AVVERTENZA
Il presente materiale didattico viene fornito allo scopo di facilitare la
comprensione degli argomenti trattati e costituire il raccordo tra lezioni e
studio individuale
NON E’ PERTANO DA INTENDERSI COME SOSTITUTIVO DEL LIBRO DI TESTO
Inoltre, nonostante la massima scrupolosità nella preparazione, è pur sempre
possibile che siano presenti inaccuratezze e imprecisioni. E’ quindi necessario
il costante controllo con i testi di riferimento
Si invita a non diffondere, fotocopiare o utilizzare tale materiale per scopi
diversi dalla preparazione individuale dell’esame
Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia
Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ
ANTICORPI
MONOCLONALI
( bersaglio
molecolare)
Rituximab
Trastuzumab
Alemtuzumab
Cetuximab
Bevacizumab
( CD20)
( HER2)
( CD52)
( EGFR)
( VEGF)
INIBITORI TRASDUZIONE
DEL SEGNALE
( bersaglio
molecolare)
Imatinib ( bcr-abl/c-kit-, PDGF-TKs)
Gefitinib ( EGFR-TK)
Erlotinib ( EGFR-TK)
Bortezomib ( proteasoma)
Sorafenib ( VEGFR/PDGFR/TKR/Raf)
CD20
E’ UNA FOSFOPROTEINA IDROFOBICA DI 33 kDa CON QUATTRO
DOMINI TRANSMEMBRANA E CON DUE ESTREMITA’ TERMINALI
INTRACELLULARI E UN UNICO DOMINIO EXTRACELLULARE DI 44
RESIDUI AMMINOACIDICI (142 -184)
CD20 E’ ESPRESSO DURANTE IL DIFFERENZIAMENTO DELLE CELLULE B (DALLE CELLULE
PRE-B ALLE CELLULE B MATURE). LA SUA ESPRESSIONE VIENE PERSA DURANTE IL
DIFFERENZIAMENTO IN PLASMACELLULE)
La funzione non è completamente nota, ma sembra coinvolto nella regolazione dei flussi
transmembranari di Ca++, del ciclo cellulare e della apoptosi
RITUXIMAB –
ANTICORPO ANTI CD20
(MabThera® / Rituxan®)
mAb di topo
2B8
IgG umana
mAb chimerico
RITUXIMAB
November 1997 - FDA approval of rituximab
as the first antibody for cancer therapy
RITUXIMAB
– MECCANISMO D’AZIONE
EFFETTO CITOTOSSICO
• Citotossicità cellulo-mediata
• Lisi e fagocitosi indotti
dall’attivazione del complemento
• Apoptosi
• Inibizione della proliferazione
EFFETTO “VACCINALE”
LNH
Killing delle cellule
tumorali da parte di
cellule T CD8
citotossiche
LNH
Lisi tumorale e
liberazione di peptidi
tumore specifici
MHCI
RER
Up-take da parte delle
cellule dendritiche e
maturazione in APC
TCR
T-CD8
Cross-priming a cellule
CD8 mediante
presentazione MHC-I
Peptidi derivati dalla lisi delle
cellule linfomatose, indotta dal
farmaco, sono catturati da cellule
dendritiche che maturano ad APC
e generano, mediante crosspresentazione, linfociti T
citotossici specifici
RITUXIMAB
SOMMINISTRAZIONE EV
– FARMACOCINETICA
375 mg/m2 (infusione 50 mg/ora)
una volta/settimana x 4 (Premedicazione: Paracetamolo, Antistaminico)
Emivita plasmatica:
3,2 - 8,5 giorni (76,4 - 205,8 ore)
•
Emivita terminale media: 20.8 giorni
•
Clearance sistemica media: 0.23 l/giorno
•
Non mostra differenze farmacocinetiche clinicamente rilevanti correlate
al sesso
•
Satura rapidamente le cellule B nel torrente ematico. Poi quelle a livello
splenico, midollare e linfonodale. Conta periferica delle Cellule B
aumenta dalla settimana 24 e il ripristino si osserva dalla settimana 40
RITUXIMAB
– INDICAZIONI
Linfoma non-Hodgking
•
TUMORI B CELLULARI
