Nuove chances terapeutiche:
“target therapy, nuova frontiera
Enrico Aitini
Oncologia Medica ed Ematologia - Mantova
Chemioterapia: è nata per caso osservando
la tossicità di sostanze chimiche e spesso ha
seguito il percorso a partire dall’effetto di un
farmaco sulla cellula…
La filosofia delle “target therapies” è esattamente
l’opposta: dal meccanismo di crescita della cellula
tumorale si è costruito il farmaco atto ad inibire
quello specifico meccanismo...
Chemioterapia
Target therapy
Bersaglio aspecifico
Bersaglio specifico
Distruzione cellulare
Inibizione crescita
SOPRAVVIVENZA
A Ypres, nelle Fiandre,
offensiva tedesca contro
l’esercito francese…
… si sperimentano gas
tossici a scopi bellici:
sono mostarde solforate (iprite).
Molti soldati muoiono per
soffocamento o per tossicità
più tardive…
Porto di Bari… attacco aereo della
Luftwaffe… cola a picco, tra le altre
navi, il mercantile John Harvey giunto
da Baltimora pochi giorni prima…
trasporta cento tonnellate di prodotti
chimici…
...sono mostarde azotate da
usare come bombe chimiche…
Si salvano 617 marinai…
dopo giorni e settimane manifestano
gli effetti tossici da contaminazione
(tossicità cutanea, midollare…)
…i farmacologi Alfred Gilman e
Louis Goodman a New York iniziano
a trattare con quelle sostanze alcuni pazienti
affetti da linfoma, ottenendo le prime,
anche se di breve durata, remissioni
di malattia...
De Vita V, Carbone P et al
MOPP as medical treatment
of Hodgkin’s lymphoma
Target bio-molecolari (bersagli specifici):
ER: Tamoxifen
VEGF: Bevacizumab
Map Kinasi/VGFR-2/PDGFR: Sorafenib
EGFR/ VGFR-2/PDGFR: Sunitinib
Bcr-Abl/Kit/PDGFR: Imatinib
HER2: Trastuzumab
CD20: Rituximab
CD52: Alentuzumab
EGFR: Cetuximab, Gefitinib, Erlotinib
Proteasoma: Bortezomib
mTOR: Rapamicina e analoghi
Judah Folkman ipotizza che la
crescita tumorale dipenda dalla
angiogenesi…
… con gli anni si comprende che una neoplasia,
nelle sue fasi iniziali è limitata ad un ‘piccolo’
numero di cellule e in genere non è vascolarizzata.
In questa fase il tumore è quiescente.
Con la formazione di nuovi vasi il tumore si sviluppa
Lo switch angiogenico nello
sviluppo tumorale
Tumori piccoli (1-2 mm)
• avascolari
• quiescenti
Tumori di maggiori dimensioni
• vascolari
• possibile metastatizzazione
Switch angiogenico
Induce l'iperespressione
di fattori pro-angiogenici
come il VEGF
Modificata da Bergers G. et al. Nat Rev Cancer 2002; 3:401–10
Isolato nella cartilagine di coniglio
un fattore che inibisce l’angiogenesi
Identificato il primo fattore angiogenico
endogeno: ‘basic fibroblast growth factor
Si isola il fattore angiogenico endogeno
‘vascular endothelial growth factor’
(VEGF)
Vascular endothelial growth factor
• Il VEGF è fondamentale per la crescita di nuovi vasi
sanguigni ed è iperespresso in molti tumori
• L’iperespressione di VEGF è correlata alla progressione
della malattia e alla sopravvivenza
• Negli studi preclinici la terapia anti-VEGF ha dimostrato
di controllare efficacemente la crescita del tumore
La vascolarizzazione del tumore è
anomala
•Vasi sanguigni normali
•Vasi sanguigni tumorali
Fattori di crescita (VEGF)
Fattori di maturazione
Nessun fattore di
crescita
Impermeabile
Cellule di
sostegno
Integrine
Meno cellule
di sostegno
Permeabile
Jain R. Nat Med 2003; 9:685–93
Carmeliet P. Nat Med 2003; 9:653–60
M. O’Reilly identifica il primo inibitore
angiogenico endogeno: l’angiostatina
La talidomide, farmaco antiangiogenico
risulta efficace nel mieloma multiplo
Il bevacizumab, anticorpo anti VEGF
viene approvato nel trattamento del
carcinoma colo-rettale metastatico
The 1984 Nobel Prize
in Medicine
Georges
Köhler
César
Milstein
1946-1995
1927-2002
Kohler G & Milstein C: Continuous cultures of
fused cells secreting antibody of predefined
specificity.
