Capitolo 62
Andrea Giustina
Tatiana Mancini
Gherardo Mazziotti
In questo capitolo vengono considerate solo alcune delle
malattie surrenali. Infatti la malattia di Conn (“iperaldosteronismo primitivo”) e il feocromocitoma (tumore della
midollare del surrene), essendo responsabili di ipertensioni secondarie sono diffusamente trattati nel Capitolo 2.
Come per le altre ghiandole endocrine, anche per le
ghiandole surrenali si riconoscono malattie caratterizzate
da iperfunzione (sindrome di Cushing, iperplasia surrenale congenita), da ipofunzione (malattia di Addison) o
che possono decorrere, anche se non necessariamente,
senza alterazioni funzionali (incidentalomi e carcinomi
del surrene).
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Fisiologia del surrene
La corticale del surrene produce tre diverse classi di ormoni che si differenziano per la loro struttura chimica
e per l’azione biologica. La struttura di base è costituita dal nucleo ciclopentanofenantrenico del colesterolo, dal quale derivano tre tipi di steroidi: gli steroidi a
19 atomi di carbonio, che hanno un’azione prevalentemente androgenica (deidroepiandrosterone, o DHEA, e
androstenedione), e gli steroidi a 21 atomi di carbonio,
che hanno un’azione mineralcorticoide (aldosterone e
desossicorticosterone o DOC) o glucoattiva (cortisolo,
corticosterone).
Questi tre gruppi di steroidi sono sintetizzati in zone
anatomicamente distinte della corteccia surrenale la cui
denominazione deriva dalla disposizione delle cellule
che le compongono [Fig. 62.1; in alto, rappresentazione
schematica della biosintesi degli steroidi surrenali; l’enzima 17-a-idrossilasi, presente solo nelle cellule delle zone
fascicolata e reticolare, permette la sintesi di cortisolo;
mentre l’enzima aldosterone-sintetasi (18-b-idrossilasi e
18-b-idrogenasi), presente solo nella zona glomerulare,
permette la sintesi di aldosterone].
Dall’esterno all’interno si riconoscono:
• la zona glomerulare, di tenue spessore, formata
da cellule che si dispongono in formazioni
rotondeggianti subito sotto la capsula surrenale;
• la zona fascicolata, formata da cellule di maggiori
dimensioni disposte a palizzata in cordoni a
direzione radiale (è quantitativamente quella
maggiormente rappresentata);
• la zona reticolare, formata da cellule ricche di granuli
di lipofuscina, disposte a formare un reticolo nella
parte più prossima alla midollare.
1393
Malattie
del surrene
In rapporto al differente contenuto enzimatico cellulare e ai diversi meccanismi di regolazione secretoria,
la corteccia surrenale può essere suddivisa in due unità
funzionalmente distinte: la prima, localizzata anatomicamente nella zona glomerulare, produce aldosterone
(presenta l’enzima aldosterone-sintetasi) ed è regolata
principalmente dal sistema renina-angiotensina; la seconda, localizzata nelle zone fascicolata e reticolare (presenta l’enzima 17-a-idrossilasi), produce glucocorticoidi
(comunemente cortisolo) e androgeni sotto il controllo
ipotalamo-ipofisario (ACTH) (si veda Fig. 62.1).
Di seguito vengono riportati i principali fattori della regolazione della corticale surrenale, il meccanismo di azione e
il ruolo fisiologico di aldosterone, cortisolo e androgeni.
Aldosterone
Regolazione secretoria
L’angiotensina II ha un effetto diretto sulle cellule della
zona glomerulare, di cui stimola l’attività biosintetica e il
trofismo. Come conseguenza, tutti i fattori che regolano
l’attività del sistema renina-angiotensina si riflettono sulla
produzione di aldosterone, il principale ormone mineralcorticoide prodotto dalla zona glomerulare della corticale
del surrene (Fig. 62.2). I fattori che stimolano la secrezione
di aldosterone, direttamente o attraverso il sistema reninaangiotensina, sono rappresentati nella parte sinistra della figura; i meccanismi che provocano inibizione della
secrezione dell’ormone sono riportati nella parte destra
della figura. Attraverso la regolazione della secrezione
di aldosterone il sistema renina-angiotesina rappresenta
il principale sistema di controllo del volume dei fluidi
extracellulari. D’altro canto, variazioni del volume extracellulare, attraverso corrispondenti variazioni del volume
intravascolare effettivo, si riflettono sulla produzione di
renina e quindi sull’attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone. In particolare, la riduzione del volume
intravascolare, indipendentemente dalla causa che l’ha
prodotta (disidratazione, emorragia massiva, perdita di
sodio, ipoalbuminemia), provoca attivazione del sistema
renina-angiotensina e della biosintesi di aldosterone. La
ritenzione di sodio e acqua indotta dall’aldosterone tende,
a sua volta, a correggere la riduzione del volume dei fluidi
extracellulari. Si stabilisce pertanto un meccanismo di
controregolazione negativa ad ansa lunga: l’aldosterone,
attraverso la ritenzione di sodio e acqua, inibisce infatti la
secrezione di renina e blocca quindi l’ulteriore attivazione
dei meccanismi che stimolano la sua produzione.
9
9
1394
Parte 9 - MALATTIE ENDOCRINE
Figura 62.1
Organizzazione
strutturale del
parenchima
surrenale
nelle tre zone:
glomerulare,
fascicolata
e reticolare.
