GLUCOCORTICOIDI: GENERALITA’
CORTICALE
SURRENALE
SOMMINISTRAZIONE
TERAPEUTICA
+
GLUCOCORTICOIDI
DI SINTESI
CORTISOLO
+
+
REC. ALDOST.
REC. UNICO
+
EFFETTI
FISIOLOGICI
+
REC. UNICO
METABOLISMO
S.N.C.
EQUILIBRIO I-E
SIST. CARDIO-VASC.
EFF. ANTIINFIAMMATORIO
EFF. IMMUNOSOPPRESSIVO
EFFETTI INDESIDERATI
EFFETTI TERAPEUTICI
GLUCOCORTICOIDI: EFFETTI FARMACOLOGICI E MECCANISMI COINVOLTI
EFFETTI FARMACOLOGICI
1) INIBIZIONE DELLA FASE VASCOLARE DELL’INFIAMMAZIONE
2) INIBIZIONE DELLA FASE CELLULARE DELL’INFIAMMAZIONE
3) INIBIZIONE DELLA RISPOSTA IMMUNITARIA CELLULARE ED UMORALE
CELLULE BERSAGLIO
MACROFAGI E MONOCITI
AZIONI
- INIBIZIONE PLA2
- INIBIZIONE SINTESI CITOCHINE (IL, TNF)
- STIMOLAZIONE SINTESI PROTEINE PER ATTIVAZIONE FAGOCITOSI DEI GRANULOCITI
CELLULE ENDOTELIALI
- INIBIZIONE ELAM-1, ICAM-1
- INIBIZIONE PLA2
- INIBIZIONE SINTESI CITOCHINE (IL, TNF)
BASOFILI E MASTOCITI
- INIBIZIONE DELLA PLA2 E DEL RILASCIO DI ISTAMINA
FIBROBLASTI
- INIBIZIONE PLA2
- INIBIZIONE DELLA PROLIFERAZIONE
LINFOCITI
- INIBIZIONE SINTESI CITOCHINE
GRANULOCITI
- INIBIZIONE PLA2
MECCANISMO D’AZIONE MOLECOLARE
- STIMOLAZIONE E INIBIZIONE SINTESI PROTEICA
GLUCOCORTICOIDI: MECCANISMO DI STIMOLAZIONE DELLA SINTESI PROTEICA
S
CBP
CBP
Citoplasma
S
HSP
70
HSP
70
GR
S
HSP
90
HSP
90
GR
Nucleo
S
S
GR
GR
GRE
GRE
Gene
mRNA
PROTEINA
- Lipocortina
- Proteine coinvolte nell’apoptosi dei granulociti
GLUCOCORTICOIDI: MECCANISMO DI INIBIZIONE DELLA SINTESI PROTEICA
S
CBP
CBP
Citoplasma
S
HSP
70
HSP
70
GR
HSP
90
S
HSP
90
GR
AP-1
(NF-kB)
Nucleo
S
AP-1
S
(NF-kB)
GR
GR
GRE
GRE
Gene
mRNA
PROTEINA
- Citochine
- Proteine di adesione leucocitaria
GLUCOCORTICOIDI: FARMACOCINETICA
Da: Mycek, Harvey, Champe. FARMACOLOGIA, Ed. Zanichelli, 2002 (modificata)
GLUCOCORTICOIDI: EFFETTI INDESIDERATI
PRINCIPALI EFFETTI INDESIDERATI DELLA TERAPIA CRONICA CON
GLUCOCORTICOIDI SOMMINISTRATI PER VIA SISTEMICA
- DA SOSPENSIONE DELLA TERAPIA
FREQUENTE RICOMPARSA DELLA MALATTIA DI BASE
INSUFFICIENZA SURRENALICA ACUTA (SOSPENSIONE BRUSCA)
- IN CORSO DI TERAPIA
IPERGLICEMIA
RITARDO DELLA CRESCITA NEI BAMBINI
PREDISPOSIZIONE A INFEZIONI/NEOPLASIE
IPERTENSIONE ARTERIOSA
DISTURBI DELL’EQUILIBRIO IDRO-ELETROLITICO
EFFETTI SULLA CRASI EMATICA
ASTENIA
OSTEOPOROSI
MODIFICAZIONI DELL’ASPETTO FISICO
DISTURBI DEL COMPORTAMENTO
GLUCOCORTICOIDI: INSUFFICIENZA SURRENALICA ACUTA
Nessun trattamento
Terapia cronica con glucocorticoidi
Θ
IPOFISI
IPOFISI
ACTH
ACTH

S
Θ

Cortisolo
ematico
S
Sospensione brusca della terapia
Insufficienza surrenalica acuta

