelle pazienti con ER/PgR
negativo
IV, B
AIOM4
pT1mic-pT1a
Non indicato trastuzumab
(tuttavia considerare Grading,
Ki67, età e comorbidità).
Non definito
1
2
V. 3. 2013
3
4
Trattamento delle pazienti anziane
Pochi dati!
Pazienti sopra i
60 anni :15%
Albanell J, Cancer Treat Rev 2014
Rischio cardiaco
5% oltre i 60
anni
Brollo J, Cancer Treat Rev 2012
Aspetti dell’invecchiamento in grado di condizionare
l’efficacia del trattamento
 Eterogeneità della popolazione anziana
•
•
•
Età Cronologica: da 65-75 aa “giovane vecchio”, da 76-85 aa “vecchio vecchio”;
>85 aa “grande vecchio”
Età Biologica: IL6,livelli di Hb, creatinina, BMI ect.
Età Clinico-funzionale: ADL, IADL,MMSE, GDS
 Riduzione della riserva funzionale
•
Con l’invecchiamento si produce un declino graduale e progressivo della riserva
funzionale di organi e apparati (SNC,apparato cardiovascolare,apparato muscolo
scheletrico) e una lenta e ridotta capacità di rispondere ad eventi stressanti
 Le comorbilità
•
Con l’invecchiamento aumentano le patologie croniche (le più frequenti di tipo
cardiovascolare) e aumenta il numero di farmaci prescritti e le possibili
interazioni con le terapie oncologiche
Aapro, Oncologist 2005
Lancet Oncol 2012
MULTIDOMAIN GERIATRIC
ASSESSMENT
 Fattori da considerare nella valutazione della paziente anziana prima
di sottoporla a trattamento oncologico medico sono: lo stato
funzionale, le comorbidità, lo stato cognitivo, il supporto sociale, lo
stato psicologico, lo stato nutrizionale e la polifarmacoterapia
La Valutazione Multidimensionale Geriatrica
(VMG) è un processo diagnostico interdisciplinare
multidimensionale che ha l’intento di individuare
le condizioni mediche, psicosociali, funzionali e i
problemi degli anziani fragili
 La VMG può accuratamente predire morbidità e mortalità per la
patologia neoplastica ed è fondamentale per poter fare una stima
della sopravvivenza dell’anziana con tumore della mammella
Extermann M J Clin Oncol 2007;Louwman WJ Eur J Cancer 2005;Pierga JY Breast 2004;
Mass HA Eur J Cancer 2007; Rodin MB J Clin Oncol 2007; Extermann M Crit Rev Oncol Hematol 2005.
Lancet Oncol 2012
MULTIDOMAIN GERIATRIC ASSESSMENT
 Per la paziente fit, l’assessment geriatrico aggiunge poco alla
valutazione della paziente ma è importante nella paziente unfit,
nella quale può orientare verso trattamenti volti al mantenimento
dello stato funzionale e a migliorare la qualità di vita
 VGM non praticabile di routine per mancanza di tempo e
personale, ma disponibili test di screening più brevi per
identificare la paziente che potrebbe beneficiare di una VGM più
dettagliata
Extermann M J Clin Oncol 2007;
Mass HA Eur J Cancer 2007; Rodin MB J Clin Oncol 2007; Extermann M Crit Rev Oncol Hematol 2005.
TRASTUZUMAB SOTTOCUTE
Una novità nel setting adiuvante e anche neoadiuvante riguarda la formulazione
del trastuzumab ,SC
i cuirispetto
dati provengono
dalloEV
studio
• sottocutanea
la somministrazione
a quella
nonHannaH
è inferiore
in
termini di farmacocinetica ed efficacia
596 pazienti
• il tasso di pRC è indipendente dal peso corporeo
• il profilo di tossicità è il medesimo indipendentemente dalla
modalità di somministrazione e dal peso corporeo
• Tra le due modalità di sommministrazione, non vi è una
differenza significativa in termini di costo del farmaco, ma con
l’Herceptin sc si ha un risparmio di risorse
IL TRASTUZUMAB SOTTOCUTE NELLA NOSTRA REALTA’
La scelta della terapia: SETTING METASTATICO
• Il carcinoma della mammella è una malattia cronica, correlata nella maggior parte
dei casi a lunghe sopravvivenze
• In adiuvante e in neoadiuvante , considerato che in ambedue i casi l’obiettivo è la
guarigione, risparmiare è complicato, perché non esiste grande variabilità nella
scelta dei farmaci da utilizzare. Nella malattia avanzata abbiamo a disposizione
diversi farmaci
• I farmaci ad alto costo utilizzati nella malattia metastatica sono, oltre agli ormai
storici trastuzumab e lapatinib, il pertuzumab (approvato in I linea) e il TDM1
(approvato dalla II linea)
PERTUZUMAB: STUDIO CLEOPATRA
n=406
Patients with
HER2-positive MBC
