LA TERAPIA
IMMUNOSOPPRESSIVA
Dalla terapia empirica alla terapia biologica
• La nostra comprensione dei meccanismi che
regolano la funzione immunitaria è abbastanza
sofisticata, ma la comprensione dei fattori che
scatenano e sostengono la maggior parte delle
malattie infiammatorie reumatiche è rimasta a
lungo rudimentale.
• I trigger immunologici delle malattie
reumatiche ed i meccanismi funzionalmente
rilevanti dei farmaci immunosoppressori erano
poco caratterizzati e così la terapia ha avuto
un’evoluzione empirica piuttosto che in modo
mirato, basato su un’ipotesi patogenetica
Una migliore comprensione della patogenesi
delle malattie autoimmuni insieme ad un
notevole avanzamento biotecnologico ha
migliorato la nostra capacità di usare agenti
biologici per colpire selettivamente elementi
patogenetici appropriati della risposta
immune
senza
causare
una
immunosoppressione generalizzata
B cell
T cell
Macrophage
Synoviocyte
Cytokines
Increased cytokine
production (IL-1, IL-6)
Increased adhesion
molecules
Increased production
of MMP
Increased
inflammation
Cell migration
Tissue
remodeling
Cytokines involved are: GM-CSF, IFN-, IL-1β, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-15, IL-2, IL-17, TGF-β, TNF.
GM-CSF = granulocyte-macrophage colony-stimulating factor.
Cytokine Network
Macrophage
IL-15
GM-CSF
M-CSF
TNF-
Fibroblast
IL-10
IL-1Ra
FGF
IL-8
IL-6
GM-CSF
IL-1
TNF-
Adhesion
molecule
expression
IL-1
TNF-
HLA-DR
Complement
Metalloproteinases
Firestein GS. In: Rheumatology. 2nd ed. 1998:5.13.1-5.13.24.
Metalloproteinases
Prostaglandins
Complement
Reclutamento dei linfociti T nella cute psoriasica
IL-8
RANTES
MIP-3 CTACK
IP-10
MCP-1
MDC
IL-1
TARC
TNF-
Attivazione cellule endoteliali
E-selettina
TARC
MIP-3
CTACK
MCPs
ICAM-1
VCAM-1
Fractalkine
CCR4
CCR6
CCR10
CL
A
1. Rotolamento
e adesione
iniziale
LFA-1 (CD18/CD11a)
4b1
CX3CR1
2. Attivazione
integrine
e adesione stabile
3. Migrazione
transendoteliale
Vaso
dermico
Stimolo
Biologia del TNF-
TNF- di
membrana
26kDa
nucleo
TNF-
solubile
TACE
sTNF-R1
TNF-R1
(p55)
17kDa
monomero
trimero
nucleo
3’-AU-mRNA
TACE dimero
(ADAM17)
Trasferimento
del ligando
TNF-
trimero
TNF-R2
sTNF-R2
TACE (p75)
Farmaci immunosoppressori
convenzionali
Glucocorticoidi
Agenti alchilanti
Antimetaboliti
Inibitori della calcineurina
Antimalarici
Sulfasalazina
GLUCOCORTICOIDI
• Gli effetti dei glucocorticoidi (GCS) sono mediati
dal legame ai recettori citoplasmatici dei GCS
nelle cellule bersaglio
• I recettori per i GCS, che sono espressi in quasi
tutti i tipi di cellule umane, ivi compresi linfociti,
moniciti e polinucleati, sono membri di una
superfamiglia di recettori per altri ormoni
steroidei, come gli estrogeni e la vitamina D
• I GCS si legano ai recettori glucocorticoidi (GR)
del citosol, che sono associati a due molecole di
heat shock protein 90 (Hsp90)
GLUCOCORTICOIDI
• Il complesso GCS-GR trasloca nel nucleo e si
lega ai glucocorticoid response elements (GRE ed
nGRE) nelle sequenze promoter dei geni
bersaglio, dando come risultato un’aumentata
(GER) o dimunuita (nGRE) trascrizione
• I GR attivati inoltre interagiscono con altri fattori
di trascrizione
• I GCS dimunuiscono l’attività del nuclear factor
kB attraverso l’aumentata trascrizione del suo
inibitore, IkB
• I GCS inoltre regolano eventi post-trascrizionali,
di sintesi proteica e di secrezione
GLUCOCORTICOIDI
• I GSC sopprimono l’infiammazione attraverso la
riduzione dell’essudato infiammatorio, la riduzione
della produzione di mediatori infiammatori, la
riduzione del reclutamento di cellule infiammatorie nel
sito di infiammazione e la ridotta attivazione delle
cellule infiammatorie. In generali i GCS sopprimono
in maggior misura l’imunità cellulare rispetto a quella
umorale
• INIBIZIONE
DELLA
SINTESI
DI
PROSTAGLANDINE attraverso la stimoalzione di
lipocortina-1, che inibisce la sintesi di eicosanoidi
GLUCOCORTICOIDI
• I GCS inibiscono la trascrizione di TNF-, IL-1, IL-2,
IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IFN-, GMCSF. Non ne
riducono solo la sintesi, ma riducono indirettamente la
loro azione contrastando gli effetti dei fattori di
attivazione trascrizionale, come AP-1
