STEMI blocco del recettore P2Y12 in fase
pre-ospedaliera: dove portano i risultati
dello studio ATLANTIC?
Simposio
“HeartLine 2014”
Genova, 14 Novembre 2014
Gianni Casella
Ospedale Maggiore
Bologna
Conflitto d’interesse
Network STEMI – Bologna
2004-2010
Pre-trattamento con inibitori 2b/3a di routine
2011- Ottobre 2012
Pre-trattamento con clopidogrel di routine
Novembre 2012-2014
Nessun pre-trattamento di routine
Pre-trattamento con inibitori P2Y12 nello STEMI
Punti chiave
Razionale
Dati clinici
STEMI
Studio ATLANTIC
Interpretazione personale
La trombosi arteriosa in
vivo coinvolge la
produzione di tissue
factor, l’aggregazione
piastrinica e la
formazione di fibrina
Imaging real-time in vivo
della formazione di un
trombo arterioso in
un’arteria di topo
danneggiata con il laser
Falati S, et al. Nat Med 2002; 8: 1175-1180
Siti d’azione del trattamento antipiastrinico
Figure 2 Targeted antiplatelet therapies
Yousuf, O. & Bhatt, D. L. (2011) The evolution of antiplatelet therapy in cardiovascular disease
Nat. Rev. Cardiol. doi:10.1038/nrcardio.2011.96
Yousuf O, Bhatt DL. Nat Rev Cardiol 2011: doi:10.1038/nrcardio.2011.96
Pre-trattamento nello STEMI
Obiettivi principali
Ricanalizzazione
farmacologica,
detrombosi
Primo
contatto
medico
Prevenzione trombosi
“hardware”,
embolizzazione
distale,
no-reflow
Preventzione
riocclusione, recidive
eventi
ischemici/thrombotici
tempo
<120 min
PCI primaria
Breve intervallo di tempo per il pre-trattamento
Pre-trattamento antipiastrinico nello STEMI
Farmacocinetica della terapia
Inibitori 2b/3a
100
%
Antipiastrinici orali
Ricanalizzazione
farmacologica
Primo Contatto
Medico
Inibizione piastrinca
Prevenzione
embolizzazione distale,
no-reflow
Prevenzione
riocclusione
tempo
<120 min
PCI Primaria
0%
Pre-trattamento con inibitori P2Y12 nello STEMI
Punti chiave
Razionale
Dati clinici
STEMI
Studio ATLANTIC
Interpretazione personale
Pre-trattamento con inibitori P2Y12 nello STEMI
Inibitori 2b/3a e flusso TIMI pre-PCI
Flusso TIMI 3 pre-PCI - 23% vs. 13.3%, p<0.001
De Luca G, et al. Heart 2008; 94: 1548–1558
Pre-trattamento con inibitori 2b/3a
Studio On-TIME 2
ST resolution dopo PCI
936 pz con STEMI e trattatento pre-ospedaliero con
Tirofiban HB vs placebo
Van’t Hof AWJ, et al. Lancet 2008;372:537-546
Media sintomi – riperfusione: 167 min
Pre-trattamento con inibitori 2b/3a
Studio FINESSE
Proporzione di pazienti con End Point
Composito
Tutti i pazienti
(n=2452)
Pz con TIMI
Risk Score ≥3
(n=1229)
Pz con TIMI Risk
Score ≥3 &
randomizzati in
Spoke (n=502)
2452 pz con STEMI trattati con Pci primaria
Mediana sintomi – riperfusione: 4,3 ore
Ellis S, et al. N Engl J Med 2008; 358: 2205-2217
Pz con TIMI Risk
Score ≥3, Spoke
Site & symptomto-randomization
≤4h (n=397)
Herrmann HC, et al. J Am Coll Cardiol Intv 2009; 2: 917-924
Pre-trattamento con inibitori 2b/3a
Studio FINESSE-Angio
637 pz arruolati nello studio FINESSE
Pre-trattamento con abciximab o con la combinazione con
reteplase aumenta la pervietà IRA, ma senza effetti sulle
variabili post-procedurali o sul microcircolo
Prati F, et al. J Am Coll Cardiol Intv 2010; 3: 1284-1291
Clopidogrel up-stream nello STEMI
Registro SCAAR
13847 pz trattati con PCI primaria (2003-2008)
Clopidogrel up-stream (300-600 mg) vs no
