Alcuni aspetti terapeutici
del Mieloma multiplo
Dr.ssa Carla Breschi
Inizio della chemioterapia:
orientamento attuale (1)
• Vista l’ imprevedibilità del decorso e la dubbia
possibilità di eradicare il clone neoplastico:
inizio del trattamento solo in presenza di
CHIARA SINTOMATOLOGIA O DI GRAVI
ALTERAZIONI DEI PARAMETRI
BIOCHIMICO-EMATOLOGICI.
Dimostrazione derivante da almeno due studi
randomizzati (Hjorth 93, Riccardi 2000).
• CHEMIOTERAPIA
CONVENZIONALE
• TERAPIA DI SUPPORTO
– Terapia e profilassi della malattia scheletrica
mielomatosa
– Terapia e profilassi dell’ anemia associata al
mieloma
– (Terapia e profilassi anti-infettiva)
Chemioterapia convenzionale
Chemioterapia convenzionale
Plasmacellu
le
Monocit
Neutrofili i
Eritrociti
Linfocit
i
terapia orientata biologicamente
Plasmacellu
le
Monocit
Neutrofili i
Eritrociti
Linfocit
i
Chemioterapia convenzionale +
EPO
Progenito
ri
eritroidi
Plasmacellu
Monocit
le
Neutrofili i
Eritrociti
Linfocit
i
Eritrociti
Inizio della terapia:
orientamento attuale (2)
• La presenza di una lesione ossea alla radiologia
standard indica elevato rischio di progressione e
costituisce indicazione al trattamento pur in
assenza di sintomatologia (Dimopoulos 1993).
• Anche i pazienti con alterazioni scheletriche
documentate solo con la risonanza magnetica
sono a più elevato rischio di progressione
soprattutto se associate ad alti livelli di
paraproteina, isotipo IgA.
La terapia di induzione nel paziente
non candidato a terapia ad alte dosi
•
Pz > 65
• Pz con compromissione
cardiorespiratoria grave o altre
comorbidità
TERAPIA DI INDUZIONE PER
PAZIENTE NON CANDIDABILE
AD ALTE DOSI
• .AGENTI ALCHILANTI
(MELPHALAN,CICLOFOSFAMIDE)
• .TALIDOMIDE
• BORTEZOMIB
Meccanismi di azione dei principali agenti
impiegati nel MM
Nelle cellule del mieloma, gli agenti alchilanti, i
corticosteroidi ed il Bortezomib inibiscono la crescita
cellulare ed inducono apoptosi
La Thalidomide ed il Bortezomib inibiscono l’interazione
tra le cellule mielomatose e le cellule stromali, così come la
produzione di citochine (TNF e IL-6).
La Thalidomide inibisce l’angiogenesi e stimola la immunosorveglianza dipendente dalle cellule T e dai NK (Natural
Killers)
Proposed Mechanism of Action of Drugs to Target the Myeloma
Cell and Components of the Bone Marrow Microenvironment
Alchilanti ± prednisone (1)
Introdotti in terapia agli inizi degli anni 60.
a) Melphalan ± prednisone: (Alexanian 1969)
•
•
•
•
•
•
•
Intermittente (0,25 mg/Kg/die per os x 4 gg ogni 4-6 settimane;
oppure 16 mg/mq ev ogni 2 settimane)
Continua (0,07 mg/Kg/die fino a citopenia, poi 1-3 mg/die,
mantenendo i GB tra 2-3,5 x 10 9/ l)
Risposte nel 40-50% (parziali)
Fase di plateau di 18-24 mesi; non serve terapia continuativa oltre il
plateau;
Survival: 2-4 anni (Bergsagel 1995)
Assorbimento intestinale variabile, influenzato dagli alimenti,
prevalente escrezione renale
Terapia semplice, di basso costo e limitata tossicità ma CON
RISPOSTA LENTA, in pazienti spesso sintomatici
Alchilanti ± prednisone (2)
b) Ciclofosfamide-prednisone (Brandes e
Israel 1987)
• Sovrapponibile a MP per quanto riguarda
response rate e survival
• Ciclofosfamide non cross-resistente con
melphalan
• Minore mielotossicità: farmaco ideale nei
pazienti trombocitopenici e neutropenici
• Eliminazione anche per via extrarenale:
farmaco di elezione nei pazienti con IRC.