In alcune condizioni patologiche in cui la pressione di
perfusione del rene è cronicamente ridotta, per esempio
quando una quantità cospicua della massa sanguigna
è sequestrata nel distretto venoso come avviene nello
scompenso congestizio oppure quando vi è una raccolta
di liquido nella cavità peritoneale, come avviene nella
cirrosi ascitogena, si ha una cronica iperstimolazione
della secrezione di renina. In queste condizioni, definite
di “iperaldosteronismo secondario”, un cronico aumento dell’attività renina-angiotensina provoca, indipendentemente dalla malattia di base che ne è responsabile,
un’ipersecrezione di aldosterone.
Al contrario, un primitivo eccesso di aldosterone tende
a sopprimere l’attività reninica. In questi casi si parla di “iperaldosteronismo primario”, caratterizzato da
aumento dell’aldosterone plasmatico e urinario, con
attività reninica soppressa e non stimolabile (si veda
il Capitolo 2); la riduzione di angiotensina non è in
grado di inibire la secrezione di aldosterone in quanto
l’ormone è prodotto in modo autonomo (in genere da
un adenoma).
Un elemento assai rilevante nel controllo della produzione di aldosterone è la concentrazione di potassio
indipendentemente dal sistema renina-angiotensina.
L’iperkaliemia stimola direttamente la secrezione di aldosterone che, a sua volta, aumenta l’eliminazione urinaria di potassio. Il contrario avviene in condizioni di
deplezione potassica. Questo asse aldosterone-potassio
rappresenta un importante fattore di controllo dell’omeostasi del potassio.
Capitolo 62 - Malattie del surrene
1395
Figura 62.2
Regolazione
della secrezione
di aldosterone.
9
EFV = volume dei fluidi extracellulari; ANP = peptide natriuretico atriale; PA = pressione arteriosa.
La somministrazione di ACTH stimola acutamente la
secrezione di aldosterone, ma l’azione di stimolo è fugace e tende rapidamente a esaurirsi. Pertanto, sia in
fisiologia sia in clinica, l’ACTH riveste un ruolo minore
nella regolazione della secrezione di aldosterone. Infatti, in condizioni di cronica carenza o di soppressione
dell’ACTH, come per esempio in pazienti in trattamento
cronico con corticosteroidi, non si osservano una significativa riduzione della produzione di aldosterone o segni
clinici o biochimici indicativi di una carente attività
mineraloattiva.
Oltre al sistema renina-angiotensina va segnalato il ruolo
di un peptide vasoattivo, il peptide natriuretico atriale o
ANP (Atrial Natriuretic Peptide) nella regolazione della
secrezione dell’aldosterone. L’ANP è un ormone proteico
prodotto dalle miocellule atriali, possiede azione diuretica
e natriuretica rapida e potente e ha azione vasodilatatrice. L’ANP inibisce la biosintesi di aldosterone sia agendo
direttamente sulle cellule della zona glomerulare in condizioni basali, sia inibendo la secrezione di aldosterone
indotta dall’angiotensina II e dal potassio.
Meccanismo di azione e ruolo fisiologico
Analogamente agli altri steroidi, l’aldosterone esplica la
sua azione a livello periferico, legandosi a un recettore
citoplasmatico, noto come recettore dei mineralcorticoidi, che rappresenta il mediatore indispensabile tra lo
steroide e i meccanismi cellulari direttamente responsabili dell’effetto mineraloattivo. Tale recettore è maggiormente espresso a livello del tubulo renale distale, dove
l’aldosterone esercita la sua azione biologica peculiare.
L’espressione del recettore è stata anche dimostrata a
livello delle cellule mesangiali del glomerulo renale, a
livello del colon, del polmone, del sistema cardiovascolare e del sistema nervoso centrale (SNC). L’espressione
epiteliale del recettore dei mineralcorticoidi è sempre
accompagnata dall’espressione dell’enzima 11-b-idrossisteroidodeidrogenasi tipo 2 (11bHSD-2) che, attraverso
l’inattivazione del cortisolo in cortisone, protegge il recettore dei mineralcorticoidi dall’azione dei glucocorticoidi. Il recettore dei mineralcorticoidi lega ad alta affinità
sia l’aldosterone sia il cortisolo. Quest’ultimo, essendo
1000 volte più concentrato dell’aldosterone tenderebbe a
1396
Parte 9 - MALATTIE ENDOCRINE
legarsi al recettore spiazzando l’aldosterone. La protezione
dell’enzima 11bHSD-2 non è presente nelle cellule non
epiteliali che esprimono il recettore dei mineralcorticoidi
(cellule ippocampali, fibroblasti cardiaci), dove quindi i
glucocorticoidi possono esercitare un’azione attraverso
questo recettore.
Il ruolo fisiologico dell’aldosterone è quello di mantenere nei limiti della norma il volume e la composizione
dei fluidi extracellulari. L’effetto mineraloattivo consiste
essenzialmente nel promuovere il riassorbimento di ioni
sodio che vengono scambiati con ioni potassio e idrogeno
a livello di vari sistemi secretori. Benché i recettori per i
mineralcorticoidi siano presenti a livello di vari tessuti
(ghiandole sudoripare, ghiandole salivari, tratto gastrointestinale), da un punto di vista quantitativo, riveste importanza preminente l’effetto mineraloattivo che l’aldosterone esplica a livello del nefrone distale, dove gli ioni
sodio vengono riassorbiti dal lume del tubulo, e gli ioni
potassio e idrogeno vengono secreti nel lume tubulare e
quindi eliminati con le urine.