• I GCS inibiscono l’espressione delle molecole di
adesione, come ICAM-1 ed ELAM-1, sia
direttamente che attraverso l’inibizione di citokine
come TNF- ed IL-1
• I GCS inducono la sintesi di ACE ed endopeptidasi che
degradano la bradikinina: diminuiscono la permeabilità
vascolare; inibiscono l’isoenzima inducibile NO-sintasi
GLUCOCORTICOIDI
neutrofili
 numero,  traffico, funzione
relativamente inalterata
macrofagimonociti
eosinofili
 numero,  traffico,  fagocitosi ed
effetto battericida, inibizione della
presentazione dell’Ag,  release
citokine,  release eicosan
 numero,  traffico,  produzione di
citokine,  proliferazione e
attivazione compromessa, scarso
effetto su sintesi Ig
 numero,  apoptosi
basofili
 numero,  rilascio di mediatori
linfociti
GLUCOCORTICOIDI
• Buon
assorbimento
orale,
intramuscolare,
intrasinoviale, cutaneo. La somministrazione con il cibo
ritarda il picco di concentrazione, ma non influisce sulla
biodisponibilità
• Eliminazione prevalentemente epatica: idrossilazione,
coniugazione, escrezione con le urine
• La differenza di emivita plasmatica fra i diversi GCS è
minima
• E’ notevole invece la differenza tra la potenza e la
durata degli effetti biologici
GLUCOCORTICOIDI
• I GCS si possono dividere, in base alla durata
dell’efftto biologico in:
• SHORT-ACTING (8-12 ore): cortisolo e
cortisone
• INTERMEDIATE-ACTING (12-36 ore):
prednisone, prednisolone e methylprednisolone
• LONG-ACTING (36-72 ore): desametasone
GLUCOCORTICOIDI
farmaco
Idrocortisone
Potenza GC Potenza MC
Dose equiv. mg
1
1
20
Cortisone
0.8
0.8
25
Prednisone
4
0.8
5
Prednisolone
4
0.8
5
Mprednisolone
5
0.5
4
Desametasone
25-30
0
0.7
GLUCOCORTICOIDI
• I GCS sono indicati nel trattamento della
maggior parte delle malattie autommunireumatologiche.
• Nell’artrite reumatoide (ed altre artriti
infiamatorie) la dose di GCS da utilizzare è
generalmente bassa ( 10 mg/die Pd
equivalente)
• In caso di LES, Vasculiti sistemiche,
Polimiosite (ma non nella Sclerosi sistemica o
nella sindrome di Sjogren non complicata da
vsaculite) la dose iniziale è in genere = 1
mg/Kg/die
GLUCOCORTICOIDI
• Un problema maggiore, ormai dal punto di vista
storico, è costituito dall’uso prolungato di dosi
elevate di GCS. Attualmente si cerca di ovviare a
questo problema:
– Associando
allo
steroide
un
farmaco
immunosoppressore, quando se ne preveda l’uso
prolungato (> 10 mg/die per > 60 giorni)
– Iniziando il tapering dello steroide dopo 2-4
settimane di terapia e cercando di arrivare ad una
dose equivalente di 15 mg die entro 2-3 mesi .
GLUCOCORTICOIDI
• Il trattamento con dosi elevate e pulsate di GCS
è utilizzato , in genere in combinazione con altri
immunosoppressori,
per
trattare
serie
complicanze del LES (nefrite, interessamento
SNC), o delle vasculiti
• I dati che ne suggeriscono l’efficacia derivano
largamente da studi non controlati
• I vantaggi sono costituiti dalla assenza di
soppressione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene
e di sviluppo di osteoporosi
GLUCOCORTICOIDI
• La terapia pulsata che prevede la
somministrazione
di
1
g
di
Methylprednisolone per 3 giorni consecutivi
determina una risposta clinica che dura 4-12
settimane (esistono schemi che utilizzano dosi
inferiori)
• Questo schema è generalmente sicuro se il
farmaco viene infuso lentamente (1-2 ore).
Complicanze possibili: serie aritmie, , flushing,
aumento PA, cefalea, iperglicemia
GLUCOCORTICOIDI
• La somministrazione intramuscolare di un
GC long-acting (Mpd acetato) determina una
bassa concentrazione di GC circolante per
alcune settimane e rappresenta una modalità
alternativa di trattamento dei flares di malattie
infiammatorie rispetto alla somministrazione
orale seguita da tapering graduale
• Questo tipo di terapia può essere utilizzato
anche negli attacchi acuti di gotta, in
alternativa all’indometacina
GLUCOCORTICOIDI
• La somministrazione di GCS a durata
d’azione intermedia a giorni alterni sembra
efficace nel ridurre alcuni effetti colaterali,
come il ritardo di crescita nei bambini, la minor
inibizione dell’asse HPA, la riduzione delle
manifestazioni cushingoidi. Tuittavia non
previene l’osteoporosi.