Glucocorticoidi
ematici
GLUCOCORTICOIDI: EFFETTI INDESIDERATI
PRINCIPALI EFFETTI INDESIDERATI DELLA TERAPIA CRONICA CON
GLUCOCORTICOIDI SOMMINISTRATI PER VIA SISTEMICA
- DA SOSPENSIONE DELLA TERAPIA
FREQUENTE RICOMPARSA DELLA MALATTIA DI BASE
INSUFFICIENZA SURRENALICA ACUTA (SOSPENSIONE BRUSCA)
- IN CORSO DI TERAPIA
IPERGLICEMIA
RITARDO DELLA CRESCITA NEI BAMBINI
PREDISPOSIZIONE A INFEZIONI/NEOPLASIE
IPERTENSIONE ARTERIOSA
DISTURBI DELL’EQUILIBRIO IDRO-ELETROLITICO
EFFETTI SULLA CRASI EMATICA
ASTENIA
OSTEOPOROSI
MODIFICAZIONI DELL’ASPETTO FISICO
DISTURBI DEL COMPORTAMENTO
GLUCOCORTICOIDI: EFFETTO SULLA PRESSIONE ARTERIOSA
GLUCOCORTICOIDI
?
+
+
REC. ALDOSTERONE
EFF. CATECOLAMINE
RITENZIONE Na+ e H2O
VASOCOSTRIZIONE
IPERTENSIONE
GLUCOCORTICOIDI: EFFETTO SULL’EQUILIBRIO I-E
CORTISONE
11- OH steroido deidrogenasi
CORTISOLO
ALDOSTERONE
Ac. glicirrizico
NON SI LEGA AL
REC. ALDOSTERONE


REC.
ALDOSTERONE

LUME
TUBULARE
H2O
Na+

H2O
H2O
Na+
Na+
K+
K+
K+
H+
H+
SPAZIO
INTERSTIZIALE
K+
EFFETTO DEI GLUCOCORTICOIDI SULLA CRASI EMATICA
 LINFOCITI
 EOSINOFILI
 MONOCITI
 BASOFILI
 POLIMORFONUCLEATI
 GLOBULI ROSSI
GLUCOCORTICOIDI: EFFETTO SUL METABOLISMO DEL CALCIO
GLUCOCORTICOIDI
RENE
INTESTINO
AUMENTO
RIDUZIONE
ESCREZIONE
ASSORBIMENTO
DEL
DEL Ca2+
Ca2+
RIDUZIONE CALCEMIA
AUMENTO PARATORMONE
AUMENTO ATTIVITA’ OSTEOCLASTI
OSTEOPOROSI
GLUCOCORTICOIDI: EFFETTO SULLA DISTRIBUZIONE DEL GRASSO CORPOREO
Accumulo di grasso
a livello della parte
alta del dorso
Faccia a “luna piena”
Accumulo di grasso
a livello addominale
Magrezza degli arti
superiori e inferiori
GLUCOCORTICOIDI: EFFETTI SUL MUSCOLO SCHELETRICO
GLUCOCORTICOIDI
RID. UPTAKE DEL GLUCOSIO
AUM. CATABOLISMO PROTEICO
IPOKALIEMIA
MECC.
DA
CHIARIRE
RID. DELLA
MASSA
MUSCOLARE
MIOPATIA
STEROIDEA
ASTENIA
GLUCOCORTICOIDI: EFFETTI SUL SNC
GLUCOCORTICOIDI
EFFETTI
DIRETTI
EFFETTI
INDIRETTI
ALTERAZIONI
FUNZIONALI DEL S.N.C.
IRREQUITEZZA
AUMENTO APPETITO
EUFORIA
PSICOSI
DEPRESSIONE
MENO FREQUENTI
PRINCIPALI USI TERAPEUTICI DEI GLUCOCORTICOIDI
TERAPIA SOSTITUTIVA
INSUFFICIENZA SURRENALICA ACUTA
INSUFFICIENZA SURRENALICA CRONICA
TERAPIA DI MALATTIE INFIAMMATORIE E/O SU BASE IMMUNITARIA
MALATTIE REUMATICHE
MALATTIE RENALI
MALATTIE ALLERGICHE
ASMA BRONCHIALE
MALATTIE INFETTIVE (componente infiammatoria)
TRAPIANTI D’ORGANO
MALATTIE CUTANEE
NEOPLASIE
LINFOMA DI HODGKIN
LEUCEMIA LINFATICA CRONICA
RIDUZIONE EDEMA IN TUMORI DEL S.N.C., MEDIASINO SUPERIORE, MIDOLLO SPINALE
ALTRO
TERAPIA DEL VOMITO DA ANTINEOPLASTICI
RESISTENZA AI GLUCOCORTICOIDI: GENERALITA’
1) Si manifesta in malattie infiammatorie croniche
2) Riguarda solo gli effetti antinfiammatori dei glucocorticoidi
3) Raramente è assoluta, più spesso è relativa
4) Ha implicazioni cliniche
5) Meccanismi non ancora chiari
GLUCOCORTICOIDI: MECCANISMI DI RESISTENZA
Citoplasma
S
HSP
70
1
HSP
70
GR
HSP
90
S
HSP
90
GR
Nucleo
2
S
S
GR
GR
GRE
GRE
Gene
+/mRNA
+/SINTESI PROTEICA
3
Antagonismo NF-kB e AP-1
1) Alterazioni quantitative e qualitative del recettore
2) Alterazione del legame tra glucocorticoidi e recettore a livello nucleare (per aumento p38 MAPK)
3) Incapacità di antagonizzare l’attivazione di geni pro-infiammatori indotta da NF-kB e AP-1
Resistenza ai glucocorticoidi nel morbo di Crohn
Cellule epiteliali intestinali difettose
?
JNK
p38
AP-1
NFkB
+
-
-
GR
-
Aumento TNF-alfa
Da: Bantel et al., FASEB J.(2002), 16:1832-34 (modificata)
-
Resistenza ai glucocorticoidi nell’asma bronchiale e nella malattia
polmonare cronica ostruttiva
Da: Barnes, Immunol Allergy Clin N Am (2005), 25:451-468