Cortisolo
Regolazione secretoria
I glucocorticoidi sono prodotti prevalentemente dalle
cellule della zona fascicolata, ma anche da quelle della
zona reticolare del corticosurrene. L’attività secretoria di
queste zone è ACTH-dipendente. L’asse ipotalamo-ipofisisurrene è stato descritto in dettaglio nel Capitolo 60. Si
ricorda, in sintesi, che il CRH prodotto nell’ipotalamo
raggiunge, attraverso il sistema portale, l’adenoipofisi e
stimola la liberazione di ACTH. Quest’ultimo, attraverso
il circolo sistemico, raggiunge la corteccia surrenale, dove stimola la produzione di cortisolo, che è il principale
ormone glucocorticoide nell’uomo. A loro volta, i livelli
di cortisolo circolante inibiscono, con un meccanismo
di controregolazione negativo, la produzione di CRH e
ACTH. Il cortisolo possiede un peculiare ritmo circadiano, caratterizzato da una progressiva riduzione dei livelli
di cortisolo circolante nelle ore pomeridiane e notturne
(valle o nadir alle ore 24.00) e da un progressivo aumento
nelle prime ore del mattino con un picco intorno alle
8.00. Va infine ricordato che lo stress psichico, soprattutto
cronico, causa un’aumentata produzione di cortisolo. Si
ritiene, infine, che le cellule della zona fascicolata rispondano alla stimolazione acuta dell’ACTH con una brusca
immissione in circolo di cortisolo, mentre le cellule della
zona reticolare manterrebbero la secrezione basale di glucocorticoidi e quella indotta dalla stimolazione cronica
con ACTH.
Meccanismo di azione e ruolo fisiologico
Il termine “glucocorticoidi” identifica questi ormoni per
la loro azione importante di regolazione del metabolismo
glucidico; tuttavia tale definizione appare riduttiva, in
quanto la loro attività biologica interessa molti altri aspetti
del metabolismo intermedio e regola l’attività di numerosi
organi e apparati. Analogamente agli altri ormoni steroidei, i glucocorticoidi esercitano la loro azione legandosi a
un recettore specifico contenuto nel citoplasma cellulare.
Recettori per i glucocorticoidi sono in pratica presenti in
tutti i tessuti. Il complesso glucocorticoide-recettore va
incontro a una modificazione conformazionale che ne
determina l’attivazione. Penetra quindi nel nucleo e si lega
a recettori specifici presenti sulla cromatina nucleare (glucocorticoid response elements), attivando la RNA-polimerasi
e stimolando la sintesi di mRNA e di proteine. Benché i
recettori siano simili in tutte le cellule, le proteine sintetizzate variano ampiamente da un tessuto all’altro e sono
il risultato dell’espressione di geni specifici presenti in
differenti tipi cellulari. L’azione periferica del cortisolo è
finemente regolata dall’enzima 11bHSD, che esiste in due
isoforme. L’isoforma 2 inattiva il cortisolo a cortisone proteggendo i recettori dei mineralcorticoidi ad alta affinità
dall’azione dei glucocorticoidi, mentre l’isoforma 1 è ad
attività prevalentemente reduttasica e riattiva il cortisolo
dal cortisone assicurando, per esempio a livello epatico,
un’adeguata attivazione dei recettori per i glucocorticoidi
a bassa affinità. Lo studio di questo enzima ha acquisito
notevole importanza negli ultimi anni: alterazioni dell’isoenzima di tipo 1 sembrano correlate all’insulino-resistenza
mentre l’inibizione dell’isoenzima di tipo 2 è descritta
tra i possibili meccanismi eziopatogenetici dell’ipertensione arteriosa essenziale, ma anche, più specificamente,
dell’ipertensione del paziente con sindrome di Cushing.
Quattro sono le aree principali a livello delle quali il cortisolo esercita il suo ruolo fisiologico:
1. area del metabolismo intermedio;
2. area cardiovascolare;
3. SNC;
4. sistema immunitario.
1. Sul metabolismo intermedio i glucocorticoidi
esercitano numerose importanti azioni: (a) stimolo
della proteolisi a livello muscolo-scheletrico e osseo;
(b) stimolo della lipolisi a livello del tessuto adiposo;
(c) stimolo della gluconeogenesi epatica ed effetto
“controinsulare” sull’uptake di glucosio a livello
epatico.
2. I glucocorticoidi aumentano la gittata cardiaca e il
tono vascolare periferico (potenziamento dell’azione
delle catecolamine). Inoltre, determinano ritenzione
di sodio e di acqua (azione a livello del recettore dei
mineralcorticoidi).
3.Per ciò che riguarda l’SNC i glucocorticoidi sono
fondamentali nella risposta allo stress ed esercitano
un’influenza su molti aspetti comportamentali.
4. Infine i glucocorticoidi hanno un ruolo fisiologico
ma soprattutto in concentrazioni sovrafisiologiche
sulla risposta del sistema immunitario e sui
meccanismi dell’infiammazione.
Androgeni
Regolazione secretoria
La zona fascicolata e quella reticolare producono anche
androgeni. In particolare, gli steroidi surrenali ad azione
androgena sono il deidroepiandrosterone (DHEA), il suo
derivato solfato (DHEA-S) e l’androstenedione. L’androstenedione può essere convertito in testosterone nel surrene,
ma la secrezione surrenale diretta di testosterone è minima.