• Il trattamento a giorni alterni va riservato alle
fasi di stabilità di malattia
• Nella maggioranza dei pazienti tuttavia la
somministrazione quotidiana di GCS è più
efficace
GLUCOCORTICOIDI
• La somministrazione di GCS intraarticolare e nei tessuti molli è piuttosto
utilizzata dai reumatologi, in particolare nel
trattamento delle forme oligoarticolari
GLUCOCORTICOIDI
• Una copertura supplementare con GCS deve
essere considerata in ogni paziente che abbia
ricevuto un trattamento steroideo di durata > di
alcune settimane nel corso dell’anno precedente
in caso di chirurgia o situazione di malattia
severa
• La secrezione fisiologica di cortisolo in corso di
chirurgia maggiore è approssimativamente par a
75-150 mg/die
• La dose di idrocortisone comunemente
somministrata è di 100 mg con l’induzione
anestetica seguita da 100 mg ogni 6 hr per 72 hr
GLUCOCORTICOIDI
• I glucocorticoidi orali a bassa dose (<10mg
Pd o equivalente) o l’iniezione locale sono
molto efficaci e rapidi nel controllo dei sintomi
nell’ AR. Molti pazienti sono funzionalmente
dipendenti dai GC e li continuano a lungo
termine
• Recenti evidenze suggeriscono che basse dosi
di GC riducono la velocità di progressione
del danno radiologico e quindi sembrano
avere un potenziale azione di fondo
GLUCORTICOIDI
• Effetti collaterali della terapia con GCS
• IMMUNOLOGICI:
– Aumentata suscettibilità alle infezioni, ridotta
risposta infiammatoria, ridotta ipersensibilità
ritardata, linfopenia
• MUSCOLOSCHELETRICI
– Osteoporosi complicata da fratture, necrosi
avascolare, miopatia
• GASTROINTESTINALI
– Ulcera peptica in combinazione con FANS,
pancreatite
GLUCORTICOIDI
• CARDIOVASCOLARI
– ipertensione., ritenzione di liquidi, ATS accelerata
• DERMATOLOGICI
– Acne, irsutismo, strie rubre, fragilità cutanea,
ecchimosi
• NEUROPSICHIATRICI
– Alterazioni dell’umore, labilità emotiva, euforia,
insonnia, depressione, psicosi
• OFTALMOLOGICI
– Cataratta, glaucoma
GLUCORTICOIDI
• ENDOCRINO-METABOLICHE
– Intolleranza al glucosio, diabete mellito, coma
diabetico, aumento di peso, iperlipoproteinemia,
redistribuzione del grasso
– bilancio azotato negativo, soppressione della
crescita, atrofia muscolare, danneggiata capacità
di guarigione delle ferite
– ritenzione di Na ed acqua, aumentata
eliminazione di potassio, alcalosi ipokaliemica
– impotenza, irregolarità mestruali, soppressione
dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene, insufficienza
corticosurrenalica acuta (crisi addisoniane)
GLUCORTICOIDI
• I pazienti che assumono Prednisone alla dose 
5 mg/die hanno un aumentato rischio di
osteoporosi e devono essere sottoposti a MOC
regolarmente
• I pazienti trattati con GC devono assumere
1500 mg di Ca/die + 400-800 U di vit D:
• Considerare terapia estrogenica nelle donne e
bisfosfonati
CICLOFOSFAMIDE
• E’un agente alchilante del DNA: determinando un
cross-linking del DNA ne altera la sintesi e provoca la
morte cellulare
• La ciclofosfamide è inattiva: il principale metabolita
attivo è la mostarda fosforamide
• La ciclofosfamide ha un effetto marcato non solo sulle
cellule in rapida replicazione, ma su tutto il il ciclo
cellulare e determina un’alterazione della maggior
parte delle risposteimmuni cellulari ed umorali
• Determina  dei linfociti T e B,  della proliferazione
linfocitaria,  della sintesi di Ig, soppressione della
ipersensibilità ritardata per nuovi antigeni
CICLOFOSFAMIDE
• La somministrazione orale od ev della ciclofosfamide
comporta concentrazioni plasmatiche simili
• La ciclofosfamide è rapidamente metabolizzata a livello
epatico (attraverso il citocromo P-450) e l’emivita dei
metaboliti attivi è di 2-8 ore
• La ciclofosfamide è eliminata prevalententemente nelle
urine, per la maggior parte come metaboliti inattivi:
tuttavia il 10-20% è eliminato come molecola inalterata ed
alcuni metaboliti attivi sono presenti nelle urine
• La malattia epatica non influenza la citotossicità della
ciclofosfamide
• In caso di IRC la dose viene ridotta in base all’entità del
danno renale e viene regolata in base a tossicità ed
efficacia
CICLOFOSFAMIDE
• EFFETTI AVVERSI
• EMATOLOGICI
– Mielosoppressione
reversibile:
frequente
la
leucopenia: modesta piastrinopenia. L’uso a lungo
termine
aumenta
l’effetto
mielosoppressore.
Attenzione ad allopurinolo che aumenta l’emivita di
ciclofosfamide e la frequenza della leucopenia
• INFETTIVI
– Le infezioni sono una comune e potenzialmente seria
complicanza del trattamento con ciclofosfamide: sono
più frequenti con il trattamento orale rispetto a quello
ev pulsato
CICLOFOSFAMIDE
• UROLOGICI
– Tossicità vescicale: cistite emorragica e cancro
vescicale correlati alla via di somministrazione, dose
cumulativa durata di terapia. Dovuta principalmente
al metabolita Acroleina, che viene legato dal Mesna
(utile solo in caso di somministrazione ev di
ciclofosfamide). Rischio di cancro, calcolato su
casistiche di pazienti trattati per os, aumentato di 31
volte. Il tumore si è sviluppato da 7 mesi a 15 anni
dopo l’inizio di terapia. I fumatori hanno sono più a
rischio sia per la cistite che per il cancro
CICLOFOSFAMIDE
• ONCOLOGICI
– Aumenta il rischio di neoplasie (diverse da ca
vescica) di 2-4 volte: più comuni npl cutanee,
orofaringee, mieloproliferative. Il rischio aumenta
con la dose cumulativa (forse < frequenti con
trattamento ev)
• RIPRODUTTIVI
– Tossicità gonadica: insufficienza ovarica, il cui
rischio aumenta con l’età della paziente e con la
dose cumulativa. Azospermia frequente nei pazienti
trattati con ciclofosfamide per neoplasie: poche
informazioni nei pazienti trattati per malattie
autoimmuni
CICLOFOSFAMIDE
• POLMONARI
– La tossicità polmonare si presenta in < dell’1% dei
pazienti trattati. Una forma precoce di polmonite,
che si verifica dopo 1-6 mesi di trattamento
risponde lla sospensione del trattamento ed alla
somministrazione di steroidi. Una forma più
insidiosa e tardiva da in genere luogo a fibrosi
polmonare, dopo 1-13 anni di terapia per os
• MISCELLANEA
– Teratogenicità, alopecia, cardiotossicità (rara),
inappropriata secrezione ADH, ipersensibilità
CICLOFOSFAMIDE
• INDICAZIONI CLINICHE
–
–
–
–
–
–
–
–
Vasculiti sistemiche
Nefrite lupica
Interessamento SNC in LES
Manifestazioni severe del LES
Alveolite interstiziale in sclerosi sistemica
Vasculite reumatoide
Sindrome di Good-Pasture
Vasculiti isolate del SNC
CICLOFOSFAMIDE
• DOSI E VIA DI SOMMINISTRAZIONE
– Per os: 2 mg/Kg/die. 3-5 mg/Kg/die per 2-3 giorni
in pazienti con manifestazioni severe di malattia.
