Terapia antibiotica:
Problemi emergenti e
nuovi principi attivi
Dott. Mario Cavallazzi
Farmacista Ospedaliero
IRCCS Policlinico San Donato – MI
IRCCS Galeazzi - MI
Policlinico San Pietro – BG
Policlinico San Marco –BG
Pharma Solution
Considerazioni iniziali



Perché è importante parlare di terapia
antibiotica?
Terapia antibiotica: più semplice di ogni
altra terapia o no? (è guerra non
riparazione..)
Armi insufficienti, non adeguate, usate
male o …. nemico astuto?
21 gen
Cellule procariote
Fotosintesi
non a O2
30 giu
Respirazione aerobica
rettili
mammiferi
nov
26 nov
Anfibi e insetti
sulla terraferma
ott
set
lug
15 set
Riproduzione
sessuale
giu
apr
mar
feb
gen
(batteri)
mag
30 mag
Cellule
eucariote
ago
25 mar
Cellule procariote
fotosintesi a O2
(1 giorno = 11 milioni di anni)
dic
La Vita della Terra: 4 miliardi di anni = 1 anno solare
15 nov
Vita pluricellulare
protoscimmie
31
9
11
14
25
26
30
5.00
gorilla
11.00
ominidi
20.15
H erectus
23.52
H sapiens
23.58
manufatti
23.59:58 sec
dinosauri
Estinzione dinosauri
Da Telmo Pievani – Homo Sapiens e altre catastrofi
Scimmie
antropomorfe
agricoltura
oggi
Il “Corallo” della vita
Charles Darwin
Una pagina dei taccuini
Oggi
Sviluppa tutti i meccanismi di resistenza
Ricerca ISS
-Produzione di enzimi inattivanti
-Pompa d’efflusso
-Modifica della permeabilità
-Sviluppo di vie metaboliche alternative
-Modificazione del bersaglio
Acinetobacter baumanii
Oggi esitono ceppi resistenti
a tutti gli antibiotici
a) Metilazione dei ribosomi
(macrolidi)
b) Sostituzione delle
PennicillinBindingProtein
I MACROrganismi multiresistenti
Cause di insuccesso di
una terapia antibiotica





Errata scelta del farmaco
Aspettative irreali del tasso di risposta al
trattamento
Insufficiente dosaggio del farmaco o della
durata della terapia
Scarsa disponibilità del farmaco nel luogo
di infezione
Infezione sovrapposta
Fattori di scelta dell’antibiotico







Meccanismo d’azione (battericida, selettivo)
Spettro antibatterico
Resistenze
Farmacocinetica: legame farmaco-proteico,
emivita, diffusibilità tissutale, via
d’eliminazione
Tollerabilità
Interazioni con altri farmaci
Costo
Studio OASIS: batteriemie comunitarie
Gesu G 2009
Studio OASIS: batteriemie nosocomiali
Gesu G 2009
Le Resistenze
Breve Storia di
Staphylococcus aureus



1945, introdotta in terapia
la Penicillina
1960, introdotta in terapia
la METICILLINA
1970, introdotta in terapia
la VANCOMICINA



1950, comparsa della
resistenza alla Penicillina
1970, comparsa della
resistenza alla
METICILLINA (MRSA)
1997, comparsa della
resistenza alla
VANCOMICINA (VISA e
VRSA)
Studio OASIS:
resistenze associate a MRSA
ANTIBIOTICO-RESISTENZA
Stafilococco aureus resistente a Meticillina MRSA
ANTIBIOTICO-RESISTENZA
Enterococchi resistenti agli aminoglicosidi
ANTIBIOTICO-RESISTENZA
Enterococcus faecium: resistenza alla vancomicina
ANTIBIOTICO-RESISTENZA
E. coli: resistenza cefalosporine terza generazione
ANTIBIOTICO-RESISTENZA
E. coli: resistenza chinolonici
ANTIBIOTICO-RESISTENZA
K. pneumoniae: resistenza cefalosporine terza generazione
ANTIBIOTICO-RESISTENZA
K. pneumoniae: resistenza chinolonici
ANTIBIOTICO-RESISTENZA
K. pneumoniae: resistenza carbapenemi
2007-2008: isolamento di K. pneumoniae MDR ERT-R in
alcuni ospedali italiani …
MIC (mg/L)
Ampicillin
Amoxi/Clav
Pip/Tazo
Cefotaxime
Ceftazidime
Cefepime
Aztreonam
Imipenem
Meropenem
Ertapenem
>16 R
>16 R
>64 R
>16 R
>32 R
>16 R
>16 R
≤1
2-4
>4 R
Amikacin
Gentamicin
Tobramycin
Ciprofloxacin
Levofloxacin
TMP/SXT
Tigecycline
Colistin
No carbapenemase act.
>32 R
>8 R
>8 R
>32 R
>32 R
>2 R
1-2
<1
Nationwide
clonal spread
(ST37)
Reduced porin expression
D’Andrea et al. – 19th ECCMID
ANTIBIOTICO-RESISTENZA
Pseudomonas aeruginosa: resistenza
piperacillina/tazobactam
ANTIBIOTICO-RESISTENZA
Pseudomonas aeruginosa: resistenza ceftazidime
ANTIBIOTICO-RESISTENZA
Pseudomonas aeruginosa: resistenza chinolonici
ANTIBIOTICO-RESISTENZA
Pseudomonas aeruginosa: resistenza aminoglicosidi
ANTIBIOTICO-RESISTENZA
Pseudomonas aeruginosa: resistenza carbapenemi
Resistenza: un principio

