MOLTEPLICI MECCANISMI DI ATTIVAZIONE
DEI RECETTORI TK
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sovraespressione della proteina recettoriale
espressione del ligando  loop autocrino
eterodimerizzazione
cross-talk con altri sistemi recettoriali
espressione di recettori mutanti costitutivamente attivati
alterazione dell’attività fosfatasica
alterazioni delle vie di trasduzione di segnali a valle del
recettore
Processing Proteolitico di ErbB-2
Il processing proteolitico di ErbB-2
crea una versione troncata dando
luogo a un frammento solubile di 105
kD corrispondente all’ectodominio e
uno di 95 kD che contiene i domini
transmembrana e citoplasmatico
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La presenza del frammento 95 kD
si correla con una prognosi
sfavorevole e con la progressione
metastatica
Un aumento dei livelli di ECD nel
siero si correla con la resistenza
alla chemioterapia
Il recettore troncato mostra
aumento dell’attività chinasica e
possiede un elevato potenziale
trasformante
DETERMINANTS OF THE IN VIVO EFFICACY
OF ANTIBODY -BASED THERAPY
• Route of administration
• Target-related features
TARGET-RELATED FEATURES
• Nature of the tumor
solid/hematologic malignancy
size
Localization
Vascuarization
• Target antigene
Localization
Expression levels
Specificity
Release
Internalization
DETERMINANTS OF THE IN VIVO EFFICACY
OF ANTIBODY -BASED THERAPY
• Route of administration
• Target-related features
• Antibody-related features
ANTIBODY-RELATED FEATURES
SPECIES OF ORIGIN, SIZE, AFFINITY
• in vivo clearance
• immunogenicity
• Uptake and tumor penetration
OKT®3 (muromonab-CD3):
First (murine) antibody approved for therapeutic use in man
MAJOR DRAWBACKS TO THE USE OF
MONOCLONAL MURINE ANTIBODIES IN MAN
• Effector function inefficacy
• Short plasma half-life (t1/2 20-60h)
• HAMA (human anti-mouse antibody)
response
CONSEQUENCES OF THE HAMA RESPONSE
• Accelerated clearance
• Reduced efficacy
• Repeated administrations are prevented
(-momab , or –monab)
(-ximab)
(-momab , or –monab)
(-zumab)
(-momab , or –monab)
(-umumab)
Meccanismi dell’azione antiproliferativa del
Trastuzumab (Herceptin)
Induzione di morte cellulare immuno-mediata
Diminuzione dello “shedding” dell’ectodominio di
HER2
Aumento dell’internalizzazione recettoriale
Aumento dell’espressione e/o della funzionalità di
inibitori delle chinasi ciclina-dipendenti
Inibizione di pathways anti-apoptotici
Altri anticorpi diretti contro recettori della
famiglia ErbB
Cetuximab (Erbitux®): anticorpo chimerico
diretto contro ErbB1 (EGFr)
Panitumumab (Vectibix): anticorpo
completamente umano, diretto contro ErbB1
, Erlotinib
T790M
Phosphatase
Phosphatase
Potenziali benefici di nuovi inibitori dei recettori
ErbB
 Aumento della potenza e/o miglioramento
delle proprietà farmacocinetiche
 Inibizione di forme mutate dei recettori,
resistenti agli inibitori già in uso clinico
 Inibizione di più di un membro della famiglia
di recettori ErbB
 Inibizione simultanea di EGFr e VEGFR
 Attività additiva o sinergica con gli effetti
della chemioterapia
Multitargeted agents
• Lapatinib (Tykerb®): inibitore a basso peso
molecolare dell’attività chinasica di ErbB1 e
ErbB2
• Sunitinib (Sutent®): inibitore a basso peso
molecolare dell’attività chinasica di VEGFR,
PDGFR e KIT
• Sorafenib (Nexavar®): inibitore a basso peso
molecolare dell’attività chinasica di VEGFR,
PDGFR, KIT, RET e Raf-1
Meccanismo d’azione del sunitinib
Meccanismo d’azione del sorafenib