LA TALIDOMIDE
2- Inibizione della produzione di citochine
ad attività stimolatoria sulla crescita
plasmacellulare da parte delle cellule
stromali
IL-6
VEGF
IF1
TNF-a
3. Citotossicità diretta sulle plasmacellule neoplastiche
4. Modulazione del sistema immunitario
IL-2
gIFN
Talidomide nel MM ricaduto/refrattario
Barlogie et al, 2001
169 pazienti
44% > 60aa
76% HDT
Risposta > 25% = 37%
Fattori prognostici
negativi: PCLI, b2M,
13q
– 22% b2 >6
– 37% 13q
Tossicità WHO >3:
sedazione 25%
stipsi 15%
neuropatie 9%
TVP 2%
Effetti collaterali
•
•
•
•
•
•
•
Sonnolenza
Astenia
Stipsi
Secchezza di cute e mucose
Neuropatie periferiche
Eritemi cutanei
TVP
Considerazioni
•La Talidomide è in grado di indurre una
risposta nel 30-40% dei pazienti con MM
ricaduto/refrattario, anche pluritrattato
•La durata mediana della risposta è di circa
un anno
•Gli effetti collaterali sono significativi, ma
accettabili
Talidomide+Desametasone
Razionale
• Impiego di due farmaci attivi nel
MM
• Effetto additivo in vitro
• Upregolazione del recettore per gli
steroidi da parte della Talidomide
Talidomide + Desametasone
autore/anno
Weber 2000
Dimopoulos 2001
Fermand 2001
Tosi 2001
Palumbo 2002
nr pazienti
47
44
49
27
120
%>- PR
52
55
65
60
55
C’è un effetto dose-risposta ?
No
• Risposte ottenibili a
50mg/die (Durie
2000)
Sì
• La dose cumulativa a 3
mesi è più elevata (>
42g) nei responsivi
(Barlogie 2001)
Effetti collaterali
Astenia/sonnolenza
•  dose
• Modifica dell’orario
di assunzione
Stipsi
•  dose
• Assunzione di
lassativi
Eritemi cutanei
• Interruzione della
terapia
• Cautela nella
ripresa
Effetti collaterali meno frequenti
Depressione
• Concomitante
terapia
antidepressiva
Edemi arti inferiori
•  dose
• Assunzione di
diuretici
Leucopenia
• Interruzione della
terapia o  dose
Tossicità neurologica
• Possibile dipendenza dalla dose
cumulativa
• Possibili effetti permanenti
• Necessaria l’interruzione del
trattamento
• Mancano dati chiari sull’uso
profilattico di vitamine del gruppo B o
gabapentin
Talidomide e Trombosi Venose Profonde
Autore/anno
Barlogie 2001
Bennett 2001
Rajkumar 2001
Bennett 2001
Cavo 2002
Oakervee 2002
Oakervee 2002
Oakervee 2002
Osman 2001
Zangari 2001
Alla diagnosi
pretrattati
Terapia
Tali
Tali
Tali/dex
Tali/dex
Tali/dex
TVAD
MPT
MPT
TAD
TT II
% Incidenza
<5
4-6
10
15
26
33
23
11
26
28
Talidomide e TVP
• E’ un evento precoce
• Più frequente quando la Talidomide
è associata a desametasone o altri
chemioterapici
• Più frequente nei pazienti non
pretrattati
• Nessuna correlazione con stati
trombofilici congeniti e/o acquisiti
Talidomide e TVP
Profilassi proposte
• Warfarin a basse dosi
• Warfarin a dosaggio terapeutico
(INR 2-3)
• Eparina a basso peso molecolare
• Aspirina
Da non dimenticare !!
• Per donne in età fertile:
– Disponibilità a mantenere completa
astinenza da rapporti eterosessuali o ad
utilizzare DUE metodi contraccettivi
– Esecuzione di test di gravidanza ripetuti
• Per soggetti di sesso maschile:
– Utilizzo di un sistema di contraccezione a barriera (condom) in
caso di attività sessuale con donne in età fertile per tutto il
periodo del trattamento
Talidomide nel MM
Raccomandazioni
• La Talidomide rappresenta una terapia efficace sia in
I° linea che nel MM ricaduto/refrattario
• Una dose di farmaco pari a 100 mg/die è considerata
efficace e ben tollerata.
• In associazione con chemioterapia (o desametasone).
