GLUCOCORTICOIDI
Cortisolo o Idrocortisone
CH3
H3C
CH3
H3C
CH3
HO
Colesterolo
Membrane cellulari
Ormoni steroidei
Cortisolo o Idrocortisone
Cholesterol
Steroid20a hydroxylase
20a-OH-cholesterol
P450sccCYPXIA
Colesterol Side Chain cleavage enzyme
Pregnenolone
Progesterone
Aldosterone
P45017aCYPXVIIA
Steroid17a hydroxylase
17a-OH-pregnenolone
Dehydroepiandrosterone
3b-HSD
3beta-hydroxysteroid dehydrogenase
17a-OH-progesterone
Androstenedione
Oestrone
P45021CYPXXIA
Steroid21 hydroxylase
11-deoxycortisol
Testosterone
Oestradiol
P45011bCYPXIB
Steroid11b hydroxylase
Cortisol (hydrocortisone)
+
+
IL-1
IL-2
TNF-a
Sistema immunitario
Linfociti, neutrofili
monociti/macrofagi
___
Cortisolo
• Il cortisolo è sintetizzato dalla zona
fascicolata/reticolare del surrene
• La biosintesi e la liberazione è indotta
dall’ormone adrenocorticotropo (ACTH), rilasciato
dall’ipofisi, a sua volta sotto il controllo
dell’ipotalamo via CRH (corticotropin-releasing
hormone).
• L’ACTH (via un recettore serpentino, Gs):
• 1) aumenta la traslocazione (?) del substrato
nella membrana interna dei mitocondri, dove
sono localizzati gli ormoni biosintetici (P450scc)
• 2) aumenta la trascrizione genica degli enzimi
biosintetici
Leung & Bloom, J Allergy Clin Immunol. 111, 3-22, 2003
Leung & Bloom, J Allergy Clin Immunol. 111, 3-22, 2003
Glucocorticoidi
Recettore Glucocoiticoidi
GR dimero
Transattivazione
Trascrizione genica
Proteine antiinfiammatorie,
ma anche effetti collaterali
GR monomero
Inibizione fattori di
trascrizione
NF-kB, AP-1, NF-AT
Transrepressione
da Barnes, Nature, 402(S), 1999
Glucocorticoid regulated genes
a)
•
•
•
•
•
Increased gene trascription
Lipocortin-1 (annexin-1)
b2-adrenoceptor
Secretory leucocyte inhibitory protein, CC10
IL-RII, IL1ra
IkB-a
b) Decreased gene transcription
• Cytokines (IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-11,
IL-13, TNF-a, GM-CSF
• Chemokines (RANTES, eotaxin, MIP-1a, MIP-1, MCP-3
• Enzymes (iNOS, COX-2, cPLA2)
• Adhesion molecules (ICAM-1, VCAM-1
• Receptors (IL-2R, NKiR)
Adcock & Caramori (2001)
Goodman & Gilman’s, 2001
Principali usi terapeutici dei GC
a) Patologie endocrine
Terapia sostitutiva dell’insufficienza surrenalica primaria e
secondaria
b) Patologie non endocrine
Malattie reumatiche (Lupus e. sistemico, poliartrite nodosa, artrite a
cellule giganti, osteoartrite, artrite reumatoide, sindromi vasculitiche,
cardite reumatica)
Malattie renali (Sindrome nefrotica, glomerulonefrite mebranosa e
membranoproliferativa)
Malattie allergiche
Asma bronchiale
Malattie infettive (Polmonite da Pneumocystis carinii, meningite da
H. influenzae tipoB)
Malattie cutanee (Dermatosi su base allergica)
Malattie oculari
Principali usi terapeutici dei GC (segue)
b) Patologie non endocrine
Malattie gastrointestinali (Colite ulcerosa cronica, Malattia di
Crohn)
Malattie epatiche (Epatite cronica su base autoimmune attiva)
Malattie neoplastiche (Leucemia linfatica acuta, linfoma)
Edema cerebrale (Neoplasie, parassiti, traumi e accidenti
vascolari?)
Altre malattie (Sarcoidiosi, trombocitopenia, anemia emolitica su
base autoimmune, stroke e lesioni del m. spinale, trapianti d’organo)
GC e metabolismo intermedio
a) Inibizione utilizzo glucosio nei t. periferici
(t. adiposo, cute, fibroblasti, timociti, PMN)
Meccanismo: translocazione trasportatori del glucosio dalla
membrana plasmatica a sedi intracellulari
b) Promozione gluconeogenesi
(fegato)
Meccanismo: nel fegato induzione della trascrizione di enzimi
coinvolti nel metabolismo degli a.a. e nella gluconeogenesi
(fosfoenolpiruvato carbossichinasi, glucosio-6-fosfattasi, fruttosio2,6-bifosfonati)
effetti catabolici (atrofia t. linfoide, diminuzione masse
muscolari, assotigliamento cute, bilancio negativo azoto
GC e metabolismo intermedio (segue)
c) Facilitazione permissiva effetto lipolitico di agonisti b-adrenergici e
GH; induzione della lipolisi negli adipociti ed aumento ac. grassi
liberi
Redistribuzione del grasso nell’organismo
(ipercorticismo, sindrome di Cushing –”buffalo hump,
“moon facies”, area sopraclavicolare e perdita si grasso
alle estremità)
Effetti collateri della terapia con GC
• Obesità e ridistribuzione del grasso nell’organismo (”buffalo hump,
“moon facies”, area sopraclavicolare, strie addominali);
• Riduzione dello spessore ed atrofia della cute con difficoltà nella
cicatrizzazione delle ferite;
• Riduzione delle masse muscolari
• Osteoporosi (inibizione osteoblasti, attivazione osteoclasti indiretta,
diminuito assorbimento calcio, difetti nella mineralizzazione);
• Modificazioni dell’umore (euforia e psicosi);
• Cateratta;
• Immunosoppressione con diminuzione delle difese naturali contro le
infezioni;
• Ritenzione idrosalina ed ipertensione (per effetto mineralcorticoide di
alcune molecole ed aumento epatico della sintesi di
angiotensinogeno)
• Ritardo della crescita nei bambini (?)
• Dopo trattamento prolungato, inibizione e soppressione dell’asse
ipotalamo-ipofisi-surrene ed atrofia surrenalica. L’interruzione della
somministrazione deve avvenire gradualmente;
• Ulcere peptiche;
• Iperglicemia e diabete mellito iatrogeno
Vie di somministrazione dei
glucocorticoidi
• Via orale (per tutte le molecole)
• Topica cutanea: desametasone, idrocortisone,
triamcinolone
• Topica inalatoria: beclometasone, budesonide,
flunisolide, fluticasone, triamcinolone
• Topica nelle malattie infiammatorie del tratto
intestinale: budesonide
• EV e IM: desametasone, idrocortisone,
metilprednisone, metilprednisolone
Goodman&Gilman’s
Cellular effect of corticosteroids, Barnes et al., Ann. Int. Med., 139, 359-370, 2003