...Non sospendere una terapia antibiotica
empirica quando venga isolato un
patogeno resistente, nella misura in cui il
paziente stia mostrando una risposta
clinica
Da Linee guida FDA sull’approvazione di antimicrobici
Fattori che influenzano la prevalenza
della resistenza dei batteri

Tipo di farmaci: ogni categoria induce resistenze








più o meno velocemente
con meccanismi diversi
più o meno reversibili
Quantità di farmaco utilizzata
Microrganismo
Stato immunitario del paziente
Sedi di infezione (cute, tessuti molli, ascessi)
Paziente con infezioni recidivanti
Meccanismi di resistenza
Sviluppa tutti i meccanismi di resistenza
Ricerca ISS
-Produzione di enzimi inattivanti
-Pompa d’efflusso
-Modifica della permeabilità
-Sviluppo di vie metaboliche alternative
-Modificazione del bersaglio
Acinetobacter baumanii
Oggi esitono ceppi resistenti
a tutti gli antibiotici
a) Metilazione dei ribosomi
(macrolidi)
b) Sostituzione delle
PennicillinBindingProtein
Meccanismi di resistenza
Resitenza alle penicilline:
•Β-lattamasi
•Modifica delle penicillin binding
protein (PBP)
Stafilococco
inibitori suicidi:
Ac. clavulanico,
Tazobactam,
Sulbactam
Oggi
MRSA: Meticillino resistente
VISA: con sensibilità ridotta per Vancomicina
Meccanismi di resistenza
Modifica la permeabilità di
membrana all’antibiotico
(es. imipenem)
Oggi è multiresistente
Pseudomonas
Aminoglicosidi
Cefalosporine III e IV gen
Ticarcillina/clav
Piperacillina/taz
Carbapenemici
Aztreonam
Trimetoprim/sulfamet
Meccanismi di resistenza
Pompa d’efflusso
tetracicline
Streptococco
Meccanismi di resistenza
Oggi alcuni ceppi sono resistenti
Metronidazolo
Clostridium difficile
L’uso intensivo dei chinolonici ha selezionato
Clostridi maggiormente patogeni
Corriere della Sera – 26 gennaio 2009
Meccanismi di resistenza
Oggi è multiresistente
Aminoglicosidi
Cefalosporine III e IV gen
Ticarcillina/clav
Piperacillina/taz
Carbapenemici
Aztreonam
Trimetoprim/sulfamet
Klebsiella
Carbapenemasi
ESBL
Meccanismi di resistenza
Oggi ci sono ceppi resistenti alla
Vancomicina (VRE)
Enterococco
Meccanismi di resistenza
Sviluppo di via
metabolica
alternativa
(ESBL)
Escherichia coli
Resistenza ai Sulfamidici
Invece di sintetizzare acido folico dal PABA (via bloccata dal farmaco)
è diventato capace di utilizzare acido folico preformato.
Meccanismi di resistenza
Legionella
È naturalmente resistente a:
Penicilline
Cefalosporine
Aminoglicosidi
Meccanismi di resistenza
multi resistente
Mycobacterium tuberculosis
Meccanismi di resistenza
Asperigillo
Candida
Resistenza: trasmissione


Per via genetica
Per via trasposonica plasmide-mediata

Anche tra specie diverse!!
Quantità di farmaco utilizzata

Aumentando l’uso di una particolare
classe di farmaci, ci si aspetta un aumento
di resistenza nei confronti di quel farmaco.
anche se spesso la relazione non è intuitiva,
es resistenza plasmide-mediata
Consumi 2011 in RSA
Classe
TETRACICLINE
AMFENICOLI
PENICILLINE
PENICILLINE+INIBITORI
DELLE BETALATTAMASI
Inc su tot Prin ATT
Q_Uni Inc su tot
DOXICICLINA
604
0,25%
LIMECICLINA
3
0,00%
0,27%
TETRACICLINA
2
0,00%
MINOCICLINA
40
0,02%
0,03% TIAMFENICOLO
61
0,03%
AMPICILLINA
289
0,12%
AMOXICILLINA
5.468
2,30%
1.135
0,48%
2,91% PIPERACILLINA
BENZILPENICILLINA
BENZATINICA
13
0,01%
OXACILLINA
14
0,01%
AMPICILLINA ED
INIBITORI ENZIMATICI
3.590
1,51%
AMOXICILLINA ED
30,73%
INIBITORI ENZIMATICI 63.570
26,70%
PIPERACILLINA ED
INIBITORI ENZIMATICI
5.997
2,52%
Consumi 2011 in RSA
Classe
CEFALOSPORINE DI PRIMA
GENERAZIONE
CEFALOSPORINE DI SECONDA
GENERAZIONE
CEFALOSPORINE DI TERZA
GENERAZIONE
CARBAPENEMI
Inc su tot
0,63%
0,11%
17,79%
1,74%
Prin ATT
Q_Uni
Inc su tot
CEFALEXINA
453
0,19%
CEFAZOLINA
1.052
0,44%
CEFOXITINA
229
0,10%
33
0,01%
CEFACLORO
4
0,00%
CEFPROZIL
6
0,00%
CEFOTAXIMA
1.677
0,70%
CEFTAZIDIMA
6.269
2,63%
CEFTRIAXONE
32.081
13,48%
1.262
0,53%
CEFODIZIMA
56
0,02%
CEFPODOXIMA
86
0,04%
CEFTIBUTENO
41
0,02%
CEFEPIMA
871
0,37%
MEROPENEM
410
0,17%
3.737
1,57%
CEFUROXIMA
CEFIXIMA
IMIPENEM
Consumi 2011 in RSA
Classe
Inc su tot Prin ATT
Q_Uni Inc su tot
OFLOXACINA
1
0,00%
CIPROFLOXACINA
39.515
16,60%
PEFLOXACINA
25
0,01%
NORFLOXACINA
132
0,06%
FLUOROCHINOLONI
25,16% LOMEFLOXACINA
168
0,07%
LEVOFLOXACINA
19.467
8,18%
MOXIFLOXACINA
555
0,23%
PRULIFLOXACINA
16
0,01%
ACIDO PIPEMIDICO
12
0,01%
VANCOMICINA
4.875
2,05%
ANTIBATTERICI
2,29%
GLICOPEPTIDICI
TEICOPLANINA
571
0,24%
DERIVATI IMIDAZOLICI
0,14% METRONIDAZOLO
338
0,14%
DERIVATI NITROFURANICI
4,47% NITROFURANTOINA 10.644
4,47%
ALTRI ANTIBATTERICI
2,28% FOSFOMICINA
5.416
2,28%
FLUCONAZOLO
4.701
1,97%
DERIVATI TRIAZOLICI
2,01%
ITRACONAZOLO
90
0,04%
Quantità di farmaco utilizzata
E’ importante mettere in relazione
impiego di antibiotici e resistenza in una
comunità piuttosto che in un singolo
contesto sanitario
ovvero...
Della globalizzazione
Stato immunitario del paziente
Batteri abbastanza resistenti da sopravvivere ad
un ciclo di terapia antibiotica precedentemente
attuata, possono non essere sufficientemente
patogeni da eludere il sistema immunitario e
quindi dare una nuova infezione.
Es E. faecium vancomicina-resistente
Cause di resistenza correlate al
trattamento