clopidogrel up-stream
Conclusioni:
Clopidogrel up-stream riduce la mortalità ed il
reinfarto a 1 anno
Morte/IMA aggiustate
HR 0.83 (0.73-0.95)
Effetto neutro nei pazienti già trattati con inibitori
2b/3a up-stream o <60 kg
Limitazioni:
Registro, dose clopidogrel up-stream non nota,
>UFH/LMWH nei pz con clopidogrel up-stream
Mortalità aggiustata
HR 0.79 (0.65-0.96)
Kaul S, et al. Eur Heart J 2011; 32:2989-2997
Pre-trattamento con Clopidogrel in STEMI
Studio CIPAMI
Intervallo carico clopidogrel –
PCI primaria: 47 minuti
Zeymer U, et al. Clin Res Cardiol 2012; 101: 305-312
Pre-trattamento con clopidogrel nelle SCA
Revisione sistematica & metanalisi
37814 pz da RCTs, analisi osservazionali di RCTs, e studi osservazionali
Conclusioni: Trai pazienti in nota per PCI il pretrattamento con clopidogrel non è
associato ad una minor mortalità, ma ad un rischio inferiore di eventi maggiori.
Bellemain-Appaix A, et al. JAMA 2012; 360: 2507-2516
Pre-trattamento con inibitori P2Y12 nello STEMI
Biodisponibilità del Clopidogrel
10 pz con STEMI trattati con PCI primaria vs 10 volontari sani
Valutazione biodisponibilità di dose carico di clopidogrel
5 μmol/l ADP
20 μmol/l ADP
Nello STEMI la biodisponibilità di una dose carico di clopidogrel è ridotta
Heestermans AACM, et al. Thromb Res 2008; 122:776-781
Farmacocinetica dei nuovi inibitori
del recettore P2Y12
Prasugrel vs Clopidogrel
Brandt JT, et al. Am Heart J 2007;
153, e9-16
Ticagrelor vs Clopidogrel
Gurbel PA, et al. Circulation 2009;
120, 2577-2585
Nuovi P2Y12 nello STEMI
Triton TIMI-38 e PLATO
Studio TRITON TIMI 38
3534 pz con STEMI <12 ore
Studio PLATO
7544 pz con STEMI<12 ore
Morte CV
Obiettivo
primario
Trombosi di
Stent
Obiettivo
secondario
Emorragie
Maggiori
TIMI
Montalescot G, et al. Lancet 2009; 373: 723-731
Obiettivo
primario
Infarto
Stroke
Steg PG, et al. Circulation 2010; 122: 2131-2141
Pre-trattamento con inibitori P2Y12 nello STEMI
Punti chiave
Razionale
Dati clinici
STEMI
Studio ATLANTIC
Interpretazione personale
Administration of Ticagrelor in the cath Lab or in the
Ambulance for New ST elevation myocardial Infarction to
open the Coronary artery
G. Montalescot, A.W. van’t Hof, F. Lapostolle, J Silvain, J.F. Lassen, L. Bolognese,
W.J. Cantor, A. Cequier, M. Chettibi, S.G. Goodman, C.J. Hammett, K. Huber, M. Janzon,
B. Merkely, R.F. Storey, U. Zeymer, O. Stibbe, P. Ecollan, W.M.J.M. Heutz, E. Swahn,
J.P. Collet, F.F. Willems, C. Baradat, M. Licour, A. Tsatsaris, E. Vicaut, C.W. Hamm,
for the ATLANTIC investigators
Montalescot G, et al. N Engl J Med 2014; 371:1016-1027
Study population and design
STEMI in RCTs vs mondo reale
ATLANTIC vs Registro EYESHOT
Caratteristiche
Ticagrelor
pre-H
(N=906)
Ticagrelor
in-H
(N=952)
EYESHOT
STEMI
(N=1066)
60 (12)
61 (12)
66 (13)
Diabete, %
12.7
14.5
20.9
Sintomi  PPCI, mediana (min)
159
159
201
Coronarografia, %
97.9
98.3
95.9
Accesso radiale, %
67.9
66.7
69.8
PCI Primaria, %
88.8
87.1
86.2
Con DES, %
51.4
50.3
68
Inibitori 2b/3a, %
30.1
27.2
29.4
Emorragie Maggiori TIMI, %
1.3
1.3
1.3 (in H)
Età, media (anni)
Montalescot G, et al. N Engl J Med 2014; 371:1016-1027
De Luca L – Congresso ANMCO 2014
Median times
to pre- and in-hospital steps
Montalescot G, et al.
