BORTEZOMIB per indicazione: in associazione con melfalan e
prednisone per il trattamento di pazienti con mieloma multiplo
precedentemente non trattati non candidabili a chemioterapia ad alte
dosi con trapianto di midollo osseo (27-10-2009)
Specialità: VELCADE(Janssen Cilag Spa)
Forma farmaceutica:
• 1 flacone 3,5 mg - Prezzo: euro 2145.52
ATC: L01XX32
Categoria terapeutica: Altri antineoplastici
Fascia di rimborsabilità: H OSP-1
Indicazioni ministeriali:
Bortezomib è indicato per il trattamento in monoterapia del mieloma multiplo in progressione in pazienti
che abbiano già ricevuto almeno una precedente linea di trattamento e che siano già stati sottoposti o
non siano candidabili a trapianto di midollo osseo.
Indicazione oggetto di valutazione: Bortezomib in associazione con melfalan e prednisone è indicato
per il trattamento di pazienti con mieloma multiplo precedentemente non trattato non candidabili a
chemioterapia ad alte dosi con trapianto di midollo osseo.
Decisioni PTORV
Data riunione: 27-10-2009
Decisione: Inserito con Nota
Nota Ufficiale:
Bortezomib in prima linea per il trattamento di pazienti anziani con mieloma multiplo in associazione a
Melfalan e Prednisone (prot. MPV) è da riservarsi a pazienti con le seguenti caratteristiche:
• pazienti di età inferiore ai 75 anni
• rischio trombotico elevato
• insufficienza renale
• malattia aggressiva: fattori prognostici negativi (per citogenetica sfavorevole, stadio avanzato,
malattia extramidollare)
Gli altri pazienti iniziano secondo lo schema MPT con rivalutazione dopo 2 mesi.
Tra 12 mesi la Commissione propone di verificare il numero di pazienti inseriti in trattamento per
eventuale revisione delle indicazioni.
Commenti:
La Commissione sottolinea che non esistono studi di confronto diretto verso l’alternativa talidomide, che
attualmente rappresenta lo standard terapeutico; rispetto a quest’ultima bortezomib presenta lo
svantaggio della somministrazione ev rispetto all’orale a fronte notevolmente superiore alla talidomide.
Il farmaco, secondo le indicazioni dei clinici che lo impiegano nella pratica clinica sembrerebbe presentare
una maggior efficacia rispetto all’alternativa Melfalan/prednisone/Talidomide, ma non sono disponibili
studi di confronto diretto che possano confermare tale ipotesi. Bortezomib, presenta inoltre il vantaggio
rispetto a talidomide di non essere eliminato per via renale e quindi può essere impiegato nei pazienti con
insufficienza renale o in pazienti con rischio trombotico, nei quali è controindicato l’uso di talidomide.
La Commissione decide che il farmaco vada riservato ad un sottogruppo di pazienti altamente
selezionato: in particolare pazienti per i quali talidomide risulti controindicato: rischio trombotico elevato
e insufficienza renale o nei casi in cui la malattia per fattori prognostici negativi presenti caratteristiche di
elevata aggressività.
Caratteristiche del prodotto
Bortezomib è un inibitore del proteosoma. È specificatamente indicato per inibire l’attività chimotripsinosimile del proteosoma 26S nelle cellule dei mammiferi. Il proteosoma 26S è un grande complesso
polipeptidico, responsabile della degradazione delle proteine ubiquinate. La via metabolica ubiquitinaproteosoma svolge un ruolo essenziale nel controllo del ricambio di specifiche proteine, mantenendo
quindi l’omeostasi nelle cellule. L’inibizione del proteosoma 26S impedisce questa proteolisi mirata e
influisce sulla trasmissione del segnale all’interno della cellula, che si traduce nella morte della cellula
cancerosa [1].
Bortezomib è altamente selettivo per il proteosoma. La cinetica di inibizione del proteosoma è stata
valutata in vitro e bortezomib si dissocia dal proteosoma con un t½ di 20 minuti, dimostrando così che
l’inibizione di bortezomib è reversibile.
L’inibizione del proteosoma mediata da bortezomib ha numerosi effetti sulle cellule cancerogene, tra cui,
ma non solo, l’alterazione delle proteine regolatrici che controllano la progressione del ciclo cellulare e
l’attivazione del Fattore Nucleare kB (NF-kB). L’inibizione del proteosoma comporta l’arresto del ciclo
cellulare e apoptosi.
NF-kB è un fattore della trascrizione la cui attivazione è richiesta in molte fasi della cancerogenesi,
comprese la crescita e la sopravvivenza cellulare, l’angiogenesi, l’interazione fra cellule e metastasi. Nel
mieloma, bortezomib influisce sulla capacità delle cellule mielomatose d’interagire con il microambiente
del midollo osseo.
Alcune sperimentazioni hanno dimostrato che bortezomib è citotossico verso numerosi tipi di cellule
cancerose e che tali cellule sono molto più sensibili agli effetti proapoptotici dell’inibizione del proteosoma
rispetto a quelle normali. Bortezomib provoca la riduzione della crescita tumorale in vivo in molti modelli
tumorali preclinici, compreso il mieloma multiplo.