Riduzione della dose del 25-50% se IRC. La dose
viene aumentata di 25 mg ad intervalli di 1-2
settimane se la malattia è attiva: aggiustare la dose
per evitare  GB < 3000/mm3
– EV: 0.5-1 g/m2 ogni 4 settimane (in 30-60’). Dose
ridotta del 30% se filtrato glomerulare < 1/3 del
normale. Aumentare la dose del 25% se GB al nadir
> 4000/mm3. Diminuire la dose del 25% se GB al
nadir >1500. Utilizzo di Mesna e di antiemetici
AZATIOPRINA
• E’ un analogo purinico ed è un anti-metabolita ciclospecifico. Azatioprina è rapidamente convertita a 6mercaptopurina, di cui è il profarmaco
• E’
un
farmaco
molto
utilizzato
come
immunosoppressore sia nei trapianti che nelle malattie
autoimmuni
• L’esatto
meccanismo
immunosoppressore
dei
metaboliti attivi tiopurinici non è noto. L’inibizione
della sintesi ex-novo delle purine è importante nella
riduzione della proliferazione cellulare, mentre
l’incorporazione dei nucleotidi tioguanidici nel DNA
determinerebbe la citotossictà
AZATIOPRINA
•
•
•
•
•
Riduce il numero dei linfociti circolanti
soppprime la proliferazione linfocitari
Inibisce la produzione di Ig
Inibisce la proliferazione dei monociti
Sopprime l’attività delle cellule naturalkiller
• Inibisce l’immunità cellulo-mediata ed
umorale
AZATIOPRINA
• Azatioprina è utilizzata nel trattamento di
diverse malattie autoimmuni:
– LES: come terapia di mantenimento nella nefrite
lupica (dopo induzione di remissione con
ciclofosfamide): come farmaco steroid-sparing
– Vasculiti sistemiche: in genere come farmaco di
mantenimento
– Miositi
– Malattia di Behcet
• Dosaggio: all’inizio 50 mg/die: aumento della
dose a 2-2.5 mg/Kg/die dopo 1-2 settimane
(oppure aumento di 25 mg ogni 1-2 settimane)
AZATIOPRINA
• Il metabolismo di azatioprina è complesso ed
avviene principalmente attraverso gli enzimi
xantino-ossidasi e thiopurinametil-transferasi
(TPMT): l’inibizione di xantino-ossidasi (ad es.
con allopurinolo) o una bassa attività di TPMT
(genetica) determina l’accumulo di metaboliti
tossici e quindi una > tossicità.
• In caso di ridotta funzionalità renale
raccomandata una modesta riduzione della dose
• E’ presente un metabolismo placentare del
farmaco
AZATIOPRINA
• Una delle più importanti e talvolta fatali
interazioni farmacologiche è rappresentata
dall’interazione
tra
allopurinolo
ed
azatioprina,
attraverso
l’inibizione
dell’inattivazione di 6-MP mediata della
xantino-ossidasi.
• In caso di necessità di utilizzo combinato dei due
farmaci è consigliata una riduzione del 70% circa della
dose di azatioprina ed un attento monitoraggio
dell’emocromo
• Uso combinato di azatioprina e sulfasalazina 
mielotossicità
AZATIOPRINA
• EFFETTI AVVERSI
– Mielosoppressione:
poco
comune
mielosoppressione severa che in genere è causata da
scarsa o assente attività di TPMT (genetica).
L’esordio è acuto ma ritardato (in media dopo 4-10
settimane dall’inizio della terapia)
– Gastrointestinali: nausea, vomito e diarrea. Lieve
aumento delle transaminasi nel 5-10% dei pazienti:
raramente severa colestasi, malatti veno-occlusiva
epatica, iperplasia nodulare epatica
AZATIOPRINA
• EFFETTI AVVERSI
– Neoplasie: i dati al riguardo sono discordanti.
