Chemioterapici e antibiotici: differenze
Chemioterapici
Antibiotici
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1900 Ehrlich: tossicità selettiva, derivati arsenicali, sifilide;
1935 Domagk: colorante Prontosil rosso, azione
antistreptococcica, sulfamidici
1929 Fleming (Pasteur: antibiosi):
muffa Penicillium notatum, penicillina:
attività su Stafilococchi
1945-50 Chain e Florey: Penicillium chrysogenum,
ceppo elevata capacità sintesi penicillina
Miceti, Streptomiceti, batteri.
Meccanismo d’azione su batteri in fase di
metabolizzazione (differente da quello dei disinfettanti)
Azione batteriostatica o battericida.
La scoperta della penicillina
(Fleming, 1929)
Antibiotici
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Sostanze naturali prodotte da microorganismi
(Streptomyces, Penicillium, Cephalosporium)
peso molecolare 150-5000 d.
tossicità selettiva
azione su processi di crescita e moltiplicazione
microbica
Gruppi di antibiotici divisi per meccanismo
di azione
Antibiotici che agiscono sulla parete cellulare
 Antibiotici che agiscono sulla membrana
citoplasmatica
 Antibiotici che agiscono sulla sintesi proteica
(traduzione)
 Antibiotici che agiscono sulla sintesi o sulla
funzionalità degli acidi nucleici (trascrizione)

Meccanismi d’ azione degli antibiotici

Attività antibiotici su parete cellulare:
azione battericida

β-lattamici (penicilline e cefalosporine),
penicilline semisintetiche β-lattamasi resistenti,
 penicilline ad ampio spettro (penetrazione anche
nei Gram-negativi);


glicopeptidi (vancomicina, teicoplanina);
azione su Gram+, peso molecolare elevato;
 cicloserina (Micobatterio tbc, tossica);
 fosfomicina

Antibiotici β-lattamici:
- legame a enzimi (PBP=
carbossipeptidasi e
transpeptidasi)
- inibizione transpeptidizzazione
- mancata formazione di nuovo
peptidoglicano
- accumulo precursori unità costituenti parete
- attivazione sistemi autolitici cellulari
- lisi batterio
Resistenza batterica agli antibiotici β-lattamici:
- produzione β-lattamasi (Gram+ all’esterno, Gramnello spazio periplasmatico)
- alterazione del sito bersaglio (sintesi PBP addizionali
con scarsa affinità per β-lattamine)
- alterazione nell’accesso al sito bersaglio (mutazione
dei geni cromosomiali per formazione di porine
nei Gram-, porine differenti, ridotta permeabilità
membrana esterna

Fenomeni allergici alle β-lattamine

Inibitori suicidi di β-lattamasi: anello βlattamico (sostanza non attiva) che si lega
a β-lattamasi  inibizione dell’idrolisi
dell’antibiotico β-lattamico funzionante.

Attività su membrana citoplasmatica:
 polimixine
(Gram-), legame con fosfolipidi
 disorganizzazione  alterazione della
permeabilità  morte
 attività anche su batteri non metabolizzanti
(come disinfettanti o detergenti), tossicità
 trattamento topico
Attività su sintesi DNA (topoisomerasi II o girasi):
Chemioterapici (chinoloni)
Attività su sintesi RNA:
rifamicine (Nocardia mediterranea)
legame con RNA polimerasi  blocco sintesi mRNA

Attività su sintesi proteica (1):
# legame a subunità 50S ribosomi batteri 
blocco azione peptidil-transferasi,
blocco formazione legame peptidico;
azione batteriostatica;
cloramfenicolo (resistenza: produzione enzimi inattivanti),
macrolidi (resistenza: alterazione bersaglio, plasmide o
resistenza mediata da pompa di efflusso)
lincosamidi