Somministrazione di cicli multipli di antibiotici
Ospedalizzazione protratta
Uso eccessivo a scopo terapeutico o profilattico
in caso di dubbia utilità
Somministrazione troppo prolungata
Scarse misure di controllo delle infezioni
Dispositivi invasivi
Pazienti con infezioni recidivanti
Sedi di infezione
Alcune sedi di infezione ospitano più
facilmente di altre patogeni resistenti
Esempi: basse vie respiratorie, tessuti molli,
cute
Cause


Sede meno raggiungibile da parte degli
antibiotici e conseguente bassa
concentrazione dell’antibiotico nel sito di
infezione
Elevato numero di batteri presenti
Strategie per ridurre/prevenire la
resistenza


Monitoraggio dell’impiego degli antibiotici (x
classi farmacologiche e patologie)
Linee guida sull’uso di antibiotici
Profilassi
Terapia empirica
Trattamento mirato
Impiego degli antibiotici a rotazione
Terapie combinate
Le richieste motivate a farmacia

Front-end strategy


Il farmaco viene consegnato solo se
pre-autorizzato dal GOI
Back-end strategy

Il farmaco viene consegnato, ma è richesta
valutazione GOI entro 48 ore
Profilassi




Necessità o meno di profilassi per una
determinata procedura
Scelta del giusto antibiotico
Somministrazione nei tempi prestabiliti
Durata somministrazione nel
postoperatorio
Terapia antibiotica empirica

Terapia ad ampio spettro per
aumentare la possibilità di rapida
risposta clinica
Spesso iniziata solo per la presenza di
febbre
 Spesso non è adatta a combattere il
patogeno responsabile dell’infezione
 Prolungata x periodo eccessivo

Terapia antibiotica mirata

Identificato il patogeno in alcuni casi
deve essere variato l’antibiotico e se
possibile anche la forma farmaceutica
(ev
os)
Terapie combinate
E’ più difficile che una patogeno
sviluppi resistenza
contemporaneamente a due antibiotici
Es. Mycobacterium tubercolosis,

Helicobacter pylori

Si presume che uno dei due antibiotici
rimarrà efficace e curerà l’infezione
Un po’ di Farmacocinetica
Studia il percorso di un farmaco dal
momento della sua introduzione
nell’organismo fino alla sua eliminazione.





Assorbimento
Trasporto
Distribuzione
Metabolizzazione
Eliminazione
Farmacocinetica
La velocità di assorbimento varia a seconda della via di
somministrazione utilizzata
La concentrazione plasmatica
di un farmaco nell’unità di
tempo dipende dalla
differenza tra la quantità
assorbita e la quantità
eliminata
Il picco di concentrazione
plasmatica di un farmaco
dipende dalla velocità di
assorbimento: più lento è
l’assorbimento, più basso è il
picco plasmatico
Vie di somministrazione


NON E’ SEMPRE che la via di
somministrazione sia correlata alla gravità
della malattia
Il principio che regola la somministrazione
dei farmaci prevede il raggiungimento del
sito d’azione, qualunque sia la via di
somministrazione
Diffusibilità tissutale degli antibiotici
Vie urinarie
Vie biliari
Polmoni
Orecchio/
Seni
paranasali
Prostata
β-lattamine
Ampicillina
Macrolidi
β-lattamine
Aztreonam
Aminoglicosidi
Ceftriaxone
Rifampicina
Macrolidi
Fluorochinol
Chinoloni
Cefotaxime
Cloramfenicolo
Rifampicina
Macrolidi
Cotrimossazolo
Pefloxacina
Fluorochinol
Fluorochinol
Macrolidi
Rifampicina
Le curve AUC
Conc.
plasmatica
AUC uguali!!
ev
im
sc
os
MIC
Tempo
Emivita plasmatica