Bortezomib è somministrato come iniezione endovenosa in bolo da 3-5 secondi in associazione a
melphalan e prednisone per via orale per nove cicli di trattamento di sei settimane. Nei cicli 1-4
bortezomib è somministrato 2 volte alla settimana (giorni 1,4,8,11,22,25,29 e 32). Nei cicli 5-9
bortezomib è somministrato una volta a settimana (giorni 1,8,22 e 29).
Inquadramento della patologia
Il mieloma multiplo è una malattia del sangue caratterizzata da una proliferazione neoplastica di
plasmacellule, che inducono attraverso complesse interazioni con il microambiente midollare lesioni
osteolitiche in vari distretti scheletrici e secernono (tranne nelle rare forme non secernenti) una
gammaglobulina clonale dosabile nel siero (componente monoclonale sierica) o nelle urine (sotto forma di
catena leggere, proteinuria di Bence Jones). Quando la sostituzione plasmacellulare diventa massiva si
verifica una insufficienza funzionale del midollo osseo che si pespreme con citopenia periferica. Nelle fasi
avanzate di malattia ma non raramente anche all’esordio possono essere presenti ipercalcemia,
insufficienza renale, infezioni batteriche, sintomi neurologici [2]. L'eziologia del mieloma non è nota e
l'esordio è tardivo (l'età media di diagnosi è 68 anni). Tra i sintomi più diffusi nei pazienti vi sono i dolori
ossei, che frequentemente interessa la colonna vertebrale e le coste. La malattia può rappresentare
l’evoluzione di una preesistente gammapatia monoclonale di significato incerto ma più spesso insorge
senza una storia precedente. La malattia non trattata porta a morte la maggior parte dei pazienti entro
un anno dalla diagnosi ma i moderni trattamenti consentono sopravvivenze medie non lontane dai 5 anni
[3]. Il mieloma rimane tutt’ora una malattia inguaribile salvo rari casi sottoposti a trapianto allogenico di
cellule staminali emopoietiche.
Linee guida di trattamento esistenti
I pazienti con mieloma multiplo sintomatico o con stadiazione avanzata di grado II e III (secondo la
classificazione di Durie-Salmon) sono inizialmente trattati con chemioterapici ad alte dosi con successivo
trapianto (autologo od allogenico) di cellule staminali. Questo tipo d' intervento tuttavia è riservato a
pazienti con età inferiore ai 65 anni ed in grado di tollerare regimi ad alte dosi.
Le linee guida NCCN (versione 2.2010) [4] includono nella terapia primaria di induzione dei pazienti non
candidati al trapianto con livello di evidenza 1:
melphalan/prednisone/talidomide
melphalan/prednisone/bortezomib
lenalidomide/desametasone a basso dosaggio
Con livello di evidenza 2 A:
melphalan/prednisone
Con livello di evidenza 2B:
doxorubicina liposomiale/vincristina/desametasone (DVD)
talidomide/desametasone
regime VAD (vincristina, doxorubicina, desametasone)
desametasone
I livelli di evidenza previsti dal NCCN sono i seguenti :
1 raccomandazioni basate su elevati livelli di evidenza e unanime consenso
-
2 A raccomandazioni basate su livelli di evidenza di livello inferiore, inclusa l’esperienza clinica, e
unanime consenso
2 B raccomandazioni basate su livelli di evidenza di livello inferiore, inclusa l’esperienza clinica, e
consenso non unanime (ma senza disaccordo rilevante)
3 raccomandazioni basate su alcune evidenze, ma gravati da opinioni molto discordi.
Trattamenti alternativi
Per i pazienti non candidabili al trapianto od a chemioterapia ad alte dosi con supporto di cellule
staminali, la terapia d' induzione primaria è rappresentata da regimi d'associazione contenenti, a
seconda delle condizioni cliniche del paziente, uno o più farmaci come desametasone, prednisone,
melphalan, talidomide, vincristina, doxorubicina. Per anni l' associazione melphalan-prednisone ha
rappresentato lo standard di riferimento, oggi quest' associazione viene ancora utilizzata ma solo in
aggiunta ad altri trattamenti come la talidomide ed il bortezomib.