Alcuni studi segnalano un rischio aumentato in
particolare di malattie linfoproliferative
– Ipersensibilità: sindromi acute caratterizzate da
shock, febbre, rash, pancreatite, insufficienza renale
ed epatite: sono molto rare e precoci (dopo circa 2
settimane di terapia)
– Infezioni: meno frequenti rispetto a quanto si
verifica in corso di terapia con agenti alchilanti
LEFLUNOMIDE (ARAVA)
• Inibisce la sintesi de novo dei nuclerotidi
pirimidinici (nella fase G1 tardiva della replicazione
cellulare) = azione anti-proliferativa delle
cellule mononucleate in fase di replicazione
attiva
• Nei linfociti attivati è indispensabile il ricorso
alla sintesi de novo di purine e pirimidine
• Leflunomide
(LEF)
è
un
farmaco
immunomodulante di tipo citostatico e non
citotossico
LEFLUNOMIDE
• Inibizione dell’espressione dei recettori
cellulari di membrana per IL-2
• Inibizione del fattore di trascrizione nucleare
NF-B, indotto da TNF-
• Inibisce la proliferazione delle cellule B
mediante riduzione della chinasi 2-ciclina
dipendente
• Inibizione dell’induzione di ciclo-ossigenasinei
PMN attivati ed inibizione produzione di
radicali liberi nei mononucleati del sangue
periferico
LEFLUNOMIDE
• Dosaggio: 20 mg/die in singola dose (se non
tollerato 10 mg/die)
• Tossicità
Teratogenicità
Epatotossicità
• Effetti collaterali
diarrea, alopecia, rash, cefalea
rischio teorico di immunosoppressione 
infezioni
LEFLUNOMIDE
• Valutazione basale
 crasi ematica
 funzionalità epatica (lunga emivita di
LEF,
ricircolo enteroepatico: ostruzione dele vie
biliari, malattie epatiche, epatite virale
immunodeficienza
severa
sono
controindicazioni al trattamento
 funzionalità renale
 gravindex (nelle donne fertili che non usino
mezzi contraccettivi adeguati)
LEFLUNOMIDE
• Monitoraggio: come per MTX
• Se persistente  di AST o ALT (>2-3 volte)
sospendere il farmaco ed eseguire wash-out
con colestiramina: ev. biopsia epatica
• Wash-out con colestiramina prima di tentare il
concepimento
LEFLUNOMIDE
• Trials clinici controllati randomizzati hanno stabilito
che
LEF
costituisce
un’alternativa
alla
monoterapia con MTX, specie per i pazienti che non
tollerano MTX o che non hanno avuto una buona
risposta ad MTX
• La riduzione dell’attività di malattia e della
progressione radiologica è equivalente a quella
ottenuta con dosi moderate di MTX
• LEF può essere utilizzata in combinazione con
MTX in assenza di risposta clinica completa con dosi
piene di MTX
MICOFENOLATO
• Il Micofenolato Mofetile è ampiamente
utilizzato nel trapianto d’organi, ma trova
attualmente alcune importanti indicazioni nella
terapia delle malattie autoimmuni
• E’ un profarmaco inattivo, idrolizzato in acido
micofenolico
• L’acido micofenolico inibisce la inosinomonofosfato deidrogenasi, enzima cruciale per
la sintesi de novo delle purine
MICOFENOLATO
• I linfociti sono criticamente dipendenti dalla
sintesi de novo delle purine e sono così un
target relativamente selettivo del farmaco: ciò
rende conto della capacità del faramco di
inibire reversibilmente la proliferazione di
linfociti T e B, senza mielotossicità
• Il Micofenolato  la sintesi di DNA,  la
proliferazione dei linfociti, la produzione di
Ig
MICOFENOLATO
• Il micofenolato è rapidamente e completamente
assorbito
e
de-esterificato
ad
acido
micofenolico che è altamente legato alle
proteine plasmatiche (98%)
• L’emivita è di circa 16 ore
• Sia le malattie renali che quelle epatiche hanno
effetti minori sulla distribuzione dell’acido
micofenolico ed un aggiustamento della dose in
genere non è necessario
MICOFENOLATO
• La malattia autoimmune per la quale è più
frequentemente utilizzato il micofenolato è il
LES, in particolare
– Nefrite
lupica:
il
micofenolato
appare
sovrapponibile ad azatioprina nella terapia di
mantenimento. Studi in corso ne dimostrerebbero la
pari efficacia rispetto a ciclofosfamide nella
induzione di remissione della nefrite
– LES refrattario ad altre terapie immunosoppressive
(manifestazioni cutanee ed ematologiche)
– Arterite di Takayasu
MICOFENOLATO
• EFFETTI AVVERSI
– Gastrointestinali
•
•
•
•
Diarrea
Nausea, vomito
Addominalgie
Aumentati livelli di enzimi epatici
– Ematologici
• Linfocitopenia
– Neoplastici
• Riporati alcuni casi di neoplasie cutanee e non
METHOTREXATE
• E’ un potente analogo dell’acido folico che
inibisce competitivamente la diidrofolato
reduttasi (antimetabolita)
• Meccanismi d’azione:
Inibizione della timidilato sintetasi  inibizione prod. Ig
Inibizione adenosino deaminasiaccumulo
adenosinainibizione aderenza e chemiotassi dei PMN ed
inibizione funzionalità di linfociti e monociti
Inibizione proliferazione endoteliale e neoangiogenesi
Riduzione produzione leucotrieni da parte di PMN
Inibizione di attività di IL-1 (possibile legame competitivo con
catena b di IL-1)
METHOTREXATE
• Dosaggio:7.5 – 20 mg/sett. OS o IM
• Tossicità:
Potenzialmente teratogeno
fibrosi epatica , cirrosi (rare); aumento transaminasi
mielosoppressione (rara)
infiltrati o fibrosi polmonare (rara, ma severa)
linfomi (rari, relazione non chiara)
• Effetti collaterali
Nausea, vomito, diarrea, stomatite (ridotti dalla somministrazione
di ac. Folinico)
alopecia (rara)
Dispnea
Linfoadenomegalia
METHOTREXATE
• Valutazione basale
crasi ematica
funzionalità epatica (sierologia per
HBV ed HCV nei pazienti a
rischio)
funzionalità renale (80% del farmaco
eliminato dal tubulo prossimale renale)
radiografia del torace
gravindex (nelle donne fertili che non usino
mezzi contraccettivi adeguati)
METHOTREXATE
• Monitoraggio
emocromo, creatininemia e transaminasi
mensilmente per i primi 6 mesi, indi ogni 1-2
mesi.