Tempo in cui la concentrazione
d’antibiotico si dimezza
Ad un’emivita breve si ovvia con
somministrazioni frequenti
A parità d’efficacia sono preferibili gli
antibiotici con t1/2 prolungata
Conc. plasmatica
Antibiotico con Dose di Carico
Tox
MIC
Conc. plasmatica
Intervallo tra le dosi (ore)
Tox
MIC
Intervallo tra le dosi (ore)
Frequenza di somministrazione
blattamici: seguono una cinetica tempo dipendente
Per raggiungere il max effetto è sufficiente ottenere
una copertura antibatterica per il 50-60%
dell’intervallo terapeutico.
Per farmaci ad azione concentrazione dipendente
non conta il tempo di esposizione ma i rapporti tra
parametri di CONC e MIC.
Conc. plasmatica
Antibiotico TEMPO dipendente (B-lattamici, tetracicline, macrolidi, glicopeptidi)
Situazione
ottimale
Cmin>MIC
Tox
MIC
Intervallo tra le dosi (ore)
Antibiotico CONCENTRAZIONE dipendente (chinoloni, aminoglicosidi)
L’attività è presente
anche quando l’atb
non c’è
Conc. plasmatica
Tox
MIC
??Cipro RM??
Tempo
Condizioni fisiopatologiche del paziente critico che possono
condizionare la farmacocinetica degli antibiotici (1)

Aumento dei fluidi extracellulari
Edema
 Carico di fluidi
 Nutrizione parenterale
 Ipoalbuminemia

Volume di distribuzione e diluizione dell’antibiotico
Necessario un aumento della dose di antibiotici idrofili
(beta-lattamine, aminoglicosidi, glicopeptidi)
Condizioni fisiopatologiche del paziente critico che possono
condizionare la farmacocinetica degli antibiotici (2)

Incremento della funzione renale
Aumento della gittata cardiaca
 Farmaci emodinamicamente attivi
 Leucemie e/o linfomi
 Ipoalbuminemia

Della clearence renale dell’antibiotico
Necessario un aumento della dose di antibiotici eliminati per via
renale
Condizioni fisiopatologiche del paziente critico che possono
condizionare la farmacocinetica degli antibiotici (3)