Nature 256:495-497, 1975
L’anticorpo anti-VEGF bevacizumab
blocca l’interazione del VEGF con i suoi
recettori
VEGF
•Bevacizumab si lega al
VEGF bloccando
l’interazione con i
recettori e l’attivazione
della trasduzione del
segnale a valle
•Il blocco del VEGF
induce la regressione
della vascolarizzazione
tumorale
Bevacizu
mab
X
–P
–P
P–
P–
X
Crescita
Proliferazione
Migrazione
Sopravvivenza
Bevacizumab Prolongs Survival in
1st Line Therapy of Colorectal Cancer
Results of Phase III Trial of Bevacizumab in
Combination with Bolus Irinotecan,
5-Fluorouracil, Leucovorin (IFL) as
First Line Therapy in Subjects
With Metastatic CRC
Hurwitz H. et al. for the Avastin Colorectal Study Team
N Engl J Med 350:2335-2342, 2004
sopravvivenza libera da progressione
IFL + placebo: 6,2 mesi
1,0
IFL + bevacizumab: 10,6 mesi
p<0,001
0,8
0,6
IFL + bevacizumab
IFL + placebo
0,4
0,2
6,2
0
10,6
10
20
30
Hurwitz H. et al. N Engl J Med 2004;
Target bio-molecolari (bersagli specifici):
ER: Tamoxifen
VEGF: Bevacizumab
Map Kinasi/VGFR-2/PDGFR: Sorafenib
EGFR/ VGFR-2/PDGFR: Sunitinib
Bcr-Abl/Kit/PDGFR: Imatinib
HER2: Trastuzumab
CD20: Rituximab
CD52: Alentuzumab
EGFR: Cetuximab, Gefitinib, Erlotinib
Proteasoma: Bortezomib
mTOR: Rapamicina e analoghi
Attività di Sorafenib
nel carcinoma renale
Attività di Sunitinib nel carcinoma renale
Target bio-molecolari (bersagli specifici):
ER: Tamoxifen
VEGF: Bevacizumab
Map Kinasi/VGFR-2/PDGFR: Sorafenib
EGFR/ VGFR-2/PDGFR: Sunitinib
Bcr-Abl/Kit/PDGFR: Imatinib
HER2: Trastuzumab
CD20: Rituximab
CD52: Alentuzumab
EGFR: Cetuximab, Gefitinib, Erlotinib
Proteasoma: Bortezomib
mTOR: Rapamicina e analoghi
Imatinib
H
•
N
N
N
H
•
N
N
N
O • CH3SO3H
N
Strutturalmente modellato
per impedire l’accesso
dell’ATP alla tasca tirosin-kinasica
Programmato
per inibire l’attività di specifiche
tirosin-kinasi “impazzite”
Quadro periferico e midollare
di leucemia mieloide cronica
Meccanismo d’azione dell’Imatinib nella LMC
Curve di sopravvivenza nella leucemia mieloide cronica
imatinib
interferone
Terapie convenzionali
10
20
30
40
50
mesi
60
70
80
Immagine Tac addominale
in paziente affetto da GIST
Meccanismo d’azione dell’Imatinib nei GIST
Recettore
c-kit
Membrana
cellulare
ATP
Tirosin-Kinasi
Vie di
trasduzione
attivate
Imatinib
Vie di trasduzione
del segnale inibite
Nucleo
Imatinib è indicato in:
pazienti adulti e pediatrici con
leucemia mieloide cronica (LMC)
con cromosoma Philadelphia (bcr-abl)
positivo (Ph+)
pazienti adulti con leucemia linfoblastica acuta
con cromosoma Philadelphia positivo (LLA Ph+)
pazienti adulti con malattie mielodisplastiche/
mieloproliferative (MDS/MPD) associate a
riarrangiamenti del gene del recettore per
il fattore di crescita di origine piastrinica (PDGFR).
Imatinib è indicato in:
pazienti adulti con tumori stromali del tratto
gastro-intestinale (GIST) maligni non operabili
e/o metastatici, positivi al Kit (CD 117).
pazienti adulti con dermatofibrosarcoma
protuberans (DFSP) non resecabile,
recidivante e/o metastatico
non elegibili per la chirurgia.
