DALLA TERRA ALLA TAVOLA
La “filiera” dell’Antibiotico Resistenza
L’illusione della speranza:
scopriremo in tempo nuovi farmaci
per
contrastare
la
diffusione
dell’antibiotico
resistenza
nei
batteri patogeni?
Orietta Massidda
Università di Cagliari
Torino, 30 Novembre 2012
mortalità associata alle infezioni batteriche
in era pre- e post-antibiotica
• dal miracolo alla crisi...
batteri & antibiotico-resistenze
Staphylococcus aureus e Staphylococcus sp. meticillino-resistente (MRSA), vancomicinointermedio (hVISA/VISA, GISA) e resistenti (VRSA)
Enterococcus faecium e Enterococcus faecalis naturalmente poco sensibili ai
-lattamici, resistenti agli aminoglicosidici, resistente alla vancomicina (VRE)
Streptococcus pneumoniae: resistente alla penicillina,
cloramfenicolo, e rifampicina. Tollerante alla vancomicina.
macrolidi,
tetraciline,
Streptococcus pyogenes resistente ai macrolidi
Enterobatteriaceae (Klebsiella pneumoniae, Serratia marcescens, Proteus, Citrobacter e
Enterobacter ) multiresistenti compresi i carbapenemici
Pseudomonas aeruginosa altri Gram-negativi non fermentanti
maltophilia, Burkholderia cepacia, Acinectobacter baumannii)
(Stenotrophomonas
Neisseriae gonhorreae, ceppi multiresistenti; Neisseria meningitidis & Haemophllus
influenzae
Anaerobi (es. Bacteroides ssp)
MDR-TB, XDR-TB & XXDR
meccanismi d’azione vs meccanismi di resistenza
BREVE CRONOSTORIA DEGLI ANTIBIOTICI
CO-EVOLUZIONE DEGLI ANTIBIOTICI E DELL’ANTIBIOTICO-RESISTENZA
modified from Davies & Davies, 2010
• ma cosa significa precisamente resistenza
agli antibiotici ?
• è davvero un fenomeno così diffuso e oggi
rappresenta un problema così serio?
• cosa possiamo e dobbiamo fare per limitare
i danni?
• resistenza agli antibiotici: significato microbiologico
MINIMA CONCENTRAZIONE INIBENTE (MIC)
- parametro di riferimento
104 cfu
S 
g/ml
0
0.125
0.25
0.5
1
2
4
8
16
g/ml
0
0.125
0.25
0.5
1
2
4
8
16
R 
• resistenza agli antibiotici: significato diagnostico
riduzione o assenza di attività inibente (antibiogramma)
I
S
R
interpretazione riferita
ai breakpoint clinici
basati sull’efficacia in vivo
e sui livelli di farmaco-tossicità
resistenza agli antibiotici:
significato clinico
fallimento della terapia
cause di fallimento terapeutico
- antibiotico-resistenza
- eziologia non batterica
- infezioni polimicrobiche
- infezioni sostenute da batteri intracellulari
- concentrazione tessutale insufficiente
- protezione da parte di altri batteri
- scarsa adesione alla terapia
- infezioni da biofilm
Lewis Nature Reviews Microbiology 5, 48–56 (January 2007)
|
• resistenza fenotipica & non genotipica
The figure shows a model of biofilm resistance to killing based on persister survival. Initial treatment with antibiotic
kills normal cells (coloured green) in both planktonic and biofilm populations. The immune system kills planktonic
persisters (coloured pink), but the biofilm persister cells (coloured pink) are protected from the host defences by
the exopolymer matrix. After the antibiotic concentration is reduced, persisters resuscitate and repopulate the
biofilm and the infection relapses.
resistenza nella popolazione microbica
 Resistenza naturale: “ capacità preesistente di tutte le
cellule appartenenti ad una stessa specie di essere resistenti
ad un certo antibiotico”
• i batteri “non devono fare” niente
• si osserva generalmente durante le fasi di sviluppo di un antibiotico
• non è basata sulla selezione operata da un antibiotico
• generalmente viene trasferita verticalmente
ma non orizzontalmente
resistenza nella popolazione microbica
 Resistenza acquisita: “la popolazione batterica inizialmente
sensibile diventa resistente nel corso del tempo”
• i batteri “devono fare” qualcosa
• generalmente si manifesta dopo l’esposizione ad un antibiotico
• viene trasferita sia verticalmente che orizzontalmente
• richiede tempo (quanto?)
