Corso ECM “ Uso Responsabile
dell’ Antibioticoterapia
Ferrara 19 Marzo 2014
Le cose da prendere in considerazione per un approccio razionale
Marco Libanore
Unità Operativa Complessa Malattie Infettive
Azienda Ospedaliero Universitaria di Ferrara
Nuovo “Arcispedale S. Anna ” Polo Ospedaliero Cona (Fe)
Scegliere bene l’ armamentario terapeutico
Elementi da considerare per ottimizzare
la terapia empirica delle infezioni gravi
( l’albero terapeutico)
Storia clinica
del
paziente
Tipo d’infezione
Peculiarità
dell’antibiotico
Setting
assistenziale
Fattori legati al paziente
Presenza di fattori rischio;
Comorbosità;
Presenza di allergie farmacologiche;
Fisiopatologia dell’ ospite;
Pregressi trattamenti antibiotici;
Colonizzazione;
Precedenti infezioni
Fattori legati al paziente
Presenza di fattori rischio;
Comorbosità;
Presenza di allergie farmacologiche;
Fisiopatologia dell’ ospite;
Pregressi trattamenti antibiotici;
Colonizzazione;
Precedenti infezioni
Qual’è il significato clinico di un isolato?
1. Colonizzante
2. Contaminante
3. Responsabile di un quadro clinico
4. Altre situazioni
1. A. baumanni MDR da escreato/urine
2. Candida da escreato
3. Isolato da escreato/urine/tampone colturale
4. TAS, sierologia + per borrelia
Valutare bene, non bisogna farsi intimorire da un
referto microbiologico e dal suo
Antibiogramma
Fattori legati all’ infezione
Tipo d’infezione;
Gravità della stessa;
Sorgente dell’infezione (nella sepsi)
Etiologia generale;
Patterns nazionali e/o locali di
sensibilità
Classificazione delle infezioni
Comunitarie
Correlate all’assistenza
sanitaria
Nell’ospite
immunocompromesso
Assetto epidemiologico delle
polmoniti
La realtà nel 2013
Forme
comunitarie
Comunitarie
Health care
associate
Trapiantati
E
Immunosoppressi
Nosocomiale
Terapia Intensiva
Problematiche terapeutiche legate
allo SGA o pyogenes
Resistenza a macrolidi e clindamicina
Produzione di tossine
Possibilità di shock settico
Coinvolgimento multiorgano (STSS)
Necessità d’ intervento chirurgico
Gestione Intensivistica
MSSA
•
oxacillina/cefazolina sono più efficaci dei glicopeptidi;
•
farmaci di 1°scelta per ev (oxacillina >cefazolina in
infezioni severe); per os: cefalexina;
•
se resistenza ad oxacillina: resistenza a tutte le
betalatamine (carbapenemici inclusi).
MRSA
2. MIC vancomicina:
•
•
con MIC>1 mg/L: ridotta risposta clinica in infezioni
severe;
vancomicinemia valle 15-20 mg/L;
•
la vancomicina è da preferirsi alla teicoplanina in
pazienti ospedalizzati senza IR e con adeguato
monitoraggio della terapia;
•
teicoplanina: livelli sierici auspicabili tra 20-40 mg/L in
infezioni severe.
MRSA treatment failure is associated with high
vancomycin MICs
• Vancomycin treatment failure has been associated with isolates classified as
vancomycin susceptible (≤ 2 µg/ml) using current CLSI breakpoints
60
p = 0.049
Treatment failure (%)
50
40
36.4%
30
20
15.4%
10
0
High vancomycin
MIC
(≥1.5 mg/l, n=66)
Lodise TP, et al. Antimicrob Agents Chemother 2008; 52:3315–20.
Low vancomycin
MIC
(<1.5 mg/l, n=26)
Klebsiella pneumoniae
ANTIBIOTICO
MIC
µg/ml
Intepretazione
Limite di Sensibilità
Sensibilità
EUCAST (v.1.1.2010)
<=
Amikacina
>=64
R
8
Amoxicillina/acido
Amoxicillina/acido
clavulanico
>=32
R
8
Cefotaxime
>=64
R
1
Ceftazidime
>=64
R
1
NEG
-
Gentamicina
4
I
2
Imipenem
>=16
R
2
Levofloxacina
>=8
R
1
Meropenem
>=16
R
2
Norfloxacina
>=16
R
0.5
Piperacillina
>=128
R
8
Piperacillina/
Piperacillina/tazob
>=128
R
8
2
I
1
>=320
R
2
ESBL
Tigeciclina
Trimetoprim/
Trimetoprim/sulfa
Ceppo produttore
di carbapemenasi
Resistente a TUTTI
i beta lattamici
Resistente ai
carbapenemi
KPC e CRE in Italia
I° Isolamento a Siena nel 2008 (Giani
JCM 2009)
AMCLI CoSA Italian National CRE
surveillance 2011:
3,5% dei pazienti ricoverati;
0,3% degli esterni;
87% Klebsiella
8% Enterobacter
Epidemiologia di KPC
ICU 38%
Medicine 32%
Chirurgie 21%
Altri 9%
Fattori legati allo
antibiotico
Spettro dell’ antibiotico: ampio, comprese le
forme MDR;
Attività battericida;
Potenza elevata con evidenza di efficacia
clinica;
Profilo farmacocinetico (PK)
/farmacodinamico (PD) favorevole;
Scarsa induzione di resistenze;
Manegevolezza: effetti indesiderati ed
interazioni farmacologiche;
Costo contenuto (?)