Target bio-molecolari (bersagli specifici):
ER: Tamoxifen
VEGF: Bevacizumab
Map Kinasi/VGFR-2/PDGFR: Sorafenib
EGFR/ VGFR-2/PDGFR: Sunitinib
Bcr-Abl/Kit/PDGFR: Imatinib
HER2: Trastuzumab
CD20: Rituximab
CD52: Alentuzumab
EGFR: Cetuximab, Gefitinib, Erlotinib
Proteasoma: Bortezomib
mTOR: Rapamicina e analoghi
HRG
(NRG1)
The EGFR/HER Family
Ligand
binding
domain
Transmembrane
Tyrosine
kinase
domain
erb-b1
EGFR
HER1
Mendelsohn and Baselga. Oncogene. 2000;19:6550.
Olayioye et al. EMBO J. 2000;19:3159.
Prigent and Lemoine. Prog Growth Factor Res. 1992;4:1.
Harari and Yarden. Oncogene. 2000;19:6102.
Earp et al. Breast Cancer Res Treat. 1995;35:115.
neu
Erb-b2
HER2
Erb-b3
HER3
Erb-b4
HER4
Ruolo di Her-2 nel carcinoma
mammario
• L’amplificazione genica o la sovraespressione di
HER-2 produce recettori HER-2 attivati che
stimolano la crescita cellulare.
• L’amplificazione genica o la sovraespressione di
HER-2 è presente nel 20-30% dei carcinomi
mammari.
• I tumori HER-2 positivi sono associati ad una
cattiva prognosi e ad un breve intervallo libero da
malattia.
Slamon DJ, Science 1987
Trastuzumab:
dal laboratorio alla clinica
1981
1985
Murine
HER2/neu
gene
cloned
1987
1995
1998
Association of
HER2 with
poor clinical
outcome
2001
Paclitaxel/
mono EU
approval
Phase III
Slamon
Human
HER2
gene
cloned
2000
Paclitaxel/
mono US
approval
Phase II
Marty
Slamon trial Trastuzumab plus chemotherapy:
OS (IHC 3+, paclitaxel subgroup)
1.0
Probability of survival
IHC 3+ subgroup
0.8
Trastuzumab + paclitaxel
Paclitaxel
0.6
0.4
0.2
17.9
0
0
5
10
15
40%
24.8
20
25
30
Time (months)
35
40
45
50
M77001: conclusioni
• Herceptin più docetaxel in 1a linea incrementa
significativamente:
– RR (61% vs 36%)
– TTP (10.6 vs 6.1 mesi)
– OS (27.7 vs 18.3 mesi)
• I dati confermano fortemente che Herceptin
dovrebbe essere usato in prima linea in
combinazione con chemioterapia in pazienti HER2positive
Marty M, et al. ECCO 2003
Trastuzumab nella terapia adiuvante: razionale
L’ iperespressione di HER-2 è un evento precoce
nella storia naturale del carcinoma mammario e si
associa ad una malattia aggressiva.
Trastuzumab offre:
• Un nuovo meccanismo d’azione antitumorale
• Comprovati benefici clinici nella malattia
avanzata. Maggiori benefici quando usato
precocemente nella malattia metastatica
• Un favorevole profilo di sicurezza, buona
tollerabilità e non tossicità cumulativa
• Un’opportunità di utilizzare una terapia “targeted”
in terapia adiuvante
DISEASE-FREE SURVIVAL
1 year trastuzumab
100
% alive
and
90
disease free
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Observation
2-yr
Events DFS % HR
0
No.
