Farmaci biologici nel trattamento
dell’artrite reumatoide
Carlomaurizio Montecucco
PAVIA
Alma Ticinensis Universitas
Il fattore tempo è cruciale nel
trattamento dell’AR
• Il trattamento va iniziato il più
rapidamente possibile
• Il trattamento inefficace va modificato il
più rapidamente possibile
• La risposta al trattamento (remissione)
va ottenuta il più rapidamente
possibile
Qualità di vita dei pazienti con
artrite reumatoide che devono
iniziare terapia con farmaci
biologici
Han C et al Arthritis Res Ther 2007
Probabilità di sopravvivenza
Effetto dell’AR sulla mortalità
Donne Statunitensi
Uomini Statunitensi
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0
Donne di Stanford con AR
Uomini di Stanford con AR
N = 886
RMS* = 3.08
0
5
10
15
20
Anni dall’inizio dello studio
*Rapporto di mortalità standardizzato = 2.24
Wolfe F et al, Arthritis Rheum 37:481–494, 1994
25
A set of 10 recommendations to improve the
management of RA in clinical practice, based on
evidence from the literature and on expert opinion.
Ann Rheum Dis 2010
Algorithm to treat RA to Target
Main target
Adapt therapy
Adapt therapy
according to
if state is lost
disease activity
Active
Sustained
Remission
Remission
RA
Use a
composite measure
of disease activity
Assess disease
activity about
every 1-3
every 3-6 months
months
Sustained
Low disease
activity
Alternative
target
low disease
activity
Adapt therapy
Adapt therapy
according to
If state is lost
disease activity
Pavia early arthritis clinic
P-EAC: treatment protocol
UPA
HCQ 200mg/day
DAS-guided therapy
RA (ACR/EULAR)
MTX 10-15 mg/w
MTX 20 mg/w
Change if DAS > 2.4
Tight control
Evaluation every 2 months for 6
months then every 3 months thereafter
MTX 25 mg/w
Pavia early arthritis clinic
P-EAC: treatment protocol
UPA
HCQ 200mg/day
DAS-guided therapy
RA (ACR/EULAR)
MTX 10-15 mg/w
MTX 20 mg/w
Change if DAS > 2.4
Tight control
Evaluation every 2 months for 6
months then every 3 months thereafter
MTX 25 mg/w
MTX +biologic agent
Pavia early arthritis clinic
46%
34%
DAS
20%
20%
80%
Data on file
Cosa sono i farmaci biologici ?
Farmaci biologici = farmaci biotecnologici
• Grandi molecole (proteine)
• Prodotti con procedure biotecnologiche
• Elevati costi di produzione
• Altamente selettivi verso un preciso e
stabilito bersaglio terapeutico
TARGETED THERAPIES
Quali bersagli terapeutici nell’AR ?
Anti-CD20
Anti-TNFα
abatacept
IL1-RA
Tocilizumab
denosumab
Choy EHS. NEJM 2001;344:907-12
Choy EHS. NEJM 2001
Come agiscono i farmaci biotecnologici ?
1) Inibizione delle citochine infiammatorie
Interazione normale
CK infiammatoria
Antagonista
recettoriale
recettore
Segnale di
attivazione della
infiammazione
Neutralizzazione della CK
Recettore
solubile
Anticorpo
monoclonale
Nessun
segnale
Adapted with permission from Choy EHS, Panayi GS. N Engl J Med. 2001;344:907–916.
Copyright © 2001 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.
Come agiscono I farmaci biotecnologici ?
2) Inibizione dell’interazione tra cellule
MHC II
antigene
TCR
attivazione
proliferazione
T-Linfocito
Recettore solubile
modified from Kremer JM, et al. J Clin Rheumatol 2005.
Come agiscono I farmaci bioptecnologici ?
3) distruzione mirata delle cellule
anticorpo
monoclonale
attivazione del
complemento e lisi
della membrana
cellulare
CD 20
B-linfocito
membrana cellulare
attivazione di segnali
di “autodistruzione”
Quali sono i farmaci biotecnologici per
l’AR oggi disponibili ?
• TNF alpha inhibition (MoAbs)
–
–
–
–
Infliximab IV
Adalimumab SC
certolizumab pegol SC
Golimumab SC
• TNF alpha inhibition (soluble receptor)
– Etanercept SC
•
IL1 inhibition (receptor antagonist)
FIRST LINE
BIOLOGIC
AGENTS
– anakinra SC
• IL6 receptor inhibition (MoAb)
– Tocilizumab IV
• CTLA4-Ig (soluble receptor)
– Abatacept IV
• Anti-CD20 (MoAb)
– Rituximab IV
2nd LINE
Da quanto tempo sono disponibili i
farmaci biotecnologici per l’AR?
2000
2001
Etanercept
2000
Infliximab
2000
2002
2003
2004
Adalimumab
2003
2005
2006
2007
2008
2009
Certolizumab
2010
Rituximab
TNF failure
2006
Abatacept
TNF failure
2007
2010 2011
Golimumab
2009
Tocilizumab
2009
Adapted from European Medicines Agency website )(EPARs
(http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/landing/epar_search.jsp&murl=menus/medicines/me
dicines.jsp&mid=WC0b01ac058001d125)
Quanto sono efficaci ?
