FARMACI ANTIBATTERICI
Prof. Giovanni Giammanco
Fleming 1928
Tasso di mortalità relativo alle prime 10 cause di morte in USA
Mortalità per malattie infettive
Antibiotici: farmaci antibatterici prodotti da
microrganismi
Chemioterapici antibatterici: farmaci
antibatterici prodotti per sintesi
Requisiti essenziali:
• Effetto massimo sulla cellula batterica
• Scarso o nessun effetto sulle cellule umane
Indice terapeutico= Dose efficace/dose tossica
MECCANISMO D’AZIONE
MECCANISMO D’AZIONE
Battericida
Uccide i batteri
Tempo dipendente: b-lattamici
Concentrazione dipendente: aminoglicosidici
Batteriostatico
Arresta la moltiplicazione
Controllo
Controllo
BATTERIOSTASI
BATTERICIDIA
Tempo-dipendente
Concentrazione-dipendente
Spettro antibatterico
Ampio spettro:
può inibire una grande varietà di batteri
Spettro ristretto:
attivo su una varietà limitata di batteri
Meccanismi d’azione degli
antibiotici:
1. Inibizione della sintesi
della parete cellulare
2. Alterazione della
membrana
citoplasmatica
3. Inibizione della sintesi
proteica
4. Inibizione della sintesi
degli acidi nucleici
5. Blocco di una via
metabolica
Polimixina
ANTIBIOTICI ATTIVI SULLA SINTESI
DELLA PARETE CELLULARE
Il peptidoglicano della parete cellulare batterica
non essendo presente nelle cellule umane,
rappresenta un bersaglio ideale per la antibioticoterapia.
Questi antibiotici sono generalmente battericidi.
Diversi meccanismi sono coinvolti nell’ inibizione
della sintesi del peptidoglicano.
La sintesi del peptidoglicano avviene in 3 tappe :
1. Sintesi dei precursori nel citoplasma
2. Trasporto dei precursori attraverso la membrana
citoplasmatica
3. Inserimento dei precursori nella parete cellulare
Rosso: inibitori
prima tappa
Verde: inibitori
seconda tappa
Blu: inibitori
terza tappa
BETALATTAMINE
S
S
O
N
penam
O
N
cephem
O
O
N
carbapenem
O
N
oxacephem
O
O
clavam
O
N
monobactam
Gli antibiotici b-lattamici
sono accomunati dalla
presenza di un anello
tetratomico azetidinico blattamico.
A differente struttura
molecolare corrisponde un
diverso antibiotico
b-lattamico :
Penicilline
Cefalosporine
Carbapenemici
Clavulanici
Monobattamici
Antibiotici β–lattamici: meccanismo
dell’azione battericida
L’evento finale dell’azione degli antibiotici β-lattamici è la
lisi della cellula batterica.
La lisi cellulare è conseguenza:
- dell’arresto della sintesi del peptidoglicano;
- dell’attivazione di enzimi in grado di depolimerizzare il
peptidoglicano (mureina-idrolasi) coinvolti nei processi
correlati alla divisione cellulare.
- della perdita di un inibitore delle autolisine.
Antibiotici attivi sulla sintesi proteica
Un gruppo assai numeroso di antibiotici deve la
propria azione antibatterica all’interferenza con la
sintesi proteica intervenendo con diversi meccanismi
di cui i principali sono rappresentati dalla interazione
con l’una o l’altra delle subunità ribosomiali. Poiché i
ribosomi batterici sono significativamente diversi dai
ribosomi delle cellule eucariotiche, tutti gli
antibiotici che interagiscono con le subunità
ribosomiali sono abbastanza selettivi per poter
essere impiegati nella terapia antibatterica.
Antibiotici attivi sulla sintesi proteica
DNA
DNA
Rifampicina
Ac nalidixico
Chinoloni
30 S
pool
Acido fusidico
mRNA
30 S
Poliribosoma
Traslocazione
Formazione del
legame peptidico
30S-mRNA
f-met-tRNA
50 S
pool
AA tRNA
Cloramfenicolo
Eritromicina
Lincomicina
Tetracicline
30 S
Initiation
Complex
Amminoglicosidi
70 S
Initiation
Complex
RESISTENZA BATTERICA
Con il termine di resistenza batterica si indica l’insensibilità
di un ceppo batterico ad un determinato antibiotico.
La resistenza può essere:
Primaria o naturale
Quando una specie batterica è da sempre insensibile ad un
determinato antibiotico, e quindi non rientra nello spettro
d’azione di quell’antibiotico.
Questa forma di resistenza:
- era già presente in era pre-antibiotica
- riguarda determinate specie e coinvolge tutti i ceppi
appartenenti ad esse
(Es.: Proteus, Providencia e Morganella sono naturalmente
resistenti a Polimixina B e Colistina; Pseudomonas aeruginosa è
insensibile all’azione dell’ampicillina)
RESISTENZA BATTERICA
Acquisita
Quando compaiono ceppi batterici (mutazioni genetiche) che,
pur appartenendo a specie sensibili, non vengono distrutti o
bloccati dall’azione di un antibiotico. Esempio: comparsa di
ceppi di Neisseria gonorrhoeae resistenti alla penicillina G in
quanto producono degli enzimi (b-lattamasi) in grado di
inattivare il farmaco
Caratteristiche:
- selezione clonale sotto pressione selettiva
- frequenza proporzionale all’utilizzo dell’antibiotico
Meccanismi: a) Cromosomiali: trasmissione verticale
- mutazioni spontanee
b) Extracromosomiali: trasmissione orizzontale
- Batteriofagi: trasduzione
- Plasmidi (fattori R): coniugazione
- Trasposoni
Antibiotico resistenza acquisita
Cromosomica
Costituisce il 10-15% di tutte le resistenze acquisite
Si verifica per mutazione genetica spontanea
L’antibiotico seleziona i ceppi resistenti
Gli stessi mutanti possono essere resistenti ad altri antibiotici con
caratteristiche simili
Si trasmette verticalmente alla discendenza
Può essere multi-step o one-step
Extra-cromosomica (plasmidica)
Costituisce il 90% di tutte le resistenze (alta frequenza di insorgenza)
Si origina per acquisizione di informazione genetica che deriva da altri
microrganismi e che penetra nella cellula mediante lo scambio di
geni presenti su plasmidi o trasposoni (trasmissione orizzontale) con
meccanismi di coniugazione, trasformazione e trasduzione
Riguarda più antibiotici contemporaneamente (resistenza multipla)
Può essere trasferita anche a microrganismi appartenenti a specie
differenti
Meccanismi di resistenza
•
•
•
•
•
Ridotta permeabilità
Pompe di efflusso
Degradazione enzimatica del farmaco
Modificazione del bersaglio
Creazione di una via metabolica
alternativa
Selezione clonale
Velocità di acquisizione
delle resistenze
Valutazione in vitro della sensibilità agli antibiotici
Calcolo della CMI
Concentrazione Minima
Inibente: CMI
K
Calcolo della CMB
Concentrazione Minima
Battericida: CMB
K
0,1%
Valutazione in vitro della sensibilità agli antibiotici
Antibiogramma