Attività su sintesi proteica (2):
# legame a subunità 30S ribosomi batteri
aminoglicosidi:
blocco legame catena peptidica al ribosoma +
errata lettura; mRNA  sintesi proteine non
funzionali, azione battericida (Gram+, Gram-,
Micobatteri)
Resistenza: enzimi inattivanti (plasmidi) o
modificazione permeabilità porine o meccanismo
trasporto antibiotico ( ototossicità e nefrotossicità)
Attività su sintesi proteica (3):
# legame a subunità 30S ribosomi batteri:
tetracicline: blocco legame aminoacil-tRNA 
blocco sintesi (effetto batteriostatico),
blocco sintesi parziale in cellule di mammiferi
Resistenza per alterazione di porine o proteine
per pompa d’efflusso o inattivazione enzimatica


Valutazione attività chemioantibiotici in vitro:
 Antibiogramma
 MIC o CMI
 MCB o CMB
Valutazione attività chemioantibiotici in vivo:
 Farmacocinetica
 Dosaggio antibiotico nel siero, orine, …
Antibiogramma
Antibiogramma: test di sensibilità
agli antibiotici

Spettro antibatterico – intervallo di attività di un
antibiotico sui batteri. Un antibiotico a largo spettro
può inibire una grande varietà di batteri Gram+ e
Gram-, mentre un farmaco a spettro ristretto è
attivo soltanto su un limitato tipo di microorganismi.

Attività batteriostatica – il livello di attività
antibatterica che inibisce la crescita di un
microorganismo. Viene determinata in vitro
saggiando una concentrazione standard di
microorganismi con una serie di diluizioni di
antibiotico. La più bassa concentrazione che
inibisce la crescita del microorganismo è definita la
minima concentrazione inibente (MIC o CMI).

Attività battericida – il livello di attività
antimicrobica che uccide il microorganismo
saggiato. E’ determinata in vitro esponendo
concentrazioni standard del microorganismo ad
una serie di diluizioni dell’antibiotico. La più
bassa concentrazione che uccide il 99,9% della
popolazione viene considerata la minima
concentrazione battericida (MCB o CMB).

Associazioni di antibiotici – si possono usare
associazioni di antibiotici (1) per ampliare lo
spettro antibatterico per una terapia empirica o
per il trattamento di infezioni polimicrobiche, (2)
per prevenire la comparsa di microorganismi
resistenti alla terapia e (3) per ottenere un effetto
sinergico di uccisione.

Sinergismo antibiotico – associazioni di due
antibiotici che hanno un’attività battericida
aumentata quando sono saggiati insieme
rispetto all’attività dei singoli antibiotici.


Antagonismo tra antibiotici – associazione di
antibiotici in cui l’attività di uno interferisce con
l’attività dell’altro (per es. la somma dell’attività è
minore dell’attività dei singoli farmaci).
β-lattamasi – enzima che idrolizza l’anello βlattamico degli antibiotici β-lattamici, inattivando
così l’antibiotico. Gli enzimi specifici per
penicilline e cefalosporine sono rispettivamente
penicillinasi e cefalosporinasi.

Flora microbica normale mucosa (intestino
e tratto respiratorio): competizione con
batteri patogeni.

Utilizzo antibatterici ad
inibire anche i batteri
aumento dei batteri
resistenti, presenti di
quantità.
ampio spettro può
non patogeni con
non sensibili o
norma in bassa
Terapia: mirata (antibiogramma)
ragionata (forme gravi)
Resistenza:
1) cromosomica: mutazione, selezione dei
resistenti
2) acquisizione determinanti genetici
extracromosomiali (plasmidi):
coniugazione (fattori R, RTF),
trasduzione fagica,
trasposizione (trasposoni)
Misure per ostacolare l’insorgenza di batteri
antibiotico-resistenti

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Evitare uso inappropriato
selezione ceppi resistenti);
Controllo utilizzo antibiotici in ospedale;
Sorveglianza nazionale ed internazionale
dell’antibiotico-resistenza.
Per trattamenti lunghi: associazioni (al fine di ritardare
l’insorgenza di mutanti resistenti).