Gli androgeni di origine surrenale DHEA, DHEA-S e androstenedione hanno un’attività biologica intrinseca assai
Capitolo 62 - Malattie del surrene
modesta, ma possono trasformarsi alla periferia nei più
attivi testosterone e diidrotestosterone. In tal senso, benché
il DHEA e il DHEA-S siano prodotti in maggior quantità,
l’androstenedione è biologicamente più importante, in
quanto più facilmente trasformato in testosterone a livello
dei tessuti periferici. L’ACTH regola anche la secrezione degli androgeni a livello delle zone fascicolata e reticolare. I livelli circolanti di DHEA e androstenedione dimostrano una
periodicità circadiana concordante con quella dell’ACTH e
del cortisolo. La concentrazione plasmatica dei due ormoni
aumenta rapidamente dopo somministrazione di ACTH ed
è soppressa dalla somministrazione di glucocorticoidi.
Nelle zone fascicolata e reticolare vengono prodotte anche
piccole quantità di estrogeni e progestinici. In condizioni
fisiologiche, il ruolo del corticosurrene nella produzione
di questi ormoni è trascurabile, tuttavia, in particolari
condizioni morbose (per esempio, tumori femminilizzanti) la produzione surrenale di tali ormoni può assumere
rilevanza clinica.
Ruolo fisiologico
Nel maschio il ruolo fisiologico degli androgeni surrenali
è trascurabile; il testosterone derivato dalla conversione
periferica di androstenedione contribuisce per meno del
5% alla produzione totale dell’ormone. In effetti, la potenza biologica di questi androgeni rispetto al testosterone è molto modesta (androgeni “deboli”). Al contrario,
nella femmina, in presenza di basse quantità circolanti
di testosterone, questi androgeni “deboli” di origine surrenale giocano un ruolo nella formazione dei caratteri
sessuali secondari (per esempio, lo sviluppo pilifero in
età puberale).
Malattie causate da eccesso di ormoni corticosurrenali
Sindrome di Cushing
Definizione ed epidemiologia
La sindrome di Cushing, descritta per la prima volta nel
1932 da Harvey Cushing, è causata dagli effetti tissutali
derivanti da un eccesso cronico di glucocorticoidi da qualsiasi causa (“ipercortisolismo”).
La sindrome di Cushing è una patologia rara. Si stima che
l’incidenza annuale della malattia di Cushing (adenoma
ipofisario ACTH-secernente) vada da 0,1 a 1 nuovo caso
per 100.000 (10% degli adenomi ipofisari), mentre le
forme di sindrome di Cushing (benigne e maligne) sono
ancora meno frequenti (oltre 5-6 volte). I tumori a secrezione ectopica di ACTH/CRH hanno un’incidenza pari a
un quarto circa rispetto agli adenomi ipofisari. Le donne
sono colpite più frequentemente degli uomini (6:1). Si
presenta a ogni età, ma più spesso tra i 10 e i 50 anni. Nei
bambini i tumori surrenali sono più frequenti, rappresentando circa un terzo di tutti gli ipercortisolismi.
Eziopatogenesi
L’ipercortisolismo si classifica in endogeno, determinato
da aumentata secrezione di cortisolo o ACTH, o esogeno,
in seguito a cronica somministrazione di glucocorticoidi
o più raramente di ACTH. A sua volta “la sindrome di Cushing endogena” può essere divisa in due grandi categorie:
ACTH-dipendente e ACTH-indipendente (Tab. 62.1).
Le forme ACTH-dipendenti sono le più frequenti (80-85%
dei casi) e nell’80% dei casi si tratta della cosiddetta “malattia di Cushing”, generalmente dovuta a un’iperproduzione di ACTH da parte di un adenoma ipofisario per lo più
inferiore a 1 cm (microadenoma). Questi tumori sembrano
costituiti da cellule lievemente diverse dalle normali cellule corticotrope resistenti però al feedback negativo dei
glucocorticoidi. Sono stati descritti in letteratura rari casi
di iperplasia delle cellule corticotrope.
Malattia di Cushing Gli studi volti a chiarire l’origine
primitivamente ipotalamica o ipofisaria della malattia
1397
Tabella 62.1 Classificazione degli ipercortisolismi
ACTHdipendente
ACTHindipendente
Adenoma ipofisario ACTH secernente
(malattia di Cushing)
d Sindrome da ACTH /CRH ectopico
(carcinoidi bronchiali, timici ecc.)
d
Adenoma surrenale
Carcinoma surrenale
d Iperplasia surrenale macronodulare
d Iperplasia surrenale micronodulare (inclusa
la sindrome di Carney)
d Iperplasia surrenale da recettori anomali
(GIP, AVP, b-adrenergici, LH, serotonina)
d Sindrome di McCune-Albright
d
d
di Cushing sono numerosissimi, anche se il loro interesse è andato scemando negli ultimi anni in seguito
alle acquisizioni di biologia molecolare e al raffinarsi
delle metodiche neuroradiologiche. Secondo l’“ipotesi
ipotalamica”, una cronica iperstimolazione da parte del
CRH e/o dell’AVP provocherebbe l’iperplasia delle cellule
corticotrope e indurrebbe successivamente la formazione dell’adenoma ACTH-secernente. Attualmente si
ritiene più accreditata l’ipotesi di una lesione primitiva
con un clone di cellule corticotrope ipofisarie responsabile
dello sviluppo dell’adenoma (natura monoclonale delle
cellule tumorali), in modo autonomo e indipendente dalla
stimolazione ipotalamica. A conferma di questa ipotesi la presenza di un adenoma ipofisario evidenziato in
un’elevatissima percentuale di pazienti con malattia di
Cushing grazie all’avvento della risonanza magnetica
(RM) e la guarigione della maggior parte dei pazienti
dopo microadenomectomia selettiva. Resta comunque
la possibilità che, in un piccolo subset di pazienti con
iperplasia delle cellule corticotrope, l’iperstimolazione
9
1398
Parte 9 - MALATTIE ENDOCRINE
del CRH o, più probabilmente, dell’AVP possa avere un
ruolo patogenetico.