Riduzione della funzione renale
Insufficienza renale cardiaca
 Dialisi

della clearence renale dell’antibiotico
Necessaria una riduzione della dose di antibiotici eliminati
per via renale
Meccanismo d’azione:
battericidi o batteriostatici
Battericidi !!!
 Beta-lattamine
 Aminoglicosidi
 Chinoloni
 Glicopeptidi
 Rifamicine
 Fosfomicina
 Cotrimossazolo
 Quinupristina/dalfopristina
 Linezolid
 Daptomicina
 Colistina
 Metronidazolo
Batteriostatici
 Tetracicline
 Cloranfenicolo
 Macrolidi
 Lincosamidi
 Acido fusidico
 Sulfamidici
 Trimetoprim
 Oxazolidinoni
NB non usare nelle infezioni
gravi: effetto terapeutico
lento
Meccanismo d’azione:
selettivi o non selettivi
Selettivi !!!
 Beta-lattamine
 Chinoloni
 Glicopeptidi
 Fosfomicina
Non selettivi
 Aminoglicosidi
 Tetracicline
 Cloranfenicolo
 Macrolidi
 Lincosamidi
 Acido fusidico
 Rifamicine
 Sulfamidici
 Trimetoprim
 Quinupristina/dalfopristin
 Metronidazolo
NB no in gravidanza
Meccanismo d’azione: siti d’azione
Inibizione della
parete
Beta lattamine
Inibizione sintesi
proteica
Aminoglicosidi
Inibizione sintesi
ac. nucleici
Rifampicina
Fosfomicina
Lincosamidi
Sulfamidici
Glicopeptidi
Macrolidi
Trimetoprim
20 atm
Tetracicline
Chinolonici
Cloramfenicolo
Linezolid
Dalfopr.Quinop
Spettro d’azione
Tipo
Comprende
Impiego
Ampio
G+ e G-
Infez. domiciliari,
nosocomiali a eziologia non
nota
Infez. nosocomiali da G(urinarie)
Specialmente Infez. domiciliari a eziologia
nota, terapia mirata
G+
Selettivo Molti GRistretto
Mirato
Una specie
Terapia osp. con isolamento
del microrganismo
Spettro d’azione
Spettro ampio §(G+e-)
Penicilline semisintetiche
Cefalosporine
Carbapenemici
Aminoglicosidi
Tetracicline
Fluorochinoloni
Cloramfenicolo
Cotrimossazolo
Rifampicina
Fosfomicina
Spettro mirato
Azlocillina (Ps aeruginosa)
Spectinomicina (N.
gonorrhoeae)
Spettro selettivo (G-)
Ceftazidime
Monobattami
Chinoloni I-II generazione
Spettro ristretto (alcuni G+)
Penicillina G
Macrolidi
Lincosamidi
Glicopeptidi
Colistina
Metronidazolo
Daptomicina
Comparazione di Spettri: Le cefalosporine nella Sanford Guide
oral agent
1st
gen
3rd-4th gen
1st gen
2nd gen
3rd gen
cefpodox
ceftibuten
cefixime
cefuroxime
cefprozil
cefaclor
cephalexin
cefadroxil
cefepime
ceftazidime
ceftriaxone
ceftizoxime
cefotaxime
cefuroxime
cefoxitin
cefotetan
cefazolin
organism
2nd gen
GRAM POS
Strep A
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
MSSA
1
1
1
1
1
1
1
2
1
1
1
1
1
1
0
0
1
MRSA
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
E.coli
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
Ps. Aer
0
0
0
0
2
2
2
1
1
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
GRAM NEG
ANAER
clostridium diff
0
0
Un po’ di Microbiologia
INDAGINE BATTERIOLOGICA
L’antibiogramma
L'antibiogramma è un test che permette la
valutazione del profilo di sensibilità batterica in
vitro a vari antibiotici che si esegue esponendo
concentrazioni standard del microrganismo in
esame ad una serie di ben definite concentrazioni
di farmaci.
COME SI ESEGUE L’ ANTIBIOGRAMMA
Le metodiche più largamente utilizzate
•
la diffusione in agar secondo Kirby-Bauer
(manuale);
La metodica prevede la valutazione degli
aloni di inibizione che circondano il punto di
deposizione dei dischetti antibiotati
•
la microdiluizione in brodo (automatizzabile).
La metodica permette ottenere, per le varie molecole testate, la Minima
Concentrazione Inibente (MIC)
RISULTATO DELL’ INDAGINE BATTERIOLOGICA
antibiogramma
Il metodo più corretto per determinare l’efficacia di un
antibiotico nei confronti di un microrganismo consiste
nello stabilire, per ogni farmaco antibatterico, la
concentrazione minima inibente (MIC)
RISULTATO DELL’ INDAGINE BATTERIOLOGICA
Minimum Inhibitory Concentration
(MIC)
Indica una inibizione della crescita e non
che il batterio venga ucciso
(sebbene in pratica una lunga inibizione
della crescita conduca alla eliminazione
del
batterio
attraverso
le
difese
immunitarie dell’ospite).
Pseudomonas aeruginosa
mic (mg/L)
piperacillina
32
ceftazidime
2
cefepime
4
imipenem
0.5
meropenem
1
aztreonam
8
gentamicina
4
tobramicina
1
amikacina
1
ciprofloxacina
8
levofloxacina
16
Corso formazione antibioticoterapia
INTERPRETAZIONE DELL’ ANTIBIOGRAMMA
I diametri degli aloni di inibizione o le MIC vengono poi
rapportati a valori soglia (breakpoint) fissati da alcune
Istituzioni scientifiche per le diverse combinazioni
microrganismo-antibiotico. Attraverso il confronto con i
breakpoint, i risultati ottenuti possono essere tradotti nelle
cosiddette Categorie di Interpretazione :
S (sensibile) l'antibiotico risulta efficace ai dosaggi
comunemente raccomandati,
I (intermedio) la crescita batterica è inibita solo al
dosaggio massimo raccomandato,
R (resistente) l'antibiotico dovrebbe essere utilizzato a
dosaggi che risulterebbero tossici
nell'organismo.
INTERPRETAZIONE DELL’ ANTIBIOGRAMMA
I breakpoint
Per ogni combinazione microrganismo-antibiotico vengono
fissati due breakpoint (se sono previste tre categorie di
interpretazione: S-I-R) o un solo breakpoint (se sono previste
due categorie di interpretazione: S-R)
I breakpoint sono fissati in funzione di un complesso insieme di parametri:
- microbiologici (es. distribuzione delle MIC o degli aloni di
inibizione dei ceppi selvaggi, cioè privi di meccanismi di resistenza
acquisiti)
- farmacologici (es. dosaggio del farmaco terapeuticamente utilizzabile e
concentrazioni sieriche ottenibili)
- clinici (es. studi di efficacia clinica).
I breakpoint
sensibile
Int.
Pseudomonas aeruginosa
interpretazione
mic (mg/L)
piperacillina
s
32
ceftazidime
s
2
cefepime
s
4
imipenem
s
0.5
meropenem
s
1
aztreonam
s
8
gentamicina
s
4
tobramicina
s
1
amikacina
s
1
ciprofloxacina
r
8
levofloxacina
r
16
SCELTA DELL’ANTIBIOTICO IN BASE ALLA MIC
Esempio A
MIC Atb X ≤ 8
MIC Atb Y ≤ 0,5
Il microrganismo si è dimostrato
tanto sensibile a X quanto a Y
Esempio B
MIC Atb X = 1 con breakpoint = 8
MIC Atb Y = 1 con breakpoint = 2
X è l'antibiotico con la
MIC più favorevole
Esempio C
MIC Atb X = 0,5 con breakpoint = 1
MIC Atb Y = 2 con breakpoint = 32
Y è l'antibiotico con
la MIC più favorevole
Pseudomonas aeruginosa
piperacillina
s
0,5
1
2
4
8
16
32
64
128
256
ceftazidime
s
0,5
1
2
4
8
16
32
64
128
256
cefepime
s
0,5
1
2
4
8
16
32
64
128
256
imipenem
s
0,5
1
2
4
8
16
32
64
128
256
meropenem
s
0,5
1
2
4
8
16
32
64
128
256
aztreonam
s
0,5
1
2
4
8
16
32
64
128
256
gentamicina
s
0,5
1
2
4
8
16
32
64
128
256
tobramicina
s
0,5
1
2
4
8
16
32
64
128
256
amikacina
s
0,5
1
2
4
8
16
32
64
128
256
ciprofloxacina
r
0,5
1
2
4
8
16
32
64
128
256
levofloxacina
r
0,5
1
2
4
8
16
32
64
128
256
Pseudomonas aeruginosa
interpretazione
mic
range
piperacillina
s
32
0,5 – 32
ceftazidime
s
2
0,5 – 8
cefepime
s
4
0,5 – 8
imipenem
s
0,5
0,5 – 4
meropenem
s
1
0,5 – 4
aztreonam
s
8
0,5 – 8
gentamicina
s
4
0,5 – 4
tobraicina
s
1
0,5 – 4
amikacina
s
1
0,5 – 16
ciprofloxacina
r
8
0,5 – 1
….ancora sulla MIC
Concentrazione plasmatica
gentamicina
1
2
3
Inefficacia
piperacillina
1
3
7
4
5
6
7
MIC Effetti coll.
11 34 60 92
Un altro problema della MIC
 I valori dei breakpoint delle MIC si basano
sulle concentrazioni di antibiotico raggiunte
nel sangue
 Spesso l’infezione interessa però altri distretti
corporei in cui l’antibiotico può non
raggiungere la stessa concentrazione del
sangue
 Oggi si tende a dare diversi breakpoint allo
stesso farmaco a seconda di
Microrganismo
Sede di infezione
Volume dei fluidi corporei:
plasma 3,5L; fluidi extracellulari 14L; fluidi intracellulari 50L
NEWS
Pip/tazo: valutazione dell’attività in vitro delle
formulazioni generiche vs brand