•
•
Linfoma follicolare in III-IV stadio non trattati
precedentemente, in associazione a chemioterapia
(R-CVP)
Linfoma diffuso a grandi cellule B, CD20 pos, in
associazione a chemioterapia CHOP (ciclofosfamide,
doxorubicina, vincristina, prednisone)
Off-label: Leucemia linfatica cronica a cellule B, in
associazione con regimi di polichemioterapia
impiegati per il trattamento di prima linea o di
salvataggio
Artrite Reumatoide
•
PATOLOGIE AUTOIMMUNI
•
Rituximab in associazione a metotrexato è indicato
per il trattamento dell’artrite reumatoide attiva di
grado grave in pazienti adulti che hanno mostrato
inadeguata risposta o intolleranza ad altri farmaci
antireumatici modificanti la malattia, comprendenti
uno o più inibitori del fattore di necrosi tumorale
(TNF)
Off-label: Lupus eritematoso sistemico, porpora
trombocitopenica idiopatica, dermatopolimiosite
refrattaria, pemfigo, sindrome di Sjogren
RITUXIMAB
– EFFETTI INDESIDERATI
• Segni generali: astenia, algie addominali, toraciche o nella sede di infusione.
• Sistema cardiovascolare: ipotensione, ipertensione, aritmie.
• Apparato digerente: diarrea, dispepsia, anoressia.
• Sistema nervoso: vertigini, ansia, parestesie, iperestesie.
• Apparato respiratorio: tosse, sinusite, bronchite.
• Cute e mucose: sudorazione, herpes simplex, herpes zoster.
• Organi di senso: lacrimazione, congiuntivite, disgeusia.
• REAZIONI AVVERSE
•
•
•
•
Sindrome da rilascio di citochine:
dispnea grave con broncospasmo e ipossia, ipotensione, febbre, brividi, orticaria,
angioedema.
Sindrome da lisi tumorale:
iperuricemia, iperkaliemia, ipocalcemia, iperfosfatemia, insufficienza renale acuta,
aumento di LDH, insufficienza respiratoria acuta ed exitus.
Eventi infettivi: batterici e virali
Leucoencefalopatia Multifocale Progressiva (rara)
ALEMTUXUMAB –
ANTICORPO ANTI CD52
Campath
Anticorpo monoclonale umanizzato
MECCANISMO D’AZIONE
CD53
Alemtuxumab lega il CD52,
una proteina presente sulla
superficie dei linfociti maturi,
ma non sulle linee
progenitrici
INDICAZIONI:
Trattamento della Leucemia
Linfatica Cronica (CLL)
Linfoma cutaneo a cellule-T
Non approvato dalla FDA per il
trattamento della Sclerosi
Multipla (2013)
EGFR
La famiglia dei recettori EGFR è costituita da 4 membri (HER1/erbB-1 HER4/erbB-4). Hanno struttura analoga con dominii ad attività tirosin
chinasica intrinseca sul versante intracellulare.
EGF
TGFa
Amphiregulin
b-cellulin
HB-EGF
Epiregulin
Heregulins
NRG2
NRG3
Heregulins
b-cellulin
100
44
36
48
Tyrosine kinase 100
domain
100
82
59
79
33
24
28
HER2/neu
ErbB-2
HER3
ErbB-3
HER4
ErbB-4
Cysteine-rich
domains
C-terminus
HER2
HER2/neu (also known as ErbB-2) stands for "Human Epidermal
growth factor Receptor 2" and is a protein giving higher
aggressiveness in breast cancers.
It is encoded within the genome by HER2/neu, a known protooncogene located at the long arm of human chromosome
17(17q21-q22).
TRASTUZUMAB –
ANTICORPO ANTI HER2
(Herceptin)
Il farmaco inibisce l’attività prodotta dalla stimolazione del recettore HER2, e
riduce l’attivazione di cascate intracellulari coinvolte nella crescita cellulare.