Sindrome da produzione ectopica di ACTH (Si veda anche il Capitolo 66.) La sindrome è causata da secrezione
di ACTH da parte di tumori non ipofisari. Nella grande
maggioranza dei casi la sindrome è rilevabile in portatori di
microcitomi polmonari e di tumori carcinoidi bronchiali,
timici e pancreatici. Si calcola che l’1-3% dei pazienti con
microcitoma polmonare sviluppi una sindrome da ACTH
ectopico clinicamente rilevante anche se la percentuale
di pazienti con neoplasie polmonari positive all’immunoistochimica per l’ACTH è molto più elevata. Si ritiene
che l’assenza di ipercortisolismo in questi pazienti possa
attribuirsi alla produzione da parte del tessuto neoplastico
di precursori dell’ACTH biologicamente inattivi, ma dotati
di immunoreattività. È stata descritta anche una sindrome
di Cushing da produzione ectopica di CRH. Queste forme
da ACTH ectopico possono mimare la malattia di Cushing
mostrando una riposta ai test biochimici (sopprimibilità
ad alte dosi di desametasone e risposta al CRH) tipica delle
forme ipofisarie. Si tratta per lo più di tumori benigni di
difficile localizzazione anche con le procedure diagnostiche
più sofisticate per le loro ridotte dimensioni; possono essere
però anche neoplasie maligne rapidamente progressive.
Tumori surrenali Relativamente alle forme ACTHindipendenti nel 15-20% dei casi la sindrome di Cushing
è secondaria a un adenoma o a un carcinoma surrenale.
Gli adenomi surrenali sono tumori benigni della corteccia, generalmente solitari e solo occasionalmente
multipli, dotati di un’autonoma secrezione steroidea. I
carcinomi surrenali sono rari (0,02 % dei tumori maligni
in generale) e sono dotati di una notevole invasività (si
veda oltre, Carcinoma surrenale). Adenomi e carcinomi
surrenali sono di origine monoclonale, ma la loro patogenesi è ancora in parte sconosciuta. Gli adenomi e i
carcinomi sono caratterizzati dalla produzione autonoma
di glucocorticoidi, al di fuori del controllo ipotalamoipofisario quindi senza ritmo circadiano e svincolata
dal meccanismo di controregolazione. L’iperproduzione di cortisolo inibisce l’asse ipotalamo-ipofisario con
soppressione dei livelli circolanti di ACTH e atrofia del
corticosurrene controlaterale e del tessuto surrenale circostante non interessato dal tumore. Questi tumori sono
tipicamente non sopprimibili con desametasone anche
ad alte dosi. Mentre gli adenomi secernono abitualmente
solo cortisolo, i carcinomi possono secernere, oltre al cortisolo, numerosi steroidi con diversa attività biologica:
androgeni, steroidi mineraloattivi, estrogeni. L’iperproduzione di androgeni è talora spiccatamente elevata ed
è causa, nelle pazienti di sesso femminile, di sintomi e
segni clinici di virilizzazione che possono caratterizzare
in modo preminente il quadro clinico.
Iperplasia surrenale micronodulare pigmentaria Una
rara forma di ipercortisolismo è rappresentata dall’iperplasia micronodulare pigmentaria (sindrome di Carney),
che è una patologia familiare caratterizzata da numerosi
piccoli noduli surrenali pigmentati ed è spesso associata a
mixomi cardiaci e/o cutanei, a macchie pigmentate della
cute e delle mucose e ad altri tumori endocrini (adenomi
ipofisari GH-secernenti, adenomi o carcinomi tiroidei,
cisti ovariche, tumori a cellule del Sertoli) e non endocrini
(mammella). Una mutazione germinale inattivante della
subunità regolatoria di tipo Ia della protein chinasi A
(PRKAR1A) è stata descritta nel 40-50% delle famiglie con
Carney. Tra le sindromi genetiche con ipercortisolismo è
da segnalare quella di McCune-Albright, dovuta all’attivazione costitutiva della subunità a della proteina Gs.
Iperplasia micro/macronodulare da recettori anomali L’individuazione di altre forme di ipercortisolismo da iperplasia micro/macronodulare ha complicato ulteriormente
la patogenesi della sindrome di Cushing. Un’ipotesi intrigante è che l’iperplasia surrenale dovuta allo stimolo
cronico di ACTH o altri fattori possa evolvere verso forme
surrenali nodulari con autonomia funzionale. Questa
ipotesi, tuttavia, sembra contraddetta dall’osservazione
che alcuni noduli surrenali sembrano ridursi dopo rimozione di un adenoma ipofisario a conferma della loro
ACTH-dipendenza.
Nelle forme di iperplasia surrenale bilaterale macronodulare la produzione di cortisolo sembra essere sotto il
controllo di recettori anomali o ectopici [Gastric Inhibitory Polypeptide (GIP), vasopressina, b-adrenenergici,
hCG/H, serotonina], l’identificazione dei quali può aprire
la strada a nuovi approcci farmacologici per il controllo
dell’ipercortisolismo.
Fisiopatologia
Le manifestazioni cliniche che caratterizzano la sindrome
di Cushing sono causate, indipendentemente dall’origine
della malattia, dalla cronica ipersecrezione di cortisolo.
Nelle pazienti di sesso femminile si sovrappongono talora
segni clinici di iperandrogenismo riferibili a un’eccessiva
produzione di steroidi ad azione androgena. L’eventualità
che i tumori ipofisari a cellule corticotrope raggiungano
dimensioni tali da dare segni neurologici è eccezionale.