Concentrazione degli antibiotici nell’ELF
Capitano B., Chest 2005 (modificata)
Buona
Discreta
Azitromicina
Amoxicillina/
clavulanato
Claritromicina
Cefotaxime
Telitromicina
Ceftazidime
Moxifloxacina
Ceftriaxone
Levofloxacina
Meropenem
Rifampicina
Ertapenem
Linezolid
Scarsa
Aminoglicosidi
Vancomicina
Teicoplanina
Attività battericida degli
antibiotici
Tempo dipendenti
Beta-lattamici
Glicopeptidi
Monobattamici
Oxazolidinoni
Macrolidi
Glicilciclina
Concentrazione-dipendenti
Aminoglicosidi
Fluorchinoloni
Rifampicina
Daptomicina
Telitromicina
Correlazione PK/PD e PDI
%T > MIC
AUC / MIC
Cmax / MIC
Mazzei T. 2004 modificata
Attività battericida degli
antibiotici
Tempo dipendenti
Beta-lattamici
Glicopeptidi
Monobattamici
Oxazolidinoni
Macrolidi
Glicilciclina
Concentrazione-dipendenti
Aminoglicosidi
Fluorchinoloni
Rifampicina
Daptomicina
Telitromicina
Correlazione PK/PD e PDI
%T > MIC
AUC / MIC
Cmax / MIC
Mazzei T. 2004 modificata
Tempo-dipendenti
Penicilline, Cefalosporine, Monobattami, Glicopeptidi
• Efficacia direttamente proporzionale al tempo di permanenza
in sede d’infezione di concentrazioni efficaci
• Molecole idrosolubili
• Eliminazione renale o biliare
• Elevata tollerabilità
Brevi intervalli tra le somministrazioni
Infusione continua
Concentrazione-dipendenti
Fluorochinoloni, aminoglicosidi
Efficacia direttamente proporzionale alla concentrazione
raggiunta in sede d’infezione
• Scarsa diffusibilità nelle cellule
• Basso legame farmacoproteico
• Prolungato effetto post-antibiotico, conseguente a ritardata
eliminazione
Somministrazione a dosaggi elevati
Lunghi intervalli di tempo
Dose unica nell’arco della giornata
Correlazioni PK/PD in grado di predire
l’efficacia terapeutica di un antibatterico sia in
vitro che nel modello d’infezione sperimentale
in vivo nell’animale oltre che nell’uomo
Efficacia terapeutica degli
antibiotici tempo-dipendenti
T>MIC – Il tempo durante il quale le
concentrazioni plasmatiche del farmaco si
mantengono al di sopra della MIC del
patogeno
Prolungare al massimo il tempo di
esposizione batterica all’antibiotico
(plurifrazionamento posologico della dose
giornaliera in base all’emivita del farmaco)
Mantenimento dei livelli sierici sopra la MIC
(T>MIC) per un tempo pari al 50-70%
dell’intervallo tra le dosi (nel paziente critico
100%).
Pea F. Clin Pharmac. 2005
Efficacia terapeutica degli
antibiotici concentrazionedipendente
Progressivo incremento di attività antibatterica all’aumentare
della concentrazione dell’antibiotico
AUIC*=AUC 24 h / MIC ≥ 100
*area sotto la curva inibitoria
>125 mg/L Infezioni da gram negativi paz. critico
>50 mg/L Infezioni da gram positivi paz. critico
CMAX/MIC≥10
per ottenere la risoluzione clinica e la
eradicazione batterica in almeno
l’80% dei casi
Pea F. Clin Pharmac.
Pharmac. 2005
Elementi legati al setting
assistenziale
Setting di acquisizione;
Situazioni epidemiologiche particolari;
Politica terapeutica generale di
Reparto;
Chemioterapia empirica KPC
Petrosillo N. 2013
Sepsi
Polmoniti
Infez.