Dati di efficacia
L'efficacia di bortezomib in associazione a melfalan e prednisone, nel trattamento del mieloma multiplo
mai precedentemente trattato, in pazienti non candidabili al trapianto di midollo osseo, è stata valutata
principalmente in uno studio di fase III, multicentrico, randomizzato, in aperto, che ha comparato
l'efficacia e la sicurezza di bortezomib in associazione al melfalan rispetto alla sola terapia standard a
base di melfalan [5]. Lo studio ha arruolato 682 pazienti con recente diagnosi di mieloma multiplo non
ancora trattato, che non erano candidabili ad alte dosi di chemioterapia e a trapianto di midollo osseo per
l'età (>65 anni) o per patologie coesistenti. Al fine di assicurare che i bracci di trattamento fossero
equamente bilanciati, la popolazione è stata randomizzata 1:1 in base alle concentrazioni basali di
beta2microglobuline, di albumine (entrambi fattori prognostici ed indipendenti di mieloma multiplo non
trattato), così come in base alla provenienza (Nord America, Europa, altri). Tutti i pazienti hanno ricevuto
nove cicli di 6 settimane di melfalan (alla dose di 9mg/m2) e prednisone (alla dose di 60 mg/m2) nei
giorni da 1 a 4 di ogni ciclo. I pazienti del braccio sperimentale hanno ricevuto, oltre alla terapia
standard, bortezomib (alla dose di 1,3 mg/m2) sottoforma di bolo endovenoso nei giorni 1,4, 8, 11, 22,
25, 29 e 32 per i primi 4 cicli e nei giorni 1, 8, 22 e 29 nei restanti cicli da 5 a 9. Il trattamento
programmato di 54 settimane corrisponde alla durata standard della terapia a base di melfalan e
prednisone. L'end-point primario dello studio è stato il tempo alla progressione. Gli end-point secondari
comprendevano: la sopravvivenza globale, i tassi di risposta completa e parziale, la durata della risposta
ed il tempo alla successiva terapia per il mieloma. Il tempo medio alla progressione è stato di 24 mesi nel
braccio bortezomib e di 16,6 mesi nel braccio di controllo (HR:0,48, p<0.001). I tassi di risposta parziale
e totale sono stati rispettivamente del 71% e 30% nei pazienti del gruppo bortezomib e del 35% e 4%
nei pazienti del gruppo di confronto (p<0.001 per entrambi i confronti). La sopravvivenza mediana non
era ancora stata raggiunta al momento dell'analisi. Complessivamente 45 pazienti (13%) nel gruppo
bortezomib e 76 pazienti (22%) del gruppo di controllo erano morti dopo 16,3 mesi di follow-up. E' stata
condotta anche un'analisi post-hoc su tre gruppi di pazienti particolarmente a rischio: di età superiore o
uguale a 75 anni, con funzionalità renale compromessa e con profilo citogenetico ad alto rischio, al fine di
valutare l'efficacia di bortezomib su queste categorie di pazienti. Nei 107 pazienti di età > 75 anni,
confrontati con i 237 più giovani, il tempo medio alla progressione è risultato identico, il tasso di risposta
completa e la sopravvivenza globale sono risultate di poco inferiori ma il risultato non ha raggiunto la
significatività statistica. I 185 pazienti con funzione renale alterata non hanno differito in maniera
statisticamente significativa, rispetto ai 159 pazienti con funzione renale normale, in nessuno degli endpoint analizzati. Nessuna differenza statisticamente significativa è stata riscontrata anche tra i 26 pazienti
con profilo citogenetico ad alto rischio verso i 142 pazienti con profilo citogenetico standard.
Non sono disponibili studi di confronto diretto verso il principale comparator (talidomide). Lo studio
principale di talidomide riporta un tasso di risposta parziale o completa del 76% vs 46,7% dei melfalan e
prednisone e un tasso di risposta completa di 27,9% vs 7,2% di melfalan e prednisone [6].
Referenza
San Miguel
J.F. et al, N
Eng J Med.
2008 [5]
Pazienti e
trattamento
682 pz con mieloma
multiplo mai
precedentemente
trattati e non
candidabili al
trapianto di midollo
osseo.
Trattamento:
- bortezomib 1,3
mg/m2 + melfalan
9mg/m2 +
prednisone 60
Disegno/
fase
Misure di
esito
Risultati principali
RCT, in aperto,
multicentrico,
popolazione
ITT, di
superiorità /
III
End-point
primario:
TTP
End-point
secondari:
OS, CR,
durata della
risposta,
tempo alla
successiva
terapia.
TTP: 24 mesi nel
gruppo bortezomib
vs 16.6 mesi nel
gruppo di controllo
(HR: 0.48,
p<0.001).
OS: HR=0.61 nel
gruppo bortezomib
(P=0.008) a 16,3
mesi dalla
randomizzazione.
CR: 30% nel gruppo
Jadad
score
2
mg/m2 [N=344]
- melfalan 9mg/m2 +
prednisone 60
mg/m2 [N=338]
Durata massima del
trattamento: 9 cicli
di 6 settimane.
bortezomib vs 4%
nel gruppo di
controllo (p<0.001).
TTP= tempo alla progressione; OS= sopravvivenza globale; CR= risposta completa; ITT: popolazione intention to
treat; HR: hazard ratio.