Gli effetti clinici dell’ipercortisolismo sono riconducibili a
un’esagerazione rispetto agli effetti fisiologici del cortisolo
e ascrivibili alle principali aree di azione dell’ormone.
Metabolismo proteico e osseo L’azione dei glucocorticoidi causa catabolismo proteico e ciò si rende particolarmente evidente a livello dei muscoli e del tessuto connettivo,
dove determinano una serie di alterazioni dalle quali
dipende in gran parte l’aspetto caratteristico di questi pazienti. L’atrofia delle masse muscolari è responsabile della
magrezza degli arti, che appaiono sottili, in netto contrasto con l’obesità del tronco e con l’aspetto a luna piena
del volto (Fig. 62.3). Oltre a ridurre la matrice proteica del
tessuto osseo per la sua azione proteocatabolica, l’ipercortisolismo provoca una serie di alterazioni a carico del
metabolismo osseo che portano alla comparsa di un’osteoporosi a basso turnover (prevalentemente trabecolare e
quindi vertebrale). Si distinguono effetti diretti ed effetti
indiretti. Il cortisolo in eccesso causa un’inibizione della
maturazione e differenziazione degli osteoblasti con una
contemporanea azione pro-apoptosica negli osteoblasti
stessi e negli osteociti. L’ipercortisolismo è anche in grado
di attivare il riassorbimento osseo attraverso la stimolazione del RANKL e l’inibizione dell’osteoprotegerina. Gli
effetti negativi del cortisolo sul rimodellamento osseo
Capitolo 62 - Malattie del surrene
possono essere anche indiretti, mediati dagli effetti negativi che i glucocorticoidi hanno sul metabolismo del calcio
(riduzione dell’assorbimento intestinale e del riassorbimento renale), dalle alterazioni della dinamica secretoria
del paratormone e dalla riduzione della secrezione di GH/
IGF-1 e degli ormoni gonadici. A questo proposito, l’asse
somatotropo è inibito dall’ipercortisolismo nel senso che
vi è una riduzione della sintesi di GH basale o stimolata
e l’azione dell’IGF-1 a livello tissutale è pure ridotta, con
conseguente alterato accrescimento dei bambini affetti da
ipercortisolismo. Inoltre, nell’ipercortisolismo è aumentata la produzione di steroidi ad azione androgenica che
interferiscono con la normale funzionalità dell’apparato
genitale. Nell’uomo i livelli di testosterone circolante
sono ridotti; nella donna i livelli di estrogeni e progesterone circolanti sono di tipo anovulatorio, non subiscono
cioè le fisiologiche oscillazioni legate al ciclo ovulatorio.
L’origine di queste alterazioni è biunivoca: da una parte
l’effetto inibitorio determinato dall’ipercortisolismo a livello gonadico con inibizione della sintesi di testosterone
ed estrogeni a livello testicolare e ovarico, dall’altra l’interferenza sulla responsività ipofisaria delle gonadotropine
al GnRH e sulla produzione di GnRH. Nelle pazienti di
sesso femminile l’iperproduzione di androgeni da parte
del surrene può determinare manifestazioni di vero iperandrogenismo. L’irsutismo e i segni di virilizzazione, che
sono espressione dell’iperandrogenismo, sono frequenti
e gravi nelle pazienti con tumori surrenali, mentre sono
scarsi o assenti nella malattia di Cushing da microade­
noma ipofisario.
Metabolismo glucidico e lipidico L’eccesso di glucocorticoidi sembra determinare, in periferia, un’alterazione dell’uptake di glucosio riducendo la vasodilatazione
insulino-mediata, riducendo la traslocazione del GLUT4
sulla superficie della membrana e aumentando la lipolisi.
A livello epatico i glucocorticoidi in eccesso determinano
un aumento della gluconeogenesi e della glicogenolisi. È
stata anche descritta, nelle condizioni di ipercortisolismo,
un’aumentata attività del ciclo glucosio/glucosio 6-fosfato
con defosforilazione del glucosio e sua dismissione dal fegato al circolo. In aggiunta i glucocorticoidi si oppongono
alle azioni dell’insulina, compresa l’azione di riduzione
dell’appetito a livello centrale.
Nell’ipercortisolismo cronico è stata anche descritta
un’aumentata produzione epatica di VLDL. Relativamente all’azione dei glucocorticoidi sul tessuto adiposo, in
acuto i glucocorticoidi stimolano la lipoprotein-lipasi
aumentando la produzione sistemica di glicerolo e la
concentrazione plasmatica di NEFA. Nello stesso tempo
inibiscono la lipasi ormono-sensibile del tessuto adiposo
addominale. Questa azione in acuto correla bene con la
caratteristica deposizione di grasso a livello addominale
propria delle condizioni di ipercortisolismo cronico. Tale
caratteristica può essere anche correlata a un’espressione
della 11bHSD1 specifica nel tessuto adiposo viscerale,
dove si osserva un’aumentata attività di questo enzima
con conseguenti elevati livelli locali di cortisolo.
In definitiva, gli effetti metabolici dell’ipercortisolismo
sono alla base di importanti aspetti clinici e laboratoristici
(obesità tronculare, facies lunare alla quale contribuisce
la rubeosi da poliglobulia e la dilatazione dei piccoli vasi,
assottigliamento degli arti superiori e inferiori, diabete
mellito e intolleranza glucidica, dislipidemia) che costituiscono la sindrome di Cushing.