Infez. addominali
Inf. app.
app. urinario
Meropenem HD*
Meropenem HD*
Meropenem HD*
Meropenem HD*
Colistina°
Colistina°
Colistina°
Colistina°
Tigeciclina
Fosfomicina °°
Colistina°
Colistina°
Possibili
integrazioni
Possibili
integrazioni
Possibili
integrazioni
Possibili
integrazioni
Tigeciclina HD**
Tigeciclina HD**
Rifampicina
Rifampicina
Gentamicina
Rifampicina
Fosfomicina°°
Fosfomicina°°
Gentamicina
Fosfomicina°°
Fosfomicina°°
Gentamicina
Rifampicina
Fosfomicina°°
Fosfomicina°°
* 6 g/die
g/die in infusione
prolungata ( 2 g e.v.
per 6 ore ogni 8 ore)
° 9 mil.U.I. dose carico
seguita da 4,5 mil.U.I.
x 2 al dì
dì
Tigeciclina HD **
°° 4 g e.v. x 4 al giorno
** 200 mg e.v. dose
carico seguita da 100
mg e.v. x 2 al dì
dì
Terapia delle KPC
Meropenem R (MIC = 16 mg/L)
Terapia di associazione con
Meropenem 2 g x 3 e.v. /die
Gentamicina 240 mg e.v. /die;
Tigeciclina 100 mg x 2 e.v. /die
Terapia delle KPC
Meropenem > 16 mg/L
Terapia di associazione
Colistina 9.000.000 U.I. e.v. dose
carico seguita da 4.500.000 U.I. e.v. x
2 al giorno;
Rifampicina 10 mg/kg/die ;
Tigeciclina 100 mg x 2 e.v. al giorno;
Fosfomicina 4 g x 4 e.v. al giorno
Terapia delle KPC
Colistina > 4 mg/L
Terapia di associazione
Tigeciclina 100 mg x 2 e.v. al giorno;
Gentamicina 240 mg e.v. /die;
Fosfomicina 4 g x 4 e.v. al giorno
Chemioterapia empirica KPC
Petrosillo N. 2013
Sepsi
Polmoniti
Infez.
Infez. addominali
Inf. app.
app. urinario
Meropenem HD*
Meropenem HD*
Meropenem HD*
Meropenem HD*
Colistina°
Colistina°
Colistina°
Colistina°
Tigeciclina
Fosfomicina °°
Colistina°
Colistina°
Possibili
integrazioni
Possibili
integrazioni
Possibili
integrazioni
Possibili
integrazioni
Tigeciclina HD**
Tigeciclina HD**
Rifampicina
Rifampicina
Gentamicina
Rifampicina
Fosfomicina°°
Fosfomicina°°
Gentamicina
Fosfomicina°°
Fosfomicina°°
Gentamicina
Rifampicina
Fosfomicina°°
Fosfomicina°°
* 6 g/die
g/die in infusione
prolungata ( 2 g e.v.
per 6 ore ogni 8 ore)
° 9 mil.U.I. dose carico
seguita da 4,5 mil.U.I.
x 2 al dì
dì
Tigeciclina HD **
°° 4 g e.v. x 4 al giorno
** 200 mg e.v. dose
carico seguita da 100
mg e.v. x 2 al dì
dì
Chemioterapia KPC
in base antibiogramma
Petrosillo N. 2013
Meropenem MIC > 32 mg/l sostituire
con farmaco sensibile privilegiando in
base PK;
Colistina MIC > 2 mg/l sostituire con
molecola alternativa ;
Tigeciclina MIC > 4 mg/l sostituire
con chemioterapico sensibile in base
ad Atb
Requisiti fondamentali dell’antibiotico
ideale nella terapia delle infezioni gravi
I° (Menichetti F. 2010)
Spettro ampio comprese forme
resistenti;
Attività battericida;
Potenza elevata con evidenza di
efficacia clinica;
Profilo PK/PD favorevole;
Scarsa induzione di resistenze;
Requisiti fondamentali dell’antibiotico
ideale nella terapia delle infezioni gravi
II° (Menichetti F. 2010)
Disponibilità della formulazione orale e
parenterale;
Dosaggio e modalità di
somministrazione conveniente;
Bassa incidenza di effetti indesiderati;
Assenza d’interazioni clinicamente
significative;
Costo contenuto
Importanza dell’ infettivologo
Scelta dell’ antibiotico;
Regime terapeutico;
Durata;
De-escalation;
Passaggio parenterale – orale;
Interazioni farmacologiche;
Effetti collaterali;
Indicazioni integrative sulle modalità diagnostiche;
Gestione complessiva dell’infezione grave
Infettivologo
il fulcro della moderna medicina
La componente infettiva è importante in tutte le altre specialità medico chirurgiche
Medicina viaggi e migrazioni
Infezioni correlate assistenza
Infezioni
comunitarie
Nuove
epidemie
Infezioni
immunodepresso
Epatiti
MST
HIV / AIDS
Infettivologo
Appropriatezza
Tubercolosi
Qualità
Efficacia
Efficienza
Score di gravità , Linee –
Guida, Protocolli, Algoritmi
gestionali ecc…………