EFFICACIA CLINICA
• Sono efficaci quanto il MTX in pazienti non trattati (1)
• Sono efficaci nei pazienti non responsivi al MTX
• L’efficacia è maggiore se associati al MTX o ad altro
DMARD
• 1 Tocilizumab è risultato maggiormente efficace del MTX in uno studio
Quanto sono efficaci ?
Efficacia
clinica
Efficacia
radiologica
Quando vanno impiegati nell’AR ?
FAILURE OF MTX
In case of failure of MTX (or other DMARDs), the following scenarios
should represent indications for the use of TNF antagonists:
1. High disease activity for at least one month, as defined by the 28joint count disease activity score (DAS28) >5.1 (Ia, A).
2. Moderate disease activity (DAS 28 >3.2 and ≤5.1) in the presence
of unfavourable prognostic factors:
• a positive test for ACPA or RF; elevated ESR or CRP (Ib, B);
• clinical markers: persistence of at least 1 swollen joint (Ib, B);
• early occurrence of bone erosions on x-rays (III, C);
• detection of active synovitis with power Doppler signal (III, C).
3. New erosions regardless of disease activity (III, C).
The Lombardy Rheumatology Network
Caporali R et al. Autoimm Rev 2008
TNF alpha inhibitor
Treatment discontinuation
1,0
0,9
Survival
0,8
0,7
0,6
Any cause
Inefficacy
0,5
Adverse event
Other
0,4
0
At risk
1064
Total events 0
6
12
18
24
30
36 Months
924
120
746
218
585
294
482
331
353
374
247
405
… e se la risposta è insufficiente ?
First failure:
In patients with inefficacy or adverse events to the first
anti-TNF agent, either a treatment with a second TNF
antagonists or with biologics with a different
mechanism of action is recommended (1a,A)
EULAR Response
Switching to a second TNF blocker
Autoimmun Rev. 2010
Switching to Rituximab
A- patients previously treated with tumor necrosis factor (TNF) inhibitors (n
155)
B- patients who had never taken TNF inhibitors (n 99)
Keystone E, et al. A&R 2007
The Lombardy Rheumatology Network
Caporali R et al. Autoimm Rev 2008
TNF alpha inhibitor
Treatment discontinuation
1,0
0,9
Survival
0,8
0,7
0,6
Any cause
Inefficacy
0,5
Adverse event
Other
0,4
0
At risk
1064
Total events 0
6
12
18
24
30
36 Months
924
120
746
218
585
294
482
331
353
374
247
405
Sono farmaci sicuri ?
• Post Marketing Warnings
–
–
–
–
–
–
Infection risks
TB
Congestive heart failure
Cytopenia
Demyelinating disease
Malignancies (lymphoma)
INFEZIONI GRAVI NELLO STUDIO LORHEN
Favalli EG et al. Autoimm Rev 2009
DMARDS e infezioni nella AR
• Increased risk in RA vs non-RA (RR 1.33)
Doran MF et al Arthritis Rheum 2002
• Factors associated with higher risk
–
–
–
–
–
–
Age
Extraarticular disease
Rheumatoid factor
ESR
Cyclophosphamide
Corticosteroids
• MTX not associated with a significant risk
Caporali R et al Autoimm Rev 2008
Riattivazione della TBC in studi italiani
MONITORNET
9 cases / 8787 p-y
LORHEN
5 cases / 2069 p-y
Neoplasie nell’AR
Symmons D PM, Silman AJ. Arthritis Rheum2004
a)
Cancer type
Observed
Expected
SIR (95% CI)
Lymphomas^
4
0.80
4.98 (1.34-12.74)
Hematologic*
5
1.23
4.07 (1.31-9.49)
Solid**
13
15.33
0.85 (0.45-1.45)
Overall
18
16.56
1.09 (0.64-1.72)
Observed
Expected
SIR (95% CI)
Lymphomas^
4
0.67
5.99 (1.61-15.35)
Hematologic*
5
1.23
4.08 (1.32-9.53)
Solid**
13
17.99
0.72 (0.38-1.24)
Overall
18
19.22
0.94 (0.55-1.48)
Cancer type
b)
SIRs of cancer in RA
patients treated with TNF
blockers in comparison with
general population living in
Milan (a) and Varese (b).
In conclusione ?
Si tratta di farmaci efficaci ma non miracolosi, costosi e non privi di effetti
collaterali, in particolare di natura infettiva
Il loro impiego va valutato attentamente seguendo linee guida codificate a
livello nazionale ed internazionale
Queste riguardano sia la tipologia dei casi da trattare che raccomandazioni in
merito a controindicazioni ed eventi avversi
Nei casi in cui vanno somministrati, l’impiego non va procrastinato, pena una
progressione della malattia e della conseguente invalidità permanente
I pazienti vanno seguiti e monitorati per quanto concerne la risposta al
trattamento e la possibile insorgenza di eventi avversi
I timori legati all’impiego prolungato di questi farmaci sembrano fugati, almeno
per gli anti-TNFalfa che sono in commercio da oltre 12 anni