N Engl J Med 2014; 371:1016-1027
Studio EYESHOT – STEMI
 Sintomi – ospedale: 117 (60-250) mediana
 Door-to-balloon: 84 (48-210) mediana
Co-primary Efficacy End Points and Related Secondary
End Points in the Modified Intention-to-Treat Population
Montalescot G, et al. N Engl J Med 2014;371:1016-1027
VASP-PRI (%) values at each time point
PRIVATE-ATLANTIC substudy (n=37)
Montalescot G, et al. N Engl J Med 2014;371:1016-1027
Clinical End Points at 30 Days in the Modified
Intention-to-Treat Population
Montalescot G, et al. N Engl J Med 2014;371:1016-1027
Definite Stent Thrombosis up to 30 Days after Ticagrelor
in the Modified Intention-to-Treat Population
≤24 hr
P=0.008
Montalescot G, et al. N Engl J Med 2014;371:1016-1027
30 days
P=0.023
Conclusion
Pre-hospital ticagrelor administration a short
time before PCI in patients with ongoing STEMI
is safe but does not improve pre-PCI coronary
reperfusion. It may, however, reduce the risk of
post-PCI stent thrombosis.
Montalescot G, et al. N Engl J Med 2014;371:1016-1027
Pre-trattamento con inibitori P2Y12 nello STEMI
Punti chiave
Razionale
Dati clinici
STEMI
Studio ATLANTIC
Interpretazione personale
Studio ATLANTIC
Interpretazione personale
Obiettivo primario molto “ambizioso”
Difficile per farmaco orale
Popolazione a basso rischio, ben trattata precocemente.
Intervallo LD1-LD2 molto contenuto
Difficile osservare differenze
Obiettivo primario non raggiunto
L’analisi conclusiva dovrebbe fermarsi qui
Riduzione trombosi di stent precoce non correlata con
riduzione degli eventi maggiori
Play of chance?
Prasugrel
Tirofiban HBD in nello
PCI for STEMI
Pre-trattamento
con vsantipiastrinici
STEMI
Strategia con inibitori 2b/3a inhibitors vs bivalirudina
FABOLUS PRO Trial
RAPID Trial
100 pz con PPCI randomizzati a 4 diversi
trattamenti*
50 pz cpn PPCI trattati con bivalirudina,
randomizzati a prasugrel vs ticagrelor.
*prasugrel 60, tirofiban 25 bolo + clopidogrel 600, tirofiban
bolo + prasugrel 60, tirofiban bolo + infusione e clopidogrel
or prasugrel
100
Valgimigli M, et al.
J Am Coll Cardiol Intv 2012; 5:268-277
Parodi G, et al. for the RAPID Trial.
J Am Coll Cardiol 2013; 61: 1601-1606
Pre-trattamento con antipiastrinici nello STEMI
Conclusioni
Il pre-trattamento antipiastrinico è l’Araba
Fenice dello STEMI (periodicamente muore e
risorge dalla proprie ceneri).
L’ATLANTIC ne conferma la sicurezza, ma non
evidenzia vantaggi consistenti rispetto al
trattamento in sala
Tuttavia nel mondo reale può essere ragionevole
quando i tempi per la PCI sono lunghi o il network
non adotta una strategia con inibitori 2b/3a di
routine