 Se AST/ALT  (< 2 volte) ripetere test entro 2-4
settimane
 Se AST/ALT  (>2<3 volte) controllo ogni 2-4
settimane e riduzione della dose
 Se AST/ALT  (>3 volte) in modo persistente
sospendere il farmaco : ev. biopsia
METHOTREXATE
• Methotrexate farmaco di riferimento nella
terapia dell’artrite reumatoide, ma usato anche:
–
–
–
–
Artrite psoriasica
Sindrome di FELTY
Adult-Onset-Still-disease
Vasculiti sistemiche (ANCA-associate, Takayasu,
Horton)
– Polimialgia reumatica (steroid-sparing agent)
– Sclerosi sistemica
METHOTREXATE
• Studi clinici randomizzati hanno stabilito l’efficacia di
MTX nella AR, in particolare nei pazienti con
malattia severa
• Studi longitudinali e trials randomizzati dimostrano
che MTX ritarda la progressione delle erosioni
radiologiche
• Studi osservazionali indicano che > 50% dei paz. che
assumono MTX continuano il farmaco oltre i 3 anni di
terapia
• A causa del favorevole profilo efficacia/tossicità,
basso costo ed elevata tollerabilità MTX è
considerato il farmaco di riferimento
CICLOSPORINA
• Polipeptide ciclico di 11 aa di origine fungina,
altamente idrofobo. Eliminazione principalmente per
via biliare. Assorbimento orale nettamente
aumentato
(+30-50%)
con
microemulsione
preconcentrata (NEORAL)
• Concentrazione plasmatica da farmaci che
inibiscono
citocromo
P450
(eritromicina,
ketoconazolo, estradiolo, Ca++antagonisti, alcool)
• Il complesso ciclosporina-ciclofillina lega la
calcineurina citoplasmatica inibendone l’attività 
blocco dei geni che codificano per IL-2, LI-2R ed
inibizione funzionale dei linfociti T. Incrementa la
sintesi di TGFb
CICLOSPORINA
• Dosaggio: 2.5 –4 mg/Kg /die in due dosi ogni 12 ore
• Tossicità:
Insufficienza renale: meccanismo non chiaro:  di
trombossano ed endotelina,  prostaglandine
Ipertensione arteriosa: compare in circa il 20%
dei pazienti trattati per malattia autoimmune
Controindicata se: insuff. renale, ipertensione arteriosa
non controllata, immunodeficienza, marcate alterazioni
funzionalità epatica. Attenzione alle condizioni
preneoplastiche (es. sindromi
mielodisplastiche,
paraproteinemia)
CICLOSPORINA
• EFFETTI AVVERSI
–
–
–
–
–
Ipertricosi
Ipertrofia gengivale
Tremori-cefalea
Sintomatologia dispeptica (lieve)
Neoplasie: nei pazienti trattati con ciclosporina
per trapianto aumentato rischio di eoplasie della
pelle e di linfomi: non sufficienti i dati nei
pazienti trattati per malattie autoimmuni
CICLOSPORINA
• INTERAZIONI CON FARMACI
– Aumentano la concentrazione di ciclosporina
•
•
•
•
Eritromicina
Antifungini azolici (fluconazolo, itraconazolo, keto.)
Diltiazem, verapamil, amlodipina
Amiodarone, allopurinolo, danazolo
– Diminuiscono la concentrazione di ciclosporina
• Induttori degli enzimi epatici (rifampicina, fenitoina,
barbiturici
– Aumentano la tossicità renale di ciclosporina
• Aminoglicosidi, chinolonici,amfotericina B, FANS, ACE
inibitori
CICLOSPORINA
• Valutazione basale:
– Emocromo
– Creatininemia, uricemia
– Funzionalità epatica
– Pressione arteriosa
La compromissione della funzione renale, pari al 20%
circa, è quasi completamente reversibile con la
sospensione del farmaco
• Monitoraggio: creatininemia ogni 2 sett. Sino a
dose stabile,poi ogni mese. Controllo di emocromo,
funz, epatica, potassiemia
CICLOSPORINA
• In studi controllati la Ciclosporina A è risultata
efficace, a breve termine, come monoterapia di
fondo nell’artrite reumatoide
• E’ efficace in terapia di combinazione con
MTX ed OH clorochina
• E’ efficace nel rallentare la progressione
radiologica
CICLOSPORINA
• La ciclosporina viene utilizzata
– Psoriasi
– Artrite psoriasica
– LES (manifestazioni cutanee,ematologiche e
renale -s. nefrosica-, steroid sparing agent: non
stidu controllati)
– Polimiosite
– M. di Behcet (manifetsazioni oculari9
– Pioderma gangrenoso
– Vasculiti ANCA associate
IDROSSICLOROCHINA
• Antimalarico di sintesi
• Assorbimento orale elevato, elevata affinità
tissutale (in particolare per i tessuti ricchi di
melanina). Metabolizzata dal fegato. Lunga
emivita (40 gg)
• Meccaniscmo d’azione:
– Inibizione sintesi DNA
– Accumulo endosomiale e pH vacuolare
– Inibizione attività di PMN e monociti
IDROSSICLOROCHINA
• Dosaggio : 4-6 mg/Kg/die da assumere ai pasti
• Tossicità:Danno maculare (correlata ed età ed a
dosaggio. > con Clorochina)
• Effetti collaterali:
– Depositi corneali (aloni colorati)
– Cicloplegia (dose-dipendente)
– Rash maculopapulari nel 3-10% dei casi:
richiedono la sospensione del farmaco
– Leucopenia e piastrinopenia (rari)
– Miopatia vacuolare (astenia-riduzione dei
riflessi)
IDROSSICLOROCHINA
• Valutazione basale: nessuna salvo che il paz.