Confronto in laboratorio tra attività di 23
formulazioni generiche
Quasi tutte le formulazioni (tranne una) dimostrano
un’attività significativamente ridotta rispetto
all’originale (da −5 a −35%)
La riduzione media dell’attività (16%) è equivalente
ad una dose ridotta di 2,6 g /die rispetto alla
posologia indicata per le infezioni gravi (4.5 g x 4).
Diag Microb Infect Dis 2008(61);1:76-9
Nuove molecole antibiotiche
GRAM POSITIVEs
FUNGHI
GRAM NEGATIVEs
LINEZOLID
CASPOFUNGIN
TYGECYCLIN
DAPTOMYCIN
ANIDULAFUNGIN
DORIPENEM
TYGECYCLIN
MICAFUNGIN
ERTAPENEM
TELAVANCIN
VORICONAZOLE
CEFTAROLINE
CEFTAROLINE
POSACONAZOLE
L-AMB
POLIMIXINS
FOSFOMYCIN
RIFAMPICIN
MACROLIDES
Nuovi antibiotici, 1983-2007
Clinical Infectious Diseases 2009; 48:1–12
Nuovi antibiotici
Famiglia
Approvazione
USA
AIC Italia
Sinergistine
1999
2001
Linezolid
Oxazolidinoni
2000
2002
Cefditoren
Cefalosporine
2001
-
Ertapenem
Carbapenemi
2001
2004
Gemifloxacina
F-chinoloni
2003
-
Daptomicina
Lipopeptidi
2003
2006
Telitromicina
Ketolidi
2001
2004
Glicilcicline
2005
2006
Antibiotico
Quinu-dalfopristin
Tigeciclina
Tigeciclina
 È un antibiotico iniettabile
appartenente ad una nuova
classe: le glicilcicline
 Derivato delle tetracicline, in
particolare della minociclina
 Agisce legandosi alla subunità
ribosomiale 30S bloccando
l’ingresso dell’RNA transfert
nel sito recettoriale
(batteriostatico): legame 5
volte più forte rispetto a
minociclina e tetracicline
Tigeciclina: azione e resistenze
- Tempo - dipendente
- Tigeciclina supera i due meccanismi genetici
primariamente responsabili della R clinica alla
tetraciclina (sistema di efflusso e protezione
ribosomiale)
Chopra Curr Opin Chem Biol 2000; Zhanel. Drugs 2004; Gury Pharmacotherapy 2004
Tigeciclina


Dose 100 mg/die ev (1° giorno), poi 50 mg ev q12h
Effetti collaterali:



Non induce rash o fotosensibilizzazione
Insufficienza renale:


nausea e vomito nel 25-30% dei pz
dose immodificata, anche in emodialisi
Insufficienza epatica: nessuna modifica di dosaggio
per cirrosi epatica fino allo stadio Child B
Noskin Clin Infect Dis 2005; 41:S303-14
DISTRIBUZIONE TISSUTALE DI TIGECICLINA
VS CONCENTRAZIONE SERICA
Tessuto
Colecisti
Colon
Polmone
Liquido sinoviale
Osso
CSF
[] tessuto/ [] siero
39
2.1
8.6
0.58
0.35
0.41
Gotfried, 2005
Spettro di attività di tigeciclina
Venditti et al. Farmeconomia e percorsi terapeutici 2006; 7(4):211-222.
Tigeciclina vs Acinetobacter



5127 campioni di Acinetobacter spp. da 140 ospedali in 32
Paesi nordamericani (17.1%), Europei (22.9%), sudamericani
(25.2%), asiatici (34.8%).
Overall, tigecycline inhibited at least 90.0% of Acinetobacter
spp. isolates from all countries evaluated at ≤2 μg/mL, as well
as 95.0% of those displaying multidrug resistance.
Other tested agents showed limited activity and a significant (P
< 0.001) trend toward decreased susceptibility during the
study period.
Diagn Microbiol Infect Dis. 2010 Nov;68(3):307-11
Tigeciclina: metabolismo
ed eliminazione
 Tigeciclina viene eliminata
invariata principalmente per via
biliare/fecale (59%)
 Non influenza l’attività del
citocromo P450 (CYP)
Altro
8%
Urine
33% *
Bile/Feci
59%
* 22% invariata
Tygacil: riassunto delle caratteristiche del prodotto
Tigeciclina: indicazioni
terapeutiche
 Infezioni complicate della cute e dei tessuti
molli (cSSSI)
 Infezioni complicate intra-addominali (cIAI)
(costo per giorno di terapia: 162€)
Tygacil: riassunto delle caratteristiche del prodotto
Daptomicina: meccanismo d’azione
Appartiene ad una nuova classe di antibiotici: i lipopeptidi
Daptomicina: spettro di attività
Non attiva su Gram negativi
Lilyann 2004; Steenbergen 2005
Daptomicina: caratteristiche
 Farmacocinetica:

Legame farmaco-proteico elevato (92%).