TRASTUZUMAB –
ANTICORPO ANTI HER2
(Herceptin)
INDICAZIONI
trattamento di pazienti affette da carcinoma mammario
metastatico positivo per i recettori HER2/neu
Proposto per trattamento adenocarcinoma metastatico
dello stomaco e della giunzione gastroesofagea HER2+
FARMACOCINETICA
EFFETTI
INDESIDERATI
•Somministrato in infusione EV a goccia lenta attraverso
catetere venoso centrale
•La prima infusione si somministra molto lentamente – di solito
nell’arco di un’ora e mezzo; le successive sono somministrate a
intervalli di una o tre settimane in circa 30 minuti. Di solito il ciclo
prevede sei infusioni, ma può proseguire anche per tutto il
tempo che riesce a controllare la malattia. Se il trattamento è in
combinazione con paclitaxel, questo viene somministrato
secondo il protocollo standard, di solito settimanale
Sintomi simil-influenzali. Cefalea. Diarrea
Dolore lieve nei siti raggiunti da metastasi.
Modificazioni dell’attività cardiaca.
CETUXIMAB –
ANTICORPO ANTI EGF
Erbitux
Anticorpo monoclonale chimerico
MECCANISMO
Il legame dell’anticorpo al recettore
impedisce il legame del EGF
e conseguentemente
blocca i segnali di trasduzione
che portano alla proliferazione della cellula
Inibisce la proliferazione di linee cellulari di diversi
tumori solidi:
TUMORI DEL COLON RETTO, TUMORI DEL PANCREAS,
TUMORI DELLA TESTA E COLLO, TUMORE
POLMONARE NON A PICCOLE CELLULE
VEGF
Environmental factors
Genes involved
in tumorigenesis
(Hypoxia, pH)
Growth factors
Hormones
(EGF, bFGF, PDGF,
IGF-1, IL-1, IL-6,
estrogen)
P
P
Endothelial cell
activation
Survival
Somatic
Small
mutation avascular
tumor
(p53, p73, src, ras,
vHL, Scr-Abl)
Increased VEGF levels
Tumor secretion
of angiogenic
factors stimulates
angiogenesis
Binding and
activation of
VEGFR
P
P
Proliferation Migration
Rapid tumor growth and
metastasis
ANGIOGENESIS
Angiogenic inhibitors
may reverse this process
VEGF pathway può stimolare l’espressione di fattori importanti per
l’angiogenesi: proteine anti-apoptotiche, molecole di adesione
cellulare, metalloproteinasi di matrice
BEVACIZUMAB –
ANTICORPO ANTI VEGF
Avastin
Anticorpo monoclonale umanizzato
MECCANISMO D’AZIONE
L’interazione del VEGF con i suoi
recettori causa proliferazione
delle cellule endoteliali e la
formazione di nuovi vasi
(neoangiogenesi).
Bevacizumab lega il VEGF e
previene l’interazione del VEGF
con i suoi recettori (Flt-1 e Flk-1)
sulla superficie delle cellule
endoteliali.
BEVACIZUMAB –
INDICAZIONI
FARMACOCINETICA
ANTICORPO ANTI VEGF
 carcinoma del colon e del retto metastatico in
associazione con 5-FU
 carcinoma mammario metastatico (prima linea) in
associazione al Paclitaxel.
 carcinoma polmonare non a piccole cellule, non
resecabile, avanzato, metastatico o in recidiva,
con istologia a predominanza non squamocellulare
(prima linea) in associazione a cisplatino.
 carcinoma renale avanzato e/o metastatico (prima
linea) in associazione con Interferone alfa-2a .
Viene somministrato in infusione e.v. La velocità di infusione
dipende dalla tollerabilità, con una durata iniziale di
infusione pari a 90 minuti. Il profilo farmacocinetico di
Bevacizumab è risultato lineare a dosaggi da 1 a 10 mg/kg.
Distribuzione: volume del compartimento centrale (Vc) è di
2,92 l.