sviluppo della resistenza a diversi antibiotici
rispetto alla loro introduzione in terapia
farmaco
antibatterico
anno di
approvazione
prima descrizione
resistenza
Penicillina
Streptomicina
Tetraciclina
Vancomicina
Meticillina
Acido Nalidixico
Gentamicina
Cefotaxime
1940
1947
1952
1952
1960
1964
1967
1981
Ciprofloxacina
Linezolid
Daptomicina
1988
2000
2003
1940
1947
1956
1987
1961
1966
1969
1981 ( AmpC)
1983 (ESBL)
1987
1999
2005
evoluzione della resistenza agli antibiotici
nello Staphylococcus aureus
PENICILLIN
S. aureus
[1950s]
METHICILLIN & other PRPs
Penicillin-resistant
S. aureus
Methicillin-resistant
[1960s]
S. aureus (MRSA)
[1980s]
[1997]
VANCOMYCIN
Vancomycin-resistant
S. aureus (VRSA)
TEICOPLANIN
Vancomycin-intermediate
S. aureus (VISA/hVISA)
[2002]
vanA
modificato da MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2002; 51:565–567
[1990s]
Vancomycin-resistant
enterococci (VRE/GRE)
insorgenza e progressione dell’antibiotico-resistenza
Payne. 2004. Microbiology today. 31: 55-57
diffusione della resistenza agli antibiotici
basi genetiche delle resistenze
v
v
modificare i geni che già hanno
mutazione
sensibile
resistente
acquisire i nuovi geni
sensibile
trasferimento genico
batteri resistenti
resistente
basi genetiche delle resistenze
• mutazioni
spontanee random, frequenza 1/107 - 1/1010
singole cellule all’interno di una popolazione diventano resistenti
l’antibiotico “seleziona” queste mutazioni ma non le “causa”*
basi genetiche delle resistenze
• la resistenza trasferibile ha una frequenza molto più elevata
basi genetiche delle resistenze
cromosoma, plasmidi, trasposoni, integroni
scambio di plasmidi avviene tra batteri vicini & lontani
basi biochimiche delle resistenze
-Lattamici
Aminoglicosidi
Tetracicline
Rifamicine
Fluorochinoloni
pompe di efflusso
ridotta permeabilità
-Lattamici
Aminoglicosidi
Cloramfenicolo
Macrolidi
Rifamicine
Fluorochinoloni
GRAM-
produzione di
enzimi Inattivanti
modificazione
del bersaglio
Aminoglicosidi
Tetracicline
Macrolidi
Fluorochinoloni
-Lattamici
-Lattamici
Glicopeptidi
Aminoglicosidi
Tetracicline
MLS
Rifamicine
Fluorochinoloni
Sulfamidici/Trimetoprim
selezione dei ceppi resistenti
ceppi resistenti
rari
ceppi resistenti
dominanti
esposizione
all’antibiotico
effetti dell’ambiente sulla selezione dei ceppi resistenti
1. l’antibiotico inibisce o
uccide i batteri sensibili
R
S
R
S
S
2. quelli resistenti invece
sopravvivono...
3...si riproducono e
trasferiscono la resistenza
R
R
4. eventualmente avremo più
batteri resistenti che sensibili
R
R
R
R
American Society of Microbiology
fattori che hanno contribuito all’insorgenza e alla
propagazione delle resistenze agli antibiotici
• cambiamenti nella configurazione genetica dei batteri
• uso “improprio” degli antibiotici
• viaggi e spostamenti più facili
• selezione di ceppi multi-resistenti o pan-resistenti
• aumento nella popolazione di individui immunocompromessi
stiamo
vincendo
o perdendo
stiamo
vincendo
o
perdendo
la battaglia
la battaglia
contro
contro
i batteri?
i batteri?