Dati di sicurezza
I dati di sicurezza per bortezomib nell'indicazione in esame provengono principalmente dallo studio
registrativo [5]. Da tale studio è risultato che non vi è stata alcuna differenza significativa tra il gruppo di
trattamento ed il gruppo di controllo, sia per quanto riguarda il tasso di mortalità durante il periodo di
trattamento (5% e 4% rispettivamente), che per il tasso di mortalità correlato al trattamento (1% e 2%
rispettivamente). Quasi la totalità dei pazienti hanno riportato almeno un evento avverso durante il corso
del trattamento (99% nel gruppo bortezomib e 97% nel gruppo di controllo). Eventi avversi di tipo
ematologico (trombocitopenia, neutropenia, anemia, leucopenia e linfopenia) sono stati riportati con un'
incidenza simile nei due gruppi di trattamento. Eventi avversi di grado 3 e 4 di natura gastrointestinale
sono stati più frequenti nel gruppo bortezomib rispetto al controllo (19% vs 5%). Per quanto riguarda le
infezioni, l'incidenza di ogni grado di herpes zoster è stata maggiore nel gruppo bortezomib (13% vs 4%
del controllo); tale incidenza è stata ridotta al 3% nei pazienti nel gruppo bortezomib che stavano
ricevendo una profilassi antivirale. La polmonite di grado 3 e 4 ha avuto una bassa incidenza e simile tra i
due gruppi di trattamento. La neuropatia sensoriale periferica è stata riportata più frequentemente nel
gruppo bortezomib (44% vs 5% del confronto), anche se per la maggior parte si è trattato di eventi di
grado 1 o 2. Il tasso di eventi avversi seri è stato più alto nel gruppo bortezomib rispetto al controllo
(46% vs 36%). Il 15% dei pazienti del gruppo bortezomib ed il 14% del gruppo di controllo hanno
interrotto il trattamento a causa di eventi avversi. Un ulteriore 19% di pazienti del gruppo bortezomib ha
sospeso l'assunzione del farmaco continuando però il trattamento standard.
Non essendo disponibili al momento studi di confronto verso talidomide non si possono valutare
differenze in termini di tollerabilità e sicurezza tra i due principi attivi. Tuttavia bortezomib, presenta il
vantaggio rispetto a talidomide di non essere eliminato per via renale e quindi può essere impiegato nei
pazienti con insufficienza renale o in pazienti con rischio trombotico, nei quali è controindicata la
talidomide.
Indicazione studi in corso
Il registro governativo americano e il registro delle sperimentazioni dell'AIFA riportano alcuni studi in
corso per bortezomib nell'indicazione in esame [7,8]. Nessuno studio però confronta l'associazione
registrata di bortezomib, melfalan e prednisone ad un regime di trattamento registrato per questa
indicazione (es. talidomide in associazione a melfalan e prednisone). Uno studio confronta la terapia a
base di bortezomib, melfalan e prednisone con 2 diverse associazioni in cui bortezomib è associato a
desametasone o a talidomide e desametasone. Un'altro studio, effettuato su pazienti con mieloma
multiplo mai precedentemente trattato e non in previsione di sottoporsi al trapianto di midollo osseo,
confronta il regime registrato a base di bortezomib con l'associazione di bortezomib e lenalidomide. Uno
studio ha arruolato pazienti di età superiore a 65 anni, che vengono inizialmente randomizzati a ricevere
una terapia di induzione con bortezomib, melfalan e prednisone o talidomide, bortezomib e prednisone
per un massimo di 30 settimane. Dopo 4 settimane, i pazienti che non hanno dimostrato progressione e
tossicità inaccettabile, hanno proseguito con la terapia di mantenimento e sono stati quindi randomizzati
a ricevere bortezomib in associazione a talidomide o prednisone. Uno studio presente nel registro
dell'Osservatorio Sperimentazioni dell'AIFA, intende confrontare la terapia con bortezomib, melfalan e
prednisone ad una terapia in cui ai tre farmaci viene aggiunta anche talidomide.
Registro / Nazione
Pazienti e trattamento
Disegno / Fase
Misure di esito
500 pz adulti con mieloma multiplo mai precedentemente
trattato non candidabili ad alte dosi di chemioterapia e
trapianto di midollo osseo.
End-point primario: PFS
Clinicaltrial.gov /
Trattamento:
RCT, in aperto,
End-point secondari: OS,
USA
multicentrico / III
OR, tempo alla terapia
- bortezomib + talidomide + desametasone
alternativa.
- bortezomib + desametasone
- bortezomib + melfalan + prednisone
Trattamento di 12 mesi
440 pz adulti con mieloma multiplo mai
precedentemente trattato, non in previsione di sottoporsi
End-point primario: PFS
Clinicaltrial.gov /
RCT, in aperto,
nell'immediato a trapianto di midollo osseo.
End-point secondari: OS e
USA
Trattamento:
multicentrico / III
RR
- bortezomib + desametasone + lenalidomide
- desametasone + lenalidomide.
260 pz di età >65 anni, con mieloma multiplo mai
precedentemente trattato.
Trattamento di induzione:
- bortezomib + melfalan + prednisone
RCT, in aperto,
End-point primari: RR, CR,
- talidomide + prednisone + bortezomib
Clinicaltrial.gov / USA
per un massimo di 30 settimane
multicentrico / III
durata della risposta
Trattamento di mantenimento:
- bortezomib + talidomide
- bortezomib + prednisone
per 3 anni di trattamento
Pz anziani con mieloma multiplo mai precedentemente
trattato.
Osservatorio
RCT, in aperto,
Trattamento:
Non specificato
Sperimentazioni AIFA
multicentrico / III
- bortezomib + melfalan + prednisone + talidomide
- bortezomib + melfalan + prednisone
PFS: sopravvivenza libera da progressione; OS: sopravvivenza globale; OR: tassi di risposta globale; RR: tassi di risposta.
Note
In fase di
reclutamento
In fase di
reclutamento
Attivo, non in
reclutamento.