Metabolismo ed eliminazione: simile a quello delle IgG
endogene. L’eliminazione avviene attraverso i reni e il
fegato. L’emivita terminale di eliminazione oscilla tra i 18 e i
23 giorni.
BEVACIZUMAB –
ANTICORPO ANTI VEGF
EFFETTI INDESIDERATI
 Molto comuni (≥ 10%) :
-
leucopenia,trombocitopenia, neutropenia
disturbi del metabolismo e della nutrizione (anoressia)
patologie del SNC (neuropatia sensitiva, disgeusia, cefalea)
patologia dell’occhio (disturbi del visus)
patologie vascolari (ipertensione)
patologie respiratorie (dispnea, epistassi, rinite)
patologie gastrointestinali (diarrea, nausea,vomito, costipazione, stomatite)
patologie della cute (dermatite esfoliativa, secchezza cutanea)
patologie renali e urinarie (proteinuria)
patologie sistemiche (astenia, febbre)
altri disturbi (dolore nella sede di somministrazione)
 Poco comuni (< 1%):
- patologie del SNC (sindrome leucoencefalopatica posteriore reversibile)
 Rari:
- patologie del SNC (encefalopatia ipertensiva)
- patologie cardiache (ipertensione polmonare)
- altre (perforazione del setto nasale)
SORAFENIB –
INIBITORE MULTIKINASICO
VEGFR/PDGFR/RTKS E RAF
Nexavar
Piccola molecola
MECCANISMO D’AZIONE
Il Sorafenib è un inibitore
delle kinasi che
determinano proliferazione
cellulare. Può inoltre inibire
la neoangiogenesi e
impedire la
metastatizzazione
Bersagli molecolari:
CRAF, BRAF, V600E BRAF,
c-KIT e FLT-3;
a livello dei vasi sanguigni:
CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3 e
PDGFR-ß.
SORAFENIB –
INDICAZIONI
INIBITORE VEGFR/PDGFR/RTKS E RAF
 carcinoma renale avanzato e/o metastatico (dopo
fallimento terapeutico ad una precedente terapia
con IFN- o IL-2)
 epatocarcinoma
FARMACOCINETICA
Somministrazione orale (cpr da 200 mg). Dose
raccomandata negli adulti 400 mg/2 die senza
interruzione fino ad osservazione di miglioramento
clinico o di tossicità manifesta
EFFETTI INDESIDERATI  diarrea, nausea,vomito, costipazione, stomatite
rash, alopecia
aumentato rischio di sanguinamento
sindrome mano-piede (eritrodisestesia palmoplantare)
IMATINIB
– INIBITORE PROTEIN KINASI
(Gleevec)
MECCANISMO D’AZIONE
Inibitore competitivo al sito di legame dell’ATP dell’enzima.
Inibisce la fosforilazione della tirosina delle proteine coinvolte nella
traduzione del segnale BCR-ABL
Imatinib causa arresto della crescita o apoptosi nelle cellule
emopoietiche che esprimono BCR-ABL ma non influenza le cellule
normali
SELETTIVITA’ DI IMATINIB
Kinase
IC50 (M)
v- Abl
0.1-0.3
Kinase
IC50 (M)
c-Fms and v-Fms
>10
>10
p210bcr-abl
0.25
KDR
p190bcr-abl
0.25
c-erbB1, c-erbB2
>100
TEL-Abl
0.35
Insulin receptor
>100
TEL-Arg
0.5
IGF-I receptor
>100
PDGF receptor
0.1
v-Src
>10
TEL-PDGF
receptor
0.15
Jak-2
>100
Kit (SCF receptor)
0.15
Flt-3
>10
IMATINIB
– FARMACOCINETICA
• Completamente assorbito
(biodisponibilità del 98%)
dopo
somministrazione
orale
• Assorbimento rapido (max concentrazione plasmatica tra 2 e
4 ore)
• 95% legato a proteine plasmatiche
• Emivita plasmatica = 18 ore circa
• Metabolizzato a livello epatico dal sistema enzimatico di P450
• Eliminato dalle feci (68%) e dalle urine (13%); il 25% in
forma immodificata (20% per via fecale, 5% per via urinaria),
la restante parte sotto forma di metaboliti.