Infectious Diseases American Society (IDSA)
“BAD BUGS, NO DRUGS: as antibiotic discovery
stagnates ...a public health crisis brews”, 2004
negli Stati Uniti circa 2 milioni di individui contraevano
infezioni ospedaliere ogni anno
di questi individui circa 90.000 morivano
circa il 70% di queste infezioni erano causate da
microorganismi resistanti almeno ad un farmaco antibatterico
le infezioni causate da batteri patogeni resistenti
rappresentavano un rischio più elevato e determinavano
costi più elevati
“BAD BUGS, NO DRUGS: An Update from
the Infectious Diseases American Society, 2009
• definisce i
“
”
• lancia il programma “ten by twenty”, 2010
The bacterial challenge - time to react:
a call to narrow the gap between multidrug-resistant bacteria in the
EU and development of new antibacterial agents, 2009
evidenzia un chiaro “gap” tra il fardello causato dai batteri
multi-antibiotico resistenti e lo sviluppo di nuovi antibatterici
 la resistenza agli antibiotici è elevata nei batteri Grampositivi e Gram-negativi che causano infezioni gravi
 la resistenza agli antibiotici ha raggiunto e superato il 25%
in parecchi stati Europei
 circa 25.000 pazienti muoiono ogni anno a causa di
infezioni sostenute da batteri multi-antibiotico resistenti
il nuovo millennio e la crisi dei farmaci antibatterici
pochi investimenti da parte dell’industria farmaceutica
nel settore dei farmaci antimicrobici
- gli antibiotici non sono “BLOCKBUSTER DRUGS”
- problemi con l’FDA per l’approvazione dei nuovi farmaci
- è difficile trovare nuovi farmaci antibatterici!
“superdrugs vs superbugs”
RESISTENZA
ANTIBIOTICI
v
l’antibiotico resistenza è un
fenomeno in costante crescita
mentre la scoperta di nuovi
antibiotici è diminuta da anni
v
The bacterial challenge - time to react. ECDC, 2009
NUOVI ANTIBIOTICI ?
3
0
N0
meglio resistente che virulento
oppure
meglio resistente e virulento
X
fitness
The fallacies of hope: will we discover new
antibiotics to combat pathogenic bacteria in time?
FEMS Microbiol Rev 30 (2006) 841–852
v
antibiotico-resistenza e virulenza
compensativo
+
resistente
sensibile
compensativo
resistente
DeLeo & Chambers. J of Clin Invest, 2009
Reemergence of antibiotic-resistant S. aureus in the genomics era
SIAMO RIUSCITI A RESISTERE ALLA RESISTENZA?
RIDUZIONE, CONTROLLO & USO RAZIONALE
DEGLI ANTIBIOTICI
• igiene degli ospedali e dello staff
ospedaliero
• monitoraggio delle resistenze
• diagnosi del microorganismo causa dell’infezione, supportata
dal profilo di sensibilità in vitro
WORLD HEALTH ORGANIZATION
NO ACTION TODAY, NO CURE TOMORROW
Ma come trovare nuovi antibiotici?
• saggi su larga scala per identificare nuovi microorganismi
produttori di antibiotici
Mouldy food
Penicillin
Cemetery soil
Chlorotetracycline
Andean soil
Streptomycin
Forest soils
Erythromycin
Chloramphenicol
Vancomycin
Mediterranean
sewage
Cephalosporin
Infected wounds
Bacitracin
• sviluppo di inibitori di enzimi che modificano gli antibiotici
• continuare a modificare chimicamente antibiotici esistenti
• ricerca di strategie alternative
es. terapia fagica
• ricerca di nuovi bersagli per lo sviluppo di nuovi antibiotici
- COMPONENTI ACCESSORI
- COMPONENTI ESSENZIALI
FATTORI di
VIRULENZA
es. BLOCCCO DELLA
DIVISIONE CELLULARE
“There is probably no chemotherapeutic drug to which
in suitable circumstances the bacteria cannot react by
in some way acquiring fasteness [i.e. resistance].”
- Alexander Fleming, 1946