Scarso volume di distribuzione (0,1 l/kg).

Buona penetrazione nel pus (68%), molto scarsa in polmone
(9%) e CSF (6%).

Eliminazione principalmente renale (78%).

Emivita: 8-9 h.

Attività concentrazione-dipendente.

Interazioni farmacologiche: nessuna
Scheda tecnica di Cubicin
Daptomicina: caratteristiche


Indicazioni

Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli (cSSTI);

Endocardite infettiva del cuore destro (RIE) da Staphylococcus
aureus.

Batteriemia da Staphylococcus aureus (SAB) quando è
associata a RIE o a cSSTI;
Effetti collaterali:

Aspecifici: disturbi digestivi (10-13%).

Specifici: Tossicità muscolare (aumento CPK nel 3-25%) dosecorrelata. Attenzione a tossicità cumulativa con statine!
Neuropatia periferica (9%) dose-correlata.
Scheda tecnica di Cubicin
Daptomicina: caratteristiche

Posologia

Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli (cSSTI);

Endocardite infettiva del cuore destro (RIE) da Staphylococcus
aureus.
 4mg/kg ogni 24 ore
 se Clearance della Creatinina <30ml/min ogni 48 ore

Batteriemia da Staphylococcus aureus associata a RIE o a
cSSTI;
 6mg/kg ogni 24 ore
 se Clearance della Creatinina <30ml/min ogni 48 ore
(costo per giorno di terapia: 125-170€)
Scheda tecnica di Cubicin
Linezolid: meccanismo d’azione
Penetrazione nei distretti corporei
(% rispetto al plasma)
Tessuto/Fluido
Linezolid
Teicoplanina
Vancomicina
238-450%
-
11-17%
104%
43%
-
Osso
60%
 50-60%
7-13%
Muscolo
94%
 40%
30%
70%*
 10%
0-18%
61%
40%
 20%
ELF (Fluido di
rivestimento epiteliale)
Liquido interstiziale
Fluido cerebrospinale
Fluido di dialisi
intraperitoneale
* Pazienti con shunt ventricolo-peritoneale e meningi non infiammate
A.R. De Gaudio et al Farmaci e Terapia 2002;XIX (Suppl.2): 1-56
Linezolid
Concia 2010, presentazione
Metanalisi: Linezolid vs betalattamici o
glicopeptidi nelle infezioni da Gram+
(costo per giorno di terapia: 180€)
Falagas. Lancet Infect Dis 2008
Ertapenem
Approvato per:






Infezioni intra-addominali complicate
Infezioni ginecologiche acute
Polmoniti acquisite in comunità
Infezione della cute e dei tessuti molli del piede diabetico
negli adulti per la profilassi dell’infezione del sito chirurgico dopo
chirurgia colorettale elettiva
Profilo di tollerabilità simile a quello di ceftriaxone e
piperacillina/tazobactam



Minime interazioni farmacologiche
Posologia: 1 g /die
Flessibilità della somministrazione per via endovenosa
Ertapenem: spettro di attività
MIC90 (mg/l)
Range (mg/l)
Aerobi Gram Positivi
- Staphylococcus aureus (MS)
- Streptococcus pyogenes
- Streptococcus agalactiae
- Streptococcus pneumoniae
0.25
0.03
0.06
0.5
0.008 ≥ 16
≤ 0.008 – 0.25
≤ 0.03 – 0.125
≤ 0.008 – 4
≤ 0.016
0.05
0.125
0.03
0.5
0.016
≤ 0.03
≤ 0.008 – 0.06
≤ 0.015 – 1
≤ 0.008 – 1
≤ 0.008 – 8
≤ 0.015 – 16
≤ 0.008 – 0.25
< 0.008 – 16
1
0.12
0.5
0.25
0.016 – 32
≤ 0.004 – 8
≤ 0.004 – 4
≤ 0.015 – 2
Aerobi Gram Negativi
- Escherichia coli
- Escherichia coli (ESBL)
- Haemophilus influenzae
- Klebsiella pneumoniae
- Klebsiella pneumoniae (ESBL)
- Moraxella catarrhalis
- Proteus mirabilis
Anaerobi
- Bacteroides fragiles
- Fusobacterium spp.
- Peptostreptococcus spp.
- Prevotella spp.
NON attivo su Pseudomonas Aeruginosa
(costo per giorno di terapia: 67€)
Burkhard Olaf t. Expert Opin Pharmacother 2007;8(2):237-256
Colimicina: classe 1956

Efficacia su





P.aeruginosa
Acinetobacter
Klebsiella ESBL+
Enterobacter spp.
Battericida
 Resistenza di:





Burkholderia cepacia
Providencia
Serratia
Proteus
Brucella
 Nefro- e
neurotossicità
Colimicina
Caratteristiche
CHIMICA: colistimetato di sodio
(diverse unità di misura, UI o mg,
in EU e USA)

Problematiche
Non c’è accordo
internazionale per
uniformare i dosaggi.
MECCANISMO/ATTIVITA:
legame con membrana dei bacilli
gram-negativi
(Enterobacteriaceae,
Acinetobacter spp e
P.aeruginosa), modificazioni della
permeabilità.
Non ben standardizzate
Le misurazioni della MIC
(colistina solfato)
Falagas ME et al. Clin Infect Dis 2005;40:1333-41 Jian Li et al. Lancet Infect Dis 2006; 6:589-601
Colimicina
Caratteristiche
FARMACOCINETICA:
colistimetato di sodio
idrolizzato a colistina; via di
eliminazione renale:
riduzione del dosaggio in
caso di insufficienza renale.