at risk
1694
1693
[95% CI]
p value
127
85.8 0.54 [0.43, 0.67] <0.0001
220
77.4
5
10
15
20
Months from randomization
1472
1428
1067
994
629
580
303
280
25
102
87
Maggio 2005
17-21 Ottobre 2005
1 year Herceptin®
%100
80
Observation
60
2-year
Events DFS HR
40
127
220
20
95% CI p value
85.8 0.54 0.43, 0.67<0.0001
77.4
0
0
5
10
15
20
Months from randomisation
25
21 Dicembre 2005
Settembre 2005
La storia
LEGGE
648/96
27 Ottobre 2005
Target bio-molecolari (bersagli specifici):
ER: Tamoxifen
VEGF: Bevacizumab
Map Kinasi/VGFR-2/PDGFR: Sorafenib
EGFR/ VGFR-2/PDGFR: Sunitinib
Bcr-Abl/Kit/PDGFR: Imatinib
HER2: Trastuzumab
CD20: Rituximab
CD52: Alentuzumab
EGFR: Cetuximab, Gefitinib, Erlotinib
Proteasoma: Bortezomib
mTOR: Rapamicina e analoghi
Struttura dell’anticorpo monoclonale Rituximab (anti CD20)
R-CHOP versus CHOP: sopravvivenza globale
100
R-CHOP
50
CHOP
1
2
3
4
anni
5
6
7
Target bio-molecolari (bersagli specifici):
ER: Tamoxifen
VEGF: Bevacizumab
Map Kinasi/VGFR-2/PDGFR: Sorafenib
EGFR/ VGFR-2/PDGFR: Sunitinib
Bcr-Abl/Kit/PDGFR: Imatinib
HER2: Trastuzumab
CD20: Rituximab
CD52: Alentuzumab
EGFR: Cetuximab, Gefitinib, Erlotinib
Proteasoma: Bortezomib
mTOR: Rapamicina e analoghi
L’espressione di EGFR è associata a:

una riduzione della sopravvivenza libera da malattia

una ridotta sopravvivenza

un alto rischio di invasività del tumore con la formazione
di metastasi*
* in particolare nei tumori del colon retto, della mammella,
del capo-collo, del pancreas, del NSCLC
Meccanismi di attivazione di EGFR
overexpression
1 of EGFR protein
R
R
R
R
R
2
K
K
K
K
K
K
substrate
K K
K K
substrate
5
mutant
EGFR
substrate
substrate
MITOGENIC
SIGNALS
K
K
R
K
R
K
TGF-a
K
EGF
K
substrate
substrate
R
K
K
substrate
substrate
K K
R
phosphatase
www.egfr-info.com
K K
R
K
K
substrate
substrate
K
4
ligand/
autocrine
loop
R
3 heterodimerization
and cross-talk
Meccanismo d’azione di Cetuximab verso
il bersaglio EGFR
Membrane
Cell
proliferation
X
Apoptosis
X
Angiogenesis
X
Metastasis
Nucleu
s
X
Risultati: tempo alla progressione
1
Proportion
0.8
0.6
0.4
0.2
0
0
2
4
6
8
Months
10
12
...la Medicina compie
almeno un piccolo passo ogni giorno…
parlare oggi di………………
neoplasie mammarie è diverso da 15 anni fa
linfomi non hodgkin è diverso da 10 anni fa
CML o GIST è diverso da 8 anni fa
neoplasie colo-rettali è diverso da 5 anni fa
neoplasie renali è diverso da 2 anni fa...
Enrico Aitini et al.
Breaking bad news in oncology
Like a walk in the twilight?
Annals Oncol
March 2006
Target therapies --> bersaglio specifico,
un gene, un frammento molecolare, una
miliardesima parte di un organo malato...
E la persona, nella sua globalità esistenziale?
Target therapies contro Medical Humanities?
Medical Humanities
Insieme di discipline che analizzano in che modo le
scienze umanistiche (letteratura, filosofia, etica,
storia e religione), le scienze sociali (antropologia,
psicologia e sociologia) e le arti (letteratura, teatro,
film e arti visive) possano influenzare l’educazione e
la pratica medica, partendo dal concetto che la salute
non è solo assenza di mlattia ma anche uno stato di
benessere psicologico e sociale
Alto Medio Evo
Nascono ospedali annessi ai monasteri.
San Benedetto da Norcia, nel 529 d.C.,
fonda il monastero di Montecassino e
istituisce la figura del monaco “infirmarius”,
acculturato nella preparazione e nella
conservazione dei farmaci ricavati dalle
coltivazioni dei “semplici” negli
orti conventuali
Monastero di
Montecassino
Bombardamento su Montecassino
Le target therapies non sono
la bacchetta magica
di un prestigiatore…
… ma costituiscono un nuovo,
grande aiuto per tornare a vivere
“una vita come prima”… …
… o, a volte, addirittura meglio
di prima sequesta esperienza
ci aiuta a comprendere e a fare
nostri, con saggezza ed onestà
i valori più importanti dell’esistenza…
Le target
therapies, intese come una
vetta del rigore scientifico ispirato
ad una visione umanistica dell’agire,
potrebbero esprimere il senso della ricerca
antropologica coniugato con quello
dell’etica della conoscenza?
grazie
per l’attenzione