• E’ necessaria una valutazione costante del rischio
tromboembolico e della neurotossicità
Terapia e profilassi della malattia
ossea mielomatosa
La terapia con bisfosfonati
nel mieloma multiplo
Modalità d’ azione dei
bisfosfonati
1. Azioni dirette sugli osteoclasti
2. Azione sulla formazione di osteoclasti
3. Azione sugli osteoblasti
Gli osteoclasti internalizzano i bifosfonati in
vacuoli di endocitosi
Meccanismo d’ azione prevalentemente
intracellulare
Bisfosfonati ed ipercalcemia (1)
• Effetti relativamente lenti: sono necessari 2-3 giorni.
Ma i farmaci vanno associati all’ idratazione e alla
terapia diuretica.
• Per la terapia endovenosa sono disponibili:
– Pamidronato : singola dose di 60-90 mg
– Etidronato: 300 mg/die x diversi giorni
– Clodronato: 1500 mg in singola infusione o ripartiti in 5
giorni consecutivi.
– Ibandronato
– Zoledronato
Con l’ eccezione dell’ ibandronato, gli altri BP vanno
somministrati in soluzione salina in più di 2 ore (possibili
danni renali con infusione rapida).
Bisfosfonati e dolore osseo
– marcata < dolore: 1/3
– moderata < del dolore: 1/3
– scarsa risposta: 1/3
Bisfosfonati e trattamento a lungo
termine della malattia ossea nel MM
• La chemioterapia è la terapia più efficace della
malattia scheletrica mielomatosa;
• Tuttavia la malattia ossea può progredire anche
nelle fasi di stabilizzazione del mieloma;
• La dimostrazione dell’ utilità “in acuto” dei
bisfosfonati nell’ ipercalcemia e nel controllo del
dolore osseo ha stimolato l’ interesse per la
sperimentazione clinica sugli effetti a lungo
termine dei bifosfonati nella malattia ossea del
MM.
Zolendronato (1)
• Questo bisfosfonato eterociclico imidazolico di III
generazione è da 100 a 800 volte più potente del
pamidronato, sulla base di studi in vitro o su
animali.
• In un trial multicentrico di fase I (Body 1999)
sono state testate varie dosi del farmaco per
trattare ipercalcemie neoplastiche persistenti
dopo idratazione:
– alla dose di 0.02 mg/Kg ottenute 5/5 risposte
– alla dose di 0.04 mg/Kg ottenute 14/15 (93%)
risposte
Le dosi somministrati variarono da 1.2 a 2.4 mg
per un individuo di 60 Kg circa.
Richiesti in media 2 giorni per la normalizzazione
Zolendronato (2)
• In un altro trial di fase I in 44 pazienti con
metastasi scheletriche (Berenson Cancer 2001)
sono state testate dosi crescenti (da 1 a 16 mg, ev
bolo, in 30-60 secondi)
• Il farmaco risultò ben tollerato a tutti i livelli di
dose (effetti collaterali: febbre, anoressia, stipsi,
nausea).
• Il farmaco causò < markers urinari di turn-over
osseo a partire dal dosaggio di 2 mg (durata
fino a 8 settimane).. Gli effetti sono paragonabili
a quanto ottenuto con 90 mg/ev di pamidronato.
• Questi dati preliminari sono molto promettenti.
Risultati ottenibili con i
bisfosfonati
1. Riduzione incidenza fratture scheletriche
patologiche (soprattutto vertebrali)
2. Riduzione della sintomatologia dolorosa
3. Riduzione consumo di analgesici maggiori
4. Riduzione necessità di interventi
neurochirurgici sul midollo spinale e sulla
colonna
Terapia e profilassi dell’ anemia
con eritropoietina
MM; Hb alla diagnosi
(Majo Clinic 525 pts, 1990-94)
• > 10
•  8,5 < 10
• < 8,5
g/dl
g/dl
g/dl
56%
23%
21%
46% dei pazienti con Hb < 10 g/dl
Anemia: rilevante dato clinico
Spesso unica manifestazione clinica
Plasmacellule
CM
Infiltrazione
midollare
Infezioni
< funzione
renale
A
N
E
M
I
A
< produzione e funzione di EPO
Chemioterapia
RAZIONALE DELL’IMPIEGO DI
ERITROPOIETINA NEL MM
*
Eritropoietina
nel Mieloma Multiplo
• Nei pazienti anemici con MM, epoetina determina:
– Riduzione del fabbisogno trasfusionale
– Aumento dei livelli medi di Hb
– Aumento dei punteggi di Qualità della vita
– Miglioramento dei punteggi di performance status