1399
9
Sistema cardiovascolare Il cortisolo in eccesso causa
ipertensione arteriosa. La genesi dell’ipertensione è multifattoriale ed è conseguenza di un aumento del volume
plasmatico e delle resistenze periferiche, solo in parte
legato all’attività mineralcorticoide del cortisolo e ai suoi
effetti diretti sul sistema circolatorio. Infatti, l’eccesso di
Figura 62.3
Paziente con
sindrome
di Cushing.
Rappresentazione
di alcuni reperti
tipici della
sindrome
di Cushing.
1400
Parte 9 - MALATTIE ENDOCRINE
glucocorticoidi può determinare l’aumento del volume
circolante attraverso i seguenti meccanismi (Fig. 62.4):
(1) espansione del volume extracellulare: cortisolo, desossicorticosterone e corticosterone possiedono attività
mineralcorticoide e provocano ritenzione di acqua e sodio
a livello del tubulo renale distale. Un ruolo importante
è svolto dalla 11bHSD2 che, se inattivata, permette al
cortisolo di legarsi con meccanismo di spillover al recettore dell’aldosterone; (2) redistribuzione del sodio dagli
spazi intra- a quelli extracellulari; (3) maggiore gittata
cardiaca mediata dall’incremento relativo dell’adrenalina
(aumentata attività dell’enzima feniletanolamina-N-metiltransferasi); (4) attivazione dell’ATPasi ouabaina-sensibile
Na+/K+ dipendente.
Inoltre, l’eccesso di glucocorticoidi determina l’aumento
delle resistenze periferiche causando: (1) aumentati livelli
circolanti di angiotensina II (aumentata produzione epatica di angiotensinogeno); (2) inibizione del catabolismo
periferico delle catecolamine in particolare della noradrenalina; (3) aumentata reattività vascolare all’azione di altri
vasocostrittori (catecolamine e angiotensina); (4) inibizione
di sistemi con azione vasodilatatrice (chinine/callicreine
e prostaglandine, ossido nitrico); (5) azione diretta dei
glucocorticoidi sui recettori cardiovascolari; (6) aumento
dell’eritropoietina.
È probabile infine che intervengano anche fattori genetici, come suggerito dalla recente identificazione di
polimorfismi del recettore dei glucocorticoidi associati
ad aumentata sensibilità recettoriale. Come alcuni studi
suggeriscono, questi polimorfismi potrebbero avere importanti implicazioni anche nello sviluppo dell’ipertensione essenziale.
Il rischio cardiovascolare dei pazienti con sindrome di
Cushing è incrementato anche per una trombofilia cor-
relata a un aumento del fattore VIII, del fattore di von
Willebrand, dell’inibitore dell’attivatore del plasminogeno
(PAI-1) con conseguente riduzione della capacità fibrinolitica. È stato descritto anche un aumento dei fattori della
coagulazione II, V, VII, IX, X, XI e XII.
Sistema immunitario È noto che l’eccesso di glucocorticoidi sopprime la risposta immunitaria, con rischio
di riattivazione di infezioni latenti. I glucocorticoidi in
eccesso inibiscono molte fasi della risposta immunitaria,
comprese la proliferazione dei linfociti e la produzione di
immunoglobuline, citochine e mediatori proinfiammatori. I glucocorticoidi alterano l’immunità cellulo-mediata,
riducendo il numero dei linfociti circolanti, in particolare dei linfociti T, per ridistribuzione dei linfociti dal
compartimento intravascolare alla milza, ai linfonodi, al
dotto toracico e al midollo osseo. Inoltre, i glucocorticoidi
inibiscono la produzione e l’azione dei mediatori dell’infiammazione, come le citochine e le prostaglandine. I glucocorticoidi inibiscono l’attivazione del fattore nucleare K
B (NF-kB), un fattore di trascrizione con un ruolo centrale
nell’induzione dell’espressione del gene per le citochine,
attraverso l’induzione di un inibitore citoplasmatico di
NF-kB (I kB), che lega NF-kB, sequestrandolo nel citoplasma e prevenendo così la sua traslocazione nel nucleo.
Le prostaglandine sono tra i mediatori della risposta infiammatoria e i glucocorticoidi inibiscono la loro sintesi,
attraverso l’inibizione del processo di attivazione della
fosfolipasi A2. Un altro meccanismo possibile per l’azione
antinfiammatoria dei glucocorticoidi è l’inibizione degli
attivatori del plasminogeno, proteasi che convertono il
plasminogeno a plasmina. La plasmina cliva il chininogeno in potenti chinine, che determinano vasodilatazione
e incremento della permeabilità capillare.
Figura 62.4
Meccanismi
coinvolti nella
patogenesi
dell’ipertensione
arteriosa che
compare nei
pazienti affetti da
ipercortisolismo.
(Da: Laragh H, Brenner BM, editors. Hypertension: pathophysiology, diagnosis, and management. New York: Raven press; 1995, modificata.)
Capitolo 62 - Malattie del surrene
Sistema nervoso centrale L’SNC è un target importante
dell’attività dei glucocorticoidi. Recettori per glucocorticoidi e mineralcorticoidi sono presenti in diverse aree
dell’encefalo di roditore come l’ippocampo, l’ipotalamo, il cervelletto e la corteccia. Alcune risposte neuronali sono così rapide da essere mediate dall’attivazione trascrizionale di geni target da parte del complesso
recettore-glucocorticoide. Queste risposte includono
modifiche nell’attività elettrica come l’iperpolarizzazione
della membrana cellulare o la soppressione dell’attività
elettrica spontanea. L’osservazione che l’esposizione
cronica ai glucocorticoidi possa causare la morte dei
neuroni, specialmente nell’ippocampo, ha recentemente sollevato interesse sul rapporto fra glucocorticoidi
e funzioni cognitive, memoria o malattie degenerative
come l’Alzheimer. Il blocco locale nella generazione
di cortisolo da parte della 11bHSD1 sembra migliorare le funzioni cognitive. Nell’occhio i glucocorticoidi
aumentano la pressione intraoculare, aumentando la
produzione dell’umor acqueo e inibendone il drenaggio
attraverso il deposito di matrice all’interno del reticolo
trabecolare.