• Può alterare il metabolismo di farmaci substrati di CYP3A4.
IMATINIB
– INDICAZIONI
• LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA:
nei pazienti con “cromosoma Philadelphia positivo” (Ph+) di nuova
diagnosi nei quali il trapianto di midollo osseo non è consigliato come
trattamento di prima scelta. Glivec è anche indicato per il trattamento di
adulti e bambini nella “fase cronica” della malattia (400 mg/die), dopo il
fallimento della terapia con interferone-alfa o in “fase accelerata” e “crisi
blastica”(600 mg/die);
• LEUCEMIA LINFOBLASTICA ACUTA
con cromosoma Philadelphia positivo (LLA Ph+): usato in combinazione
con altri farmaci antitumorali negli adulti di nuova diagnosi.
• TUMORE STROMALE DEL TRATTO GASTROINTESTINALE (GIST):
in pazienti adulti positivi alla proteina cKit, non operabili e/o metastatici
(400 mg/die).
• SINDROME
IPER-EOSINOFILA
EOSINOFILA CRONICA:
AVANZATA
O
LEUCEMIA
usato nel trattamento degli adulti nei quali si osserva una riorganizzazione
specifica di due geni, chiamati FIP1L1 e PDGFR (400 mg/die 100 mg/die
come mantenimento dopo remissione)
IMATINIB
– EFFETTI INDESIDERATI E TOSSICITA’
DERMATOLOGICA
Rash; Angioedema
Depigmentazione, vitiligo
GASTROINTESTINALE
Nausea e vomito
Dispepsia
Diarrea e disidratazione
Dolore addominale
MUSCOLO SCHELETRICA
GENERALE
EMATOLOGICA
EPATICA
NEUROLOGICA
Artralgia, Mialgia, inclusi i crampi
Edema Fatigue
Febbre, sintomi similinfluenzali
Aumento di peso
Neutropenia (15% grade 3 or 4)
Thrombocitopenia (9% grade 3 -4)
Pancitopenia
Aterazione transaminasi e bilirubina
Insufficienza epatica
Insonnia/sonnolenza
Ansia,depressione
Confusione,Vertigine, sincopi
Edema ed emorragie cerebrali
Neuropatia
BORTEZOMIB
– INIBITORE DEL PROTEASOMA
(Velcade)
Il Bortezomib, un acido dipeptil-boronico modificato, è un inibitore
reversibile dell’attività chimotripsina-simile del proteasoma 26S.
PROTEASOMA
Il proteasoma è un complesso proteico che degrada le
proteine ubiquinate. Il pathway ubiquitina-proteasoma svolge
un importante ruolo nel regolare la concentrazione
intracellulare di specifiche proteine, mantenendo pertanto
l’omeostasi all’interno della cellula.
L’inibizione del proteasoma 26S altera i meccanismi normali di
omeostasi, portando alla morte cellulare.
BORTEZOMIB
INDICAZIONI
FARMACOCINETICA
– INIBITORE DEL PROTEASOMA
Il Bortezomib trova indicazione nel trattamento
dei pazienti con MIELOMA MULTIPLO che hanno
ricevuto almeno due precedenti terapie e che
presentavano una progressione della malattia
durante l’ultimo trattamento.
Il dosaggio raccomandato di Bortezomib è di
1,3 mg/m2, somministrato come bolo per via
endovenosa, 2 volte alla settimana per 2
settimane (giorni 1, 4, 8 ed 11) con successivo
periodo di riposo di 10 giorni (giorni 12-21).
Questo periodo di 3 settimane è considerato un
ciclo di terapia.
BORTEZOMIB
– EFFETTI INDESIDERATI
Il trattamento con Bortezomib può causare:
-
astenia: 65%
nausea: 64%
diarrea: 51%
riduzione dell’appetito: 43%
costipazione: 43%
trombocitopenia: 43%
neuropatia periferica: 37%
piressia: 36%
vomito: 36%
anemia: 32%