Attivo
Altri report HTA
Il rapporto di HTA della Autorità Sanitaria Francese (HAS; Haute Autorité de Santé) esprime parere
favorevole al rimborso del farmaco. Per quanto riguarda il giudizio in merito all’innovatività e al valore
terapeutico, l’agenzia ha attribuito un miglioramento (Amélioration du Service Médicale Rendu, ASMR) di
livello moderato (livello III*) [9].
* Il report HTA francese classifica il beneficio terapeutico apportato dal trattamento su una scala da I a V,
dove I è considerato un beneficio significativo mentre V rappresenta l'assenza di miglioramento.
Analisi economiche
Non sono al momento pubblicate analisi farmacoeconomiche per bortezomib nell'indicazione in esame.
Popolazione target
Il bortezomib come prima linea di trattamento è indicata per i pazienti affetti da mieloma multiplo che
non possono essere sottoposti ad intervento chirurgico. Questi vengono identificati con quei pazienti di
età uguale o superiore a 65 anni, pertanto come popolazione target si sono considerati i casi incidenti di
mieloma multiplo invasivo in pazienti di età >65 anni per la regione Veneto.
Tabella n°1. Incidenza mieloma multiplo.
Classi età
Tassi incidenza [10]
Popolazione Veneto [11]
Stima casi incidenti
65-69
20,80
269.721
56,10
7O-74
29,20
224.064
65,43
75-79
28,80
187.955
54,13
80-84
31,40
145.991
45,84
>=85
38,50
115.684
44,54
943.415
266
Totale >65
Analisi dei costi (costi delle alternative, potenziale impatto di budget etc.)
Il costo del trattamento con bortezomib risulta di molto superiore rispetto a quello con talidomide. Anche
considerando il dosaggio massimo di talidomide (400 mg), il regime standard di bortezomib, che
comprende 9 cicli di trattamento, risulta avere un costo di circa 2 volte e mezzo superiore di quello per la
terapia con 12 cicli di talidomide.
Principio
attivo
Dosaggio
Costo
all'ospedale
per ciclo di
terapia
cicli 1-4: €
8.052 *
1,3 mg/m2
per massimo
Bortezomib
9 cicli di 6
cicli 4-9: €
settimane
4.026 *
Melfalan
Prednisone
Costo
all'ospedale per
trattamento (9
cicli)
€ 48.312
Se si considera il
numero mediano di
cicli da studio
clinico (8 cicli) €
44.288
0.25 mg/Kg
o.s. per 4 gg € 3,42
ogni 6 sett
2 mg/Kg o.s.
per 4 gg ogni € 5,04
6 sett
Spreco
di
Note
farmaco
Per questo farmaco è prevista
la modalità di Cost Sharing
(50%): pay-back al 50% a
€ 17.347
carico dell’azienda per tutti i
pazienti per il primo ciclo (6
settimane di trattamento).
€ 30,78
---
€ 45,36
---
Costo dell'alternativa:
Principio
attivo
Dosaggio
Costo
all'ospedale
per ciclo di
terapia (6 sett)
Costo all'
ospedale per
trattamento
(12 cicli)
100 - 400
mg/die per 6
Talidomide
€ 758 - 3032 ** € 5.307-21.228
sett (massimo
12 cicli)
Spreco di
Note
farmaco
---
Nella popolazione anziana
potrebbero essere richiesti
dosaggi inferiori. Viene
segnalato dai clinici l' utilizzo
nella pratica clinica di
dosaggi< 200 mg/die (circa
100mg/die).
Melphalan
0.25 mg/Kg
o.s. per 4 gg
ogni 6 sett
€ 3,33
€ 39.96
---
2 mg/Kg o.s.
Prednisone per 4 gg ogni € 5,04
6 sett
€ 60.48
---
* Prezzo ex factory + sconti addizionali previsti (5% e 5%) dalle determine AIFA del 2006 + sconto obbligatorio alle
strutture pubbliche (14,2%). Applicati questi sconti risulta che il prezzo massimo di cessione ospedaliera è €1.006,54
per confezione da un flaconcino.
** Prezzo ex factory + sconti addizionali previsti (5% e 5%) dalle determine AIFA del 2006. Applicati questi sconti
risulta che il prezzo massimo di cessione ospedaliera è 252,70 € per confezione (o 9,025 € per cps).
Analisi di budget impact
Vengono qui presentati i diversi possibili scenari economici, relativi ad un’eventuale introduzione del
bortezomib per il trattamento del mieloma multiplo in pazienti per i quali non è possibile procedere con il
trapianto di midollo osseo.
Come popolazione di pazienti sono stati considerati i casi incidenti per il mieloma invasivo con età >65
anni. Sono presentati diversi scenari facendo variare sia la quota di mercato del bortezomib sia la
posologia di talidomide, unico prodotto attualmente approvato per la cura dei suddetti pazienti.
Questo si è reso necessario perché non è attualmente presente in letteratura nessun dato di market
share relativamente al bortezomib per questa indicazione terapeutica.
Per quanto riguarda il dosaggio di talidomide invece, i trial riportano dati di dosaggio compresi tra 100 e
400 mg e non potendosi ricavare un dosaggio mediano, si è preferito presentare 2 set di analisi per il
minimo ed il massimo del range.