Abbia > 40 anni o abbia una patologia
oculare
• Non indicato alcun monitoraggio, salvo
comparsa di sintomi
EFFICACIA
• Numerosi studi ne hanno dimostrato il
beneficio sintomatico, specie in pazienti con
malattia lieve all’esordio. Da sola non
rallenta la progressione radiologica.
IDROSSICLOROCHINA
• Le indicazioni cliniche della
idrossiclorochina sono:
– LES (malattia lieve, con interessamento
cutaneo ed articolare)
– LED ed SCLE (lupus eritematoso cutaneo subacuto)
– Sindrome di Sjogren ( in particolare
interessamento articolare)
– Connettiviti indifferenziate
– Artrite reumatoide
SULFASALAZINA
• Molecola di sintesi: sulfapiridina + ac.5aminosalicilico
• Ridotto assorbimento intestinale (<30%),
circolo enteroepatico ed escrezione biliare
• Meccanismo d’azione:
–
–
–
–
Metabolismo di prostaglandine
Metabolismo folati e purine
Metabolismo di citochine ed immunoregolazione
Neoangiogenesi
SULFASALAZINA
• Dosaggio:1000 mg 2 –3 volte al giorno
• Tossicità: Mielosoppressione (leucopenia)
• Effetti collaterali:
– Nausea, vomito, dispepsia (20% dei pz)
– Cefalea, vertigine, s. depressiva, febbricola
– Stomatite, rash, fotosensibilità, dermatiti
esfoliative
– Alterazioni di citonecrosi e colestasi epatica (rari e
di modesta entità)
• Controindicazione: deficit di G6PDH
SULFASALAZINA
• Monitoraggio: emocromo ogni 2-4 sett.
Per i primi 3 mesi, quindi ogni 3 mesi
EFFICACIA
• E’ efficace sui ed è in grado di ritardare
la progressione radiologica
INDICAZIONI
• Artrite reumatoide, spondiloartriti
sieronegative, malattie infiammatorie
intestinali
TERAPIE DI
COMBINAZIONE
• Il trattamento convenzionale con un singolo
DMARD spesso non consente di ottenere un
adeguato controllo dei sintomi e/o di prevenire
la progressione di malattia: da qui l’uso
combinato di più DMARDs
• Esistono controversie sul tipo di combinazioni e
sul tipo di approccio sequenziale – step-up o
step-down
• Spesso vi è un aumento di tossicità senza chiara
dimostrazione di un effetto sinergico dei farmaci
TERAPIE DI
COMBINAZIONE
• CsA + MTX > efficace ma più tossica di MTX
• MTX+ HCQ + SSZ > efficace di MTX e di
HCQ+SSZ senza aumento di tossicità
• MTX+ HCQ + SSZ > efficace di MTX+SSz e di
MTX+HCQ
• SSZ+GC+MTX > efficace di SSZ (step-down)
• MTX + LEF o MTX + anti-TNF efficaci dove
insoddisfacente risposta a MTX
Farmaci modificatori della
risposta biologica
Anti-TNF-
Infliximab
Adalimumab
Etanercept
I farmaci elencati sono ampiamente utilizzati
nella pratica clinica reumatologica e sono il
paradigma della nuova strategia
immunosoppressiva
Approcci terapeutici attraverso agenti
biologici
• Reclutamento delle cellule infiammatorie
– Molecole di adesione, chemochine, complemento
• Funzione delle cellule T
– Ag di superficie delle cellule T (anti-CD4 mAb)
– Molecole costimolatorie (CTLA4Ig-anti-CD40 mAb
– Terapie Ag specifiche (tolleranza orale)
• Citochine
–
–
–
–
Antagonisti Il-1 (IL-1RA)
Anti –TNF
 citochine pro-infiammatorie
Anti-IL6 mAb
Il-10 (citochina anti-infiammatoria)
Inhibition of Cytokines
Normal Interaction
Neutralization of Cytokines
Inflammatory
cytokine
Monoclonal
antibody
Cytokine
receptor
Soluble
receptor
Inflammatory
signal
No signal
Receptor Blockade
Monoclonal
antibody
Receptor
antagonist
No signal
Activation of
Anti-inflammatory Pathways
Anti-inflammatory
cytokine
Suppression of
inflammatory
cytokines
Adapted with permission from Choy EHS, Panayi GS. N Engl J Med. 2001;344:907–916.
Copyright © 2001 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.
