MOLTEPLICI MECCANISMI DI ATTIVAZIONE
DEI RECETTORI TK
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sovraespressione della proteina recettoriale
espressione del ligando  loop autocrino
eterodimerizzazione
cross-talk con altri sistemi recettoriali
espressione di recettori mutanti costitutivamente attivati
alterazione dell’attività fosfatasica
alterazioni delle vie di trasduzione di segnali a valle del
recettore
Strategie per l’inibizione dei recettori
ErbB
• MAbs in grado di bloccare
l’interazione con il ligando
o la dimerizzazione dei
recettori
• Inibitori chinasici a basso
peso molecolare
• Antagonisti competitivi
del recettore
• Coniugati ligando-tossina
o Ab-tossina
• Oligonucleotidi antisenso
• Vaccini
MAb
Inibitore
chinasico
Antagonista Ligandotossina
Processing Proteolitico di ErbB-2
Il processing proteolitico di ErbB-2
crea una versione troncata dando
luogo a un frammento solubile di 105
kD corrispondente all’ectodominio e
uno di 95 kD che contiene i domini
transmembrana e citoplasmatico
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La presenza del frammento 95 kD
si correla con una prognosi
sfavorevole e con la progressione
metastatica
Un aumento dei livelli di ECD nel
siero si correla con la resistenza
alla chemioterapia
Il recettore troncato mostra
aumento dell’attività chinasica e
possiede un elevato potenziale
trasformante
Meccanismi dell’azione antiproliferativa del
Trastuzumab (Herceptin)
Induzione di morte cellulare immuno-mediata
Diminuzione dello “shedding” dell’ectodominio di
HER2
Aumento dell’internalizzazione recettoriale
Aumento dell’espressione e/o della funzionalità di
inibitori delle chinasi ciclina-dipendenti
Inibizione di pathways anti-apoptotici
, Erlotinib
Gefitinib (Iressa)
 Classe chimica: chinazoline
 somministrabile per via orale
 inibitore selettivo dell’attività TK del EGFr
EGFr IC50 =0.023 mol/L
erbB2 IC50 = 1.2-3.7 mol/L
 inibitore competitivo dell’ATP
 inibisce la proliferazione cellulare indotta da ligandi di
EGFr
IC50 = 80 nmol/L
 induce la completa regressione di carcinomi umani
xenotrapiantati nel topo nudo
Altri anticorpi diretti contro recettori della
famiglia ErbB
Cetuximab (Erbitux®): anticorpo chimerico
diretto contro ErbB1 (EGFr)
Matuzumab: anticorpo umanizzato, diretto
contro ErbB1
Panitumumab (Vectibix): anticorpo
completamente umano, diretto contro ErbB1
Multitargeted agents
• Lapatinib (Tykerb®): inibitore a basso peso
molecolare dell’attività chinasica di ErbB1 e
ErbB2
• Sunitinib (Sutent®): inibitore a basso peso
molecolare dell’attività chinasica di VEGFR,
PDGFR e KIT
• Sorafenib (Nexavar®): inibitore a basso peso
molecolare dell’attività chinasica di VEGFR,
PDGFR, KIT, RET e Raf-1
Alterazioni presenti nei carcinomi renali
1
MUTAZIONE
DI VHL
2
STABILIZZAZIONE E
ACCUMULO DI HIF-1α
 TRASCRIZIONE DEI GENI PER
VEGF E PDGF
3
4
SOVRAESPRESSIONE
DI VEGF E PDGF
Meccanismo d’azione del sunitinib
Meccanismo d’azione del sorafenib
Potenziali benefici di nuovi inibitori dei recettori
ErbB
 Aumento della potenza e/o miglioramento
delle proprietà farmacocinetiche
 Inibizione di forme mutate dei recettori,
resistenti agli inibitori già in uso clinico
 Inibizione di più di un membro della famiglia
di recettori ErbB
 Inibizione simultanea di EGFr e VEGFR
 Attività additiva o sinergica con gli effetti
della chemioterapia