Per il bortezomib è stato inoltre riportato il costo dell’infusione, valorizzato sulla base di una tariffa
ambulatoriale di 350 euro per infusione (DGR 734 del 20/03/07). Si è preso in considerazione anche
questo costo poiché la talidomide viene somministrata oralmente e quindi i costi di infusione sono da
considerarsi come dei costi addizionali.
Per il bortezomib sono stati considerati 8 cicli (valori mediani di letteratura), per un totale di 48 infusioni
(8 per ciclo per i primi 4 cicli e 4 per ciclo per i successivi). Per la talidomide si sono considerati 12 cicli.
Per il bortezomib è previsto un cost sharing relativamente al primo ciclo di infusione pari al 50%,
pertanto il costo del farmaco per le prime 8 infusioni è pagato per metà dall’azienda produttrice, per tutti
i pazienti.
Le variazioni di spesa sono state calcolate confrontando lo scenario nel quale il bortezomib non era
presente con quelli in cui vi era una quota di mercato crescente del prodotto (30%-50%-100%).
È da sottolineare comunque che l’azienda stima una quota di mercato pari al 30%.
La valutazione dei prodotti è stata considerata in base al numero di confezioni, in tal modo si è preso in
considerazione anche l’eventuale spreco di prodotto.
I prezzi considerati non sono comprensivi di IVA al 10%.
Risultati:
Tabella 1: valorizzazione del farmaco bortezomib.
Farmaco
Costo Farmaco* Costo ciclo 1 Costo cicli 2-4 Costo cicli 5-8 Costo dei cicli
Bortezomib (8 cicli)*
1.007
4.026
24.157
16.105
44.288
* prezzo ex factory al quale è stato applicato l'ulteriore sconto riservato alle reti ospedaliere e al quale non è stata
applicata
l'IVA
del
10%
Tabella 2: differenza costo per paziente trattato bortezomib vs talidomide.
Farmaco
Bortezomib (8 cicli)
Costo farmaco n° infusioni Costi infusione Costo per paziente
44.288
48
16.800
Talidomide 100mg (12 cicli)
5.307
0
0
5.307
Talidomide 400mg (12 cicli)
21.228
0
0
21.228
Differenza costi bortezomib
vs talidomide 100 mg
55.781
Differenza costi bortezomib
vs talidomide 400 mg
39.860
61.088
Scenario 1 con quote di mercato di bortezomib variabili e talidomide 100mg.
Tabella 3: Costi complessivi stimati per la Regione Veneto per i possibili scenari (bortezomib + talidomide
100 mg)
Pazienti trattati con
bortezomib
Pazienti trattati con talidomide
100 mg
n°
%
Costi*
n°
%
Costi*
0
0%
0
266
100%
1.411.662
Costo
complessivo
Differenza
costi**
1.411.662
-
80
30%
4.875.522
186
70%
988.101
5.863.623
4.451.961
133
50%
8.125.870
133
50%
705.727
8.831.597
7.419.935
266
100%
16.251.739
0
0%
0
16.251.739
14.840.077
*i costi sono senza IVA 10%
** la differenza dei costi è stata calcolata confrontando lo scenario nel quale tutti i pazienti venivano trattati con
talidomide, con quelli per i quali vi era una quota di mercato crescente per il bortezomib
Scenario 2 con quote di mercato di bortezomib variabili e talidomide 400mg.
Tabella 4: Costi complessivi stimati per la Regione Veneto per i possibili scenari (bortezomib + talidomide
400 mg)
Pazienti trattati con
bortezomib
Pazienti trattati con talidomide
400 mg
n°
%
Costi*
n°
%
Costi*
0
0%
0
266
100%
5.646.684
Costo
complessivo
Differenza
costi**
5.646.684
-
80
30%
4.875.522
186
70%
3.952.404
8.827.926
3.181.278
133
50%
8.125.870
133
50%
2.822.908
10.948.778
5.302.130
266
100%
16.251.739
0
0%
0
16.251.739
10.605.091
*i costi sono senza IVA 10%
** la differenza dei costi è stato calcolato confrontando lo scenario nel quale tutti i pazienti venivano trattati con
talidomide, con quelli per i quali vi era una quota crescente di mercato per il bortezomib.
Discussione
Il bortezomib, non considerando l’IVA, presenta un costo per paziente per il solo farmaco pari a 44.288
euro, un costo di trattamento compreso il costo per infusione pari a 61.088 euro con dei costi aggiuntivi
per paziente pari a 55.781 se confrontato con la talidomide con dosaggio 100mg e di 39.860 se
confrontato con talidomide 400 mg.
Con il cost sharing quindi i costi complessivi in Regione nello scenario in cui la scelta sia tra talidomide
100mg e bortezomib (tabella 3) potranno variare tra un minimo di 1.411.662 euro (tutti trattati con
talidomide) e i 16.251.739 euro (tutti trattati con il bortezomib) con un incremento pari a
14.840.077euro.
Prendendo in considerazione la talidomide 400mg e il bortezomib (tabella 4) i costi potranno variare
invece tra un minimo di 5.646.648 euro (tutti trattati con talidomide) e i 16.251.739 euro (tutti trattati
con il bortezomib) con un incremento pari a 10.605.091 euro.