FARMACODINAMICA:
attività battericida
concentrazione-dipendente;
modesto effetto postantibiotico.
Problematiche
No dati analitici di PK per
pz con insufficienza renale;
pochi dati PK nei siti di
infezione dopo
somministrazione e.v.

Parametri PD (es.
Cmax/MIC) non sono stati
definiti in vivo o nel
modello animale.
Falagas ME et al. Clin Infect Dis 2005;40:1333-41 Jian Li et al. Lancet Infect Dis 2006; 6:589-601
Uso di colimicina




E.V.: necessaria dose da carico: 9 milioni di IU, poi
dose di mantenimento di 4.5 million IU ogni 12 ore
Via inalatoria (VAP): da 500 000 IU /12 ore fino a 2
milioni IU /8 ore
Insuff renale:
 Crea sierica 1.3–1.5 mg/dL: 2 million IU / 12 h
 Crea sierica 1.6–2.5 mg/dL: 2 million IU / 24 h
 Crea sierica > 2.6 mg/dL: 2 million IU / 36 h
Emodialisi: 2 million IU post dialisi
Di che cosa abbiamo ancora bisogno?


Gram pos: molecole efficaci per via orale,
trattamento ambulatoriale; vaccini o
anticorpi preventivi, per pazienti a rischio
cronico (es. dializzati)
Gram neg ESBL: non ci sono alternative ai
carbapenemi, solo tigeciclina e colistina
Boucher HW, CID 2009
16 antibiotici in fase avanzata
di sviluppo clinico
8 molecole con attività anti –
Gram positivi
8 molecole con attività sia
verso Gram negativi che Gram
positivi
Poche nuove molecole in stadio
avanzato di ricerca: calo di
investimenti in questa area
terapeutica
Futuri antibiotici (Gram +)
Name
Class (mechanism of action)
Ceftobiprole medocaril
(Basilea/J and J)
Cephalosporin
(cell wall synthesis inhibitor)
Ceftaroline fosamil
(Cerexa/Forest)
Cephalosporin
(cell wall synthesis inhibitor)
Telavancin (Theravance)
Lipoglycopeptide
(cell wall synthesis inhibitor)
Dalbavancin (Pfizer)
Lipoglycopeptide
(cell wall synthesis inhibitor)
Oritavancin (Targanta)
Glycopeptide
(cell wall synthesis inhibitor)
Iclaprim (Arpida)
Diaminopyrimidine
(dihydrofolate reductase inhibit)
TD-1792 (Theravance)
Multivalent vanco-cephalosporin
RX-1741 (Rib-X)
Oxazolidinone
Azione su
membrana e
parete cellulare
Boucher HW, CID 2009
Futuri antibiotici (Gram + / -)
Name
Class (mechanism of action)
Faropenem (Replidyne)
Carbapenem (cell wall synthesis
inhibitor)
PZ-601 (Protez)
Carbapenem with MRSA activity
(cell wall synthesis inhibitor)
Tomopenem
(Daiichi Sankyo)
Carbapenem with MRSA activity
(cell wall synthesis inhibitor)
Cethromycin
(Advanced Life Sciences)
Macrolide
(protein synthesis inhibitor)
EDP-420 (Enanta)
Bicyclolide; bridged macrolide
structure
(protein synthesis inhibitor)
PTK 0796 (Paratek)
Aminomethylcycline
(protein synthesis inhibitor)
NXL 103 (Novexel)
Streptogramin
(protein synthesis inhibitor)
RX-3341 (Rib-X)
Quinolone with MRSA activity
Boucher HW, CID 2009
Usare al meglio le molecole disponibili




Lettura antibiogrammi – resistenze
Adattamenti posologici per “forzare” le
concentrazioni inibenti
Associazioni per cercare sinergismi
Utilizzo sempre mirato
Bad bugs, no ESKAPE!
Enterococcus faecium
Staphylococcus aureus
Klebsiella pneumoniae
Acinetobacter baumanii
Pseudomonas aeruginosa
Enterobacter species
Ed infine, il rimedio migliore contro le
infezioni: la prevenzione!
Esempio: prevenzione batteriemia post- inserzione di CVC in T.I.





Lavaggio delle mani
Precauzioni “full-barrier”
durante il posizionamento del
catetere
Disinfezione della cute
Evitare femorale se possibile
Rimuovere i cateteri non
necessari
NEJM 2006;355(26)
Studi sull’aderenza alle Linee Guida sul lavaggio delle mani
Anno
Adherence rate
Hospital area
1994 (1)
29%
General and ICU
1995 (2)
41%
General
1996 (3)
41%
ICU
1998 (4)
2000 (5)
30%
48%
General
General
Ultimo messaggio
LA VITA RETTA E’
QUELLA
ISPIRATA
DALL’AMORE
E
GUIDATA DALLA
conoSC(i)ENZA
Bertrand Russell
filosofo, logico e matematico
1872-1970
Nobel per la letteratura nel 1950