No prior
chemotherapy for
MBC
(N = 808)
Placebo + trastuzumab
PD
Docetaxel*
1:1
≥6 cycles recommended
Pertuzumab + trastuzumab
n=402
PD
Docetaxel*
≥6 cycles recommended
* <6 cycles allowed for unacceptable toxiciy or PD; >6 cycles allowed at investigator discretion
STUDIO CLEOPATRA: CRITERI DI INCLUSIONE
 Solo il 10% delle pz in studio avevano ricevuto trastuzumab adiuvante
 Se precedente terapia adiuvante o neoadiuvante, intervallo libero da
malattia dove essere ≥ 1 anno
Cleopatra
LINEE GUIDA AIOM 2014
STRATEGIE DI RISPARMIO
La Rete Oncologica Veneta in collaborazione con il Coordinamento Regionale Unico sul
Farmaco ha realizzato un documento che riassume le raccomandazioni evidence
based circa l’utilizzo del pertuzumab e i relativi costi
PERTUZUMAB E COSTI (1)
TDM1: STUDIO EMILIA
HER2-positive LABC or
MBC (N=980)
• Prior taxane and
trastuzumab
• Progression on
metastatic treatment or
within 6 months of
adjuvant treatment
T-DM1
3.6 mg/kg q3w IV
PD
Capecitabine
1000 mg/m2 PO bid, days 1–14,
q3w
+
Lapatinib
1250 mg/day PO qd
PD
1:1
TDM1: STUDIO EMILIA
PFS
OS
 991 pazienti
 16% delle pazienti (155) sono entrate nello studio in I linea CT dopo ricaduta
precoce < 6 mesi da adiuvante
Risposte obiettive: Cape+Lapa 31%; TDM1 44% p<0.001
TDM1 OLTRE LA II LINEA: STUDIO THERESA
TPC
T-DM1
OS
(n=198)
(n=404)
Median (months)
14.9
NE
No. of events
44
61
Stratified HR=0.552 (95% CI, 0.369, 0.826); P=0.0034
Efficacy stopping boundary HR<0.363 or P<0.0000013
TPC (T-containing)
T-DM1
PFS
(n=149)
(n=404)
Median (months)
3.2
6.2
No. of events
101
219
Stratified HR=0.558 (95% CI, 0.437, 0.711)
P<0.0001
STRATEGIE DI RISPARMIO
La Rete Oncologica Veneta in collaborazione con il Coordinamento Regionale Unico sul
Farmaco ha realizzato un documento che riassume le raccomandazioni evidence
based circa l’utilizzo del TDM1 e i relativi costi
TDM1 E COSTI
ALGORITMO DI TRATTAMENTO E COSTI
Bisogna guardare a questo algoritmo con «flessibilità», per imparare a gestire le risorse al
meglio senza perdere di vista il nostro obiettivo primario: la paziente e la sua malattia
LA SCELTA DELLA TERAPIA: MALATTIA HER2 -
CHEMIOTERAPIA NEL MBC HER2neg: QUANTE LINEE?
Cardoso et al Ann Oncol 2002
Qual è il reale impatto della CT
nelle linee successive alla II e III nel MBC?
CHEMIOTERAPIA NEL MBC HER2neg: QUANTE LINEE?
3 trials retrospettivi:
Studio Francese su 934 pazienti trattate in 4 centri francesi dal 1992 – 2002
 Obiettivo: valutare il tempo di controllo della malattia (TCD)
 Risultati:
TCD decresce nelle linee successive alla I con una percentuale del 50%
in II linea, del 40% in III, del 33% in IV e del 25% in V linea di terapia
mTDC (months)
range
1° line
2° line
3° line
4° line
5° line
9,3
0-120
5,9
0-83,6
4,63
0-37,2
4,1
0-36,7
0,23
0-15
 nell’analisi
multivariata il solo fattore prognostico che ha
significativamente influenzato la durata del TCD in ogni linea di terapia è
stato il TCD nella linea precedente
Dufresne et al, Breast Cancer Res Treat 2008
CHEMIOTERAPIA NEL MBC HER2neg: QUANTE LINEE?
Studio Inglese su 149 pazienti che hanno ricevuto 3 linee di terapia, seguite per 7
anni
 sono stati confrontati 18 regimi CT diversi in monoCT o in combinazione
 Risultati:
nessuna differenza significativa in RR, TTP e OS tra i diversi schemi di CT
 nell’analisi
multivariata ha evidenziato come fattore prognostico significativo e
indipendente la risposta ai precedenti trattamenti chemioterapici di I e II linea
Studio Francese su 578 pazienti valutate dal 1973 – 2010 con mediana di III
linee di CT
 43% delle pazienti hanno continuato CT oltre
la III linea nel 2010 vs il 30% nel 2007
 Risultati: OS incrementa per ogni linea di CT aggiuntiva anche
ben oltre la III senza uno
svantaggio significativo in tossicità e QoL
Dufresne et al, Breast Cancer Res Treat 2008; Banerjio et al, Breast 2007. Planchat et al, Breast 2011
CHEMIOTERAPIA NEL MBC HER2neg: II E III LINEA
Indicazioni su quali farmaci utilizzare in II e III linea:
nessuna!
Come creare un abito su misura per ogni singola donna
Dinh P. & Sotiriou C. Annals of Oncology 2008
Grazie per l’attenzione…