Se come segnalato dalla ditta la quota di mercato del prodotto sarà pari al 30% si avrà un costo
complessivo di 5.863.623 euro nello scenario 1 e di 8.827.926 euro nello scenario 2; con un incremento
della spesa regionale di +4.451.961 euro nello scenario 1 e di +3.181.278 nello scenario 2.
Bibliografia
1. Riassunto delle caratteristiche del prodotto.
2. Harrison. Principi di medicina interna XV Edizione- Mc Graw Hill.
3. Emea, scientific discussion EMEA/CHMP/441020/2008; http://www.emea.europa.eu (accesso del
13/10/2009)
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7. www.clinicaltrials.gov (accesso del 13/10/2009)
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9. http://www.has-sante.fr (accesso del 13/10/2009)
10. http://www.registri-tumori.it/cms/?q=database_airtum (accesso del 13/10/2009)
http://statistica.regione.veneto.it/jsp/popolazione.jsp?anno=2007&x1_3=0&x2=1
(accesso
del
13/10/2009)
SINTESI
Caratteristiche del prodotto
Bortezomib è un inibitore del proteosoma. L’inibizione del proteosoma 26S influisce sulla trasmissione
del segnale all’interno della cellula, che si traduce nella morte della cellula cancerosa.
L’inibizione del proteosoma mediata da bortezomib ha numerosi effetti sulle cellule cancerogene, tra cui,
ma non solo, l’alterazione delle proteine regolatrici che controllano la progressione del ciclo cellulare e
l’attivazione del Fattore Nucleare kB (NF-kB). L’inibizione del proteosoma comporta l’arresto del ciclo
cellulare e apoptosi.
NF-kB è un fattore della trascrizione la cui attivazione è richiesta in molte fasi della cancerogenesi,
comprese la crescita e la sopravvivenza cellulare, l’angiogenesi, l’interazione fra cellule e metastasi. Nel
mieloma, bortezomib influisce sulla capacità delle cellule mielomatose d’interagire con il microambiente
del midollo osseo.
Bortezomib è somministrato come iniezione endovenosa in bolo da 3-5 secondi in associazione a
melphalan e prednisone per via orale per nove cicli di trattamento di sei settimane. Nei cicli 1-4
bortezomib è somministrato 2 volte alla settimana (giorni 1,4,8,11,22,25,29 e 32). Nei cicli 5-9
bortezomib è somministrato una volta a settimana (giorni 1,8,22 e 29).
Inquadramento della patologia
Il mieloma multiplo è una malattia del sangue caratterizzata da una proliferazione neoplastica di
plasmacellule. La presenza di plasmacellule atipiche nel midollo osseo è responsabile della formazione di
numerose neoplasie a carico del tessuto osseo. In queste forme tumorali, il midollo osseo non è in grado
di produrre un numero sufficiente di cellule ematiche sane. Il decorso della malattia è caratterizzato da
un periodo asintomatico antecedente la diagnosi, da una successiva fase cronica che dura alcuni anni e
da una fase terminale acuta. La malattia non trattata porta a morte la maggior parte dei pazienti entro un
anno dalla diagnosi ma i moderni trattamenti consentono sopravvivenze medie non lontane dai 5 anni
Linee guida di trattamento esistenti
Le linee guida NCCN (versione 2.2010) [4] includono nella terapia primaria di induzione dei pazienti non
candidati al trapianto con livello di evidenza 1:
- melphalan/prednisone/talidomide
- melphalan/prednisone/bortezomib
- lenalidomide/desametasone a basso dosaggio
Trattamenti alternativi
Per i pazienti non candidabili al trapianto od a chemioterapia ad alte dosi con supporto di cellule
staminali, la terapia d' induzione primaria è rappresentata da regimi d'associazione contenenti, a
seconda delle condizioni cliniche del paziente, uno o più farmaci come desametasone, prednisone,
melphalan, talidomide, vincristina, doxorubicina. Per anni l' associazione melphalan-prednisone ha
rappresentato lo standard di riferimento, oggi quest' associazione viene ancora utilizzata ma solo in
aggiunta ad altri trattamenti come la talidomide ed il bortezomib.
Dati di efficacia
L'efficacia di bortezomib in associazione a melfalan e prednisone, nel trattamento del mieloma multiplo
mai precedentemente trattato, in pazienti non candidabili al trapianto di midollo osseo, è stata valutata
principalmente in uno studio di fase III, multicentrico, randomizzato, in aperto, che ha comparato
l'efficacia e la sicurezza di bortezomib in associazione alla terapia standard a base di melfalan alla sola
terapia standard a base di melfalan. Lo studio ha arruolato 682 pazienti con recente diagnosi di mieloma
multiplo non ancora trattato, che non erano candidabili ad alte dosi di chemioterapia e a trapianto di
midollo osseo per l'età (>65 anni) o per patologie coesistenti. Tutti i pazienti hanno ricevuto nove cicli di
6 settimane di melfalan e prednisone nei giorni da 1 a 4 di ogni ciclo. I pazienti del braccio sperimentale
hanno ricevuto, oltre alla terapia standard, bortezomib sottoforma di bolo endovenoso due volte a
settimana per i primi 4 cicli e una volta a settimana nei restanti cicli da 5 a 9. L'end-point primario dello
studio è stato il tempo alla progressione. Gli end-point secondari comprendevano: la sopravvivenza
globale, i tassi di risposta completa e parziale, la durata della risposta ed il tempo alla successiva terapia
per il mieloma. Il tempo medio alla progressione è stato di 24 mesi nel braccio bortezomib e di 16,6 mesi
nel braccio di controllo (HR:0,48, p<0.001). I tassi di risposta parziale e totale sono stati rispettivamente
del 71% e 30% nei pazienti del gruppo bortezomib e del 35% e 4% nei pazienti del gruppo di confronto
(p<0.001 per entrambi i confronti). Dopo le 54 settimane di trattamento, in un follow-up di 16,3 mesi,
sono stati registrati 45 decessi nel gruppo bortezomib (13%) e 76 decessi nel gruppo di controllo (22%).