Generations of TNF- Antibodies
4th
Fully Human
3rd
Humanized
2nd
Chimeric
1st
Murine
No Mouse Protein
Adalimumab
Adalimumab (D2E7)
5–10% Mouse Protein
(D2E7)
CDP-571
25% Mouse Protein
100% Mouse Protein
Infliximab
CDP-870
S
S
S
S
Etanercept
CH3
S
S
S
S
SS
SS
CH2
Fc Region of
Human IgG1
Immunex/Amgen 2002
Extracellular Domain of
Human p75 TNF Receptor
• Binds soluble and
membrane TNF- and
TNF-b (lymphotoxin)
• Moderate- to high-binding
affinity to TNF-
• Half-life of 4-5 days
• Inject sc every 3-4 days
• Standard dose only
• With MTX or monotherapy
(monotherapy only in EU)
Infliximab
Mouse
(binding site for TNF)
Human
(IgG1)
Centocor, Inc. 2002
• Chimeric A2 (cA2) IgG1
monoclonal antibody
• Binds to TNF with high
affinity and specificity
• Half-life of 8-9.5 days
• Administered IV every
8 weeks
• Must be used with MTX
Adalimumab (D2E7)
Characteristics: Fully Human
Monoclonal Antibody
Preclinical findings:
• High affinity
(Kd = 6.1 x 10-10 pM)
and selectivity for TNF-
• Potent neutralization
of TNF- (IC50 = 200 pM)
• Long half-life (14 days)
• Soluble and membranebound TNF are biologically
active. Adalimumab (D2E7)
is able to bind to and
neutralize both
EFFETTI PATOFISIOLOGICI DEL TNF
NELL’ ARTRITE REUMATOIDE
• Stimola la sintesi di altre citokine
proinfiammatorie
• Induce le cellule endoteliali ad esprimere
molecole di adesione che attirano i leucociti
nelle articolazioni coinvolte
• Stimola la produzione di metalloproteinasi da
parte dei macrofagi sinoviali, fibroblasti,
osteoclasti e condrociti
• Sopprime la sintesi dei proteoglicani della
cartilagine
RUOLO DEL TNF NELL’ARTRITE
REUMATOIDE
• TNF è una potente citochina che influenza tutti
gli aspetti dell’AR
• TNF è principalmente prodotto da monociti e
macrofagi
• Il blocco di TNF comporta la riduzione dei
livelli di altre citochine proinfiammatorie, IL-1,
IL-6, IL-8, GM-CSF
• TNF è il maggior contributo alle alterazioni
patologiche-degenerative dell’AR
International Consensus Statement on the
Use of TNF anatgonists in RA
• “Gli antagonisti del TNF sono
raccomandati per il trattamento
dell’artrite reumatoide dopo un adeguato
tentativo con un altro DMARD efficace,
di cui il più comunemente usato è il
methotrexate”
International Consensus Statement on the
Use of TNF antagonists in RA
• Gli antagonisti del TNF possono essere aggiunti al
trattamento presistente o, quando appropriato,
possono sostituire i DMARDs precedentemente
usati o altri agenti biologici
• Gli antagonisti del TNF sono efficaci in pazienti
MTX-naive
• Quando gli altri DMARDs sono relativamente
controindicati, gli antagonisti del TNF possono
essere presi in considerazione come primo
DMARD
International Consensus Statement on the
Use of TNF antagonists in RA
• Quando utilizzati in dosi e ad intervalli di
somministrazione adeguati, gli antagonisti del
TNF dovrebbero portare ad un miglioramento
significativo e documentabile entro 12
settimane
• Gli antagonisti del TNF rallentano la
progressione radiologica nell’AR: sino a quando
le implicazione di tale rallentamento saranno
chiare, le modificazioni radiologiche di per se non
dovrebbero determinare una decisione clinica
WARNINGS
• Gli antagonisti del TNF non dovrebbero essere
iniziati o dovrebbero essere sospesi
• Per serie infezioni
• In presenza di disordini demielinizzanti
• In pazienti con insufficienza cardiaca severa
(NYHA III-IV)
• In pazienti con pancitopenia
• Tutti i pazienti devono essere valutati per TBC
latente
Precautionary Statements
• La sicurezza del blocco di TNF non è nota
nelle seguenti situazioni:
• Linfoma o altre neoplasie
• Infezioni croniche (compresi HBV, HCV,
HIV)
• Durante gravidanza ed allattamento
• In caso di interventi chirurgici maggiori
• Quando si usano vaccini viventi attenuati
I farmaci anti-TNF disponibili in clinica
• ETANERCEPT (Enbrel ): proteina
ricombinante di fusione tra FC e recettore solubile
p75 di TNF-
• INFLIXIMAB (Remicade ): anticorpo
monoclonale chimerico (uomo-topo) anti TNF-
• ADALIMUMAB (Humira ): anticorpo
monoclonale completamente umanizzato anti
TNF-
I farmaci anti-TNF disponibili in clinica
• ENBREL : 25 mg sottocute 2 volte alla
settimana
• REMICADE: 3-5 mg /Kg in infusione
venosa (2 ore) ogni 4-8 settimane (dopo una
fase iniziale che prevede 3 somministrazioni
a 0-2°-6° settimana)
• HUMIRA: 40 mg sottocute ogni 2
settimane
• Un rapido invio allo specialista reumatologo
è consigliato in caso di sospetto clinico di
Artrite Reumatoide, che può essere
supportato dalla presenza di uno di questi
segni-sintomi
• >= 3 articolazioni tumefatte
• Coinvolgimento di MCF/MTF – squeeze test
positivo
• Rigidità mattutina >= 30 minuti