Modulazione farmacologica
del ciclo cellulare
REGOLAZIONE DELL’ATTIVITÀ DELLE CHINASI
CICLINA-DIPENDENTI
• sintesi/degradazione delle relative cicline
• formazione/dissociazione di complessi con
inibitori (p21waf1/cip1; p27kip1; p16ink4A)
• fosforilazione/defosforilazione di Tyr15/Thr14
• fosforilazione/defosforilazione T-loop
(Thr160/161)
(ALVOCIDIB)
MECCANISMI D’AZIONE DEL FLAVOPIRIDOLO
1.
2.
3.
4.
Inibizione EGFr (IC50 = 21 M)
Inibizione PKA (IC50 = 122 M)
Inibizione proliferazione cellulare (IC50 = 66 nM)
Inibizione CDKs
cdk1, cdk2, cdk4, cdk6 (IC50 = ~ 41 nM)
MECCANISMI D’AZIONE DEL FLAVOPIRIDOLO
1.
2.
3.
4.
Inibizione EGFr (IC50 = 21 M)
Inibizione PKA (IC50 = 122 M)
Inibizione proliferazione cellulare (IC50 = 66 nM)
Inibizione CDKs
cdk1, cdk2, cdk4, cdk6 (IC50 = ~ 41 nM)
cdk7 (IC50 = 300 nM)
MECCANISMI D’AZIONE DEL FLAVOPIRIDOLO
5. Inibizione della trascrizione (IC50 > 100 nM)
Flavopiridol
Ciclina D1
XIAP
Bcl2
Mcl1
etc.
MECCANISMI D’AZIONE DEL FLAVOPIRIDOLO
5. Inibizione della trascrizione (IC50 > 100 nM)
Arresto in G1
Possibile effetto anti-HIV?
Apoptosi
MECCANISMI D’AZIONE DEL FLAVOPIRIDOLO
6. Inibizione dell’angiogenesi (IC50 = 50-100 nM)
Destabilizzazione del mRNA per VEGF
EFFETTI TOSSICI DEL FLAVOPIRIDOLO
1. Diarrea secretoria
2. Ipotensione
3. Sindrome proinfiammatoria
reversibili
EFFETTI TOSSICI DI UCN-01
1. Nausea/vomito
2. Iperglicemia
3. Tossicità polmonare
Overview of the different effects that are observed on overexpression and/or amplification of
AURKA.
Schematic representation of AURKA interactions.