Non sono disponibili studi di confronto diretto verso talidomide.
Dati di sicurezza
I dati di sicurezza per bortezomib nell'indicazione in esame provengono principalmente dallo studio
registrativo. Da tale studio è risultato che non vi è stata alcuna differenza significativa tra il gruppo di
trattamento ed il gruppo di controllo, sia per quanto riguarda il tasso di mortalità durante il periodo di
trattamento che per il tasso di mortalità correlato al trattamento. Quasi la totalità dei pazienti hanno
riportato almeno un evento avverso durante il corso del trattamento. Eventi avversi di tipo ematologico
sono stati riportati con un' incidenza simile nei due gruppi di trattamento. Eventi avversi di grado 3 e 4 di
natura gastrointestinale sono stati più frequenti nel gruppo bortezomib rispetto al controllo. Per quanto
riguarda le infezioni, l'incidenza di ogni grado di herpes zoster è stata maggiore nel gruppo bortezomib.
La polmonite di grado 3 e 4 ha avuto una bassa incidenza e simile tra i due gruppi di trattamento. La
neuropatia sensoriale periferica è stata riportata più frequentemente nel gruppo bortezomib anche se per
la maggior parte si è trattato di eventi di grado 1 o 2. Il tasso di eventi avversi seri è stato più alto nel
gruppo bortezomib rispetto al controllo.
Indicazione studi in corso
Il registro governativo americano e il registro delle sperimentazioni dell'AIFA riportano alcuni studi in
corso per bortezomib nell'indicazione in esame. Nessuno studio però confronta l'associazione registrata di
bortezomib, melfalan e prednisone ad un regime di trattamento registrato per questa indicazione (es.
talidomide in associazione a melfalan e prednisone).
Altri report HTA
Il rapporto di HTA della Autorità Sanitaria Francese (HAS; Haute Autorité de Santé) esprime parere
favorevole al rimborso del farmaco. Per quanto riguarda il giudizio in merito all’innovatività e al valore
terapeutico, l’agenzia ha attribuito un miglioramento (Amélioration du Service Médicale Rendu, ASMR) di
livello moderato (livello III).
Analisi economiche
Non sono al momento pubblicate analisi farmacoeconomiche per bortezomib nell'indicazione in esame.
Popolazione target
L'utilizzo del bortezomib in prima linea, in associazione con melfalan e prednisone in pazienti con
mieloma multiplo è indicato per pazienti non candidabili a chemioterapia ad alte dosi con trapianto di
midollo osseo. Generalmente si tratta di pazienti di età superiore ai 65 anni, per cui considerando i tassi
d'incidenza della malattia in pazienti con età superiore ai 65 anni e la numerosità della popolazione
residente nella regione Veneto è stato stimato che i casi prevalenti sono 266.
Analisi dei costi (costi delle alternative, potenziale impatto di budget etc)
Il costo del trattamento con bortezomib risulta di molto superiore rispetto a quello con talidomide. Anche
considerando il dosaggio massimo di talidomide (400 mg), il regime standard di bortezomib, che
comprende 9 cicli di trattamento, risulta avere un costo di circa 2 volte e mezzo superiore di quello per la
terapia con 12 cicli di talidomide.
Analisi di budget impact
Per il bortezomib è previsto un cost sharing pari al 50% del valore del primo ciclo di trattamento, cioè per
le prime 8 infusioni.
Il costo annuo del trattamento con bortezomib (IVA esclusa) per paziente è di 44.288 euro; se si
considerano anche i costi per l'infusione la spesa annua per paziente è di 61.088 euro. Tale costo è
notevolmente superiore rispetto al costo annuo per paziente del trattamento con talidomide al dosaggio
di 100mg (5.307 €) o al dosaggio di 400mg (21.228 €).
Prendendo in considerazione lo scenario in cui si confronta il bortezomib con la talidomide 100 mg/die
risulta un costo complessivo (funzione della quota di mercato del bortezomib) variabile tra un minimo di
1.411.662 euro (tutti trattati con talidomide) e i 16.251.739 euro (tutti trattati con il bortezomib) con un
incremento pari a 14.840.077 euro.
Prendendo in considerazione lo scenario in cui si confronta il bortezomib con la talidomide a 400 mg
risulta un costo complessivo (funzione della quota di mercato del bortezomib) variabile tra un minimo di
5.646.648 euro (tutti trattati con talidomide) e i 16.251.739 euro (tutti trattati con il bortezomib) con un
incremento pari a 10.605.091 euro.