Manifestazioni cliniche
Le manifestazioni cliniche che caratterizzano la sindrome di Cushing sono numerose e importanti: ipertensione, aumento ponderale, diabete mellito, amenorrea, dolori ossei. Esse non compaiono secondo una successione
precisa, ma spesso ciò che caratterizza la storia clinica è
che insorgono in modo concomitante. Se è pur vero che
la triade diabete mellito, obesità e ipertensione è assai
rappresentata nella popolazione generale, non necessariamente rappresenta una manifestazione peculiare della
sindrome di Cushing; l’esame obiettivo del malato può
fornire elementi diagnostici aggiuntivi assai significativi e chiaramente indicativi (Tab. 62.2). Innanzitutto,
Tabella 62.2 M
anifestazioni cliniche della sindrome
di Cushing
Generali
Obesità del
tronco
d Iperten­
sione
d Cefalea
d
45-80 %
45-80 %
10-50 %
Cutanee
Pletora
Irsutismo
d Strie rubre
70-90 %
70-80 %
50-70 %
Neuropsichiatriche
65-95 %
d
d
Disfunzione gonadica
Irregolarità
80-95 %
mestruali
d Impotenza
65-90 %
d Calo
65-95 %
della libido
d
Muscoloscheletriche
d Osteopeniaporosi
d Astenia
Metaboliche
Calcoli renali
d Intolleranza
glucidica
d Diabete
d Dislipidemia
d
75-85 %
30-90 %
15-20 %
40-90 %
20-50 %
70-90 %
l’obesità ha infatti una tipica distribuzione “centrale”
con accumulo di tessuto adiposo al volto, al collo, al
tronco e ai fianchi, mentre gli arti sono caratteristicamente sottili principalmente per l’ipotrofia muscolare.
L’accumulo di adipe al volto provoca la tipica facies “a
luna piena” con concomitanza anche della rubeosi delle
guance e dall’eccesso di peluria nel sesso femminile. La
raccolta di adipe al collo è particolarmente spiccata nelle
regioni sopraclaveari e in sede cervico-dorsale, dove
forma un accumulo ben delimitato, noto come “gibbo”.
Per il cedimento dei muscoli retti addominali il ventre
è pendulo. L’atteggiamento del paziente è anche caratterizzato da un’accentuazione della cifosi della colonna
dorsale (si veda Fig. 62.3). Infatti, sono particolarmente
frequenti le fratture vertebrali osteoporotiche che, pur
essendo in molti casi asintomatiche, rappresentano
una complicanza temibile in quanto causano un’alterata dinamica strutturale della colonna vertebrale con
predisposizione a sviluppare fratture multiple con un
meccanismo definito come “effetto domino”.
La cute è sottile, atrofica, fragile; si formano ecchimosi
per minimi traumi. Petecchie e manifestazioni di porpora
compaiono con grande facilità. Nel 50-70% dei pazienti sono presenti patognomiche smagliature di colorito
rosso-purpureo (“strie rubre”) sull’addome, sulle natiche
e all’interno delle cosce le strie rubre si presentano spesso
numerose e parallele come se il paziente avesse subito
una serie di graffiature. Vanno distinte dalle strie distense
presenti nell’obesità comune per effetto della distensione
del derma da parte del tessuto adiposo. L’eccesso di cortisolo, infatti, determinando distruzione delle strutture
elastiche e collageniche del derma, provoca la visibilità
sotto la superficie cutanea delle strutture vascolari di vene
e capillari.
L’ipotrofia muscolare è particolarmente accentuata a livello dei muscoli prossimali degli arti inferiori e il paziente
può fare fatica a salire le scale o a issarsi sui gradini del
treno o del tram.
La sindrome di Cushing presenta molte delle alterazioni
tipiche della sindrome metabolica, che è responsabile
dell’aumento del rischio cardiovascolare con incremento
di circa quattro volte della mortalità dei pazienti. L’ipertensione è presente nel 45-80% dei pazienti e può essere
il primo segno della malattia. Quando rilevata in bambini
e adolescenti deve far porre il sospetto di sindrome di
Cushing. L’ipertensione è generalmente lieve o moderata, potendo anche essere severa e mal controllata dalla
terapia farmacologica nelle forme con importante secrezione di cortisolo. In molti pazienti l’ipertensione viene
corretta dalla terapia dell’ipercortisolismo, ma in alcuni
pazienti essa persiste anche dopo la correzione dell’eccesso
di cortisolo come espressione delle alterazioni vascolari
irreversibili indotte dall’aumento cronico dei livelli dei
glucocorticoidi. Nel 20-50% dei pazienti è presente diabete mellito tipo 2 e nel 40-90% una intolleranza ai glucidi.
È frequente una dislipidemia mista con ipercolesterolemia
e ipertrigliceridemia, che in parte correla con la presenza
dell’obesità centrale che si riscontra nella sindrome di
Cushing.
Nella sindrome di Cushing è presente uno stato di ipercoagulabilità che predispone alla comparsa di trombosi
del distretto venoso.
1401
9
1402
Parte 9 - MALATTIE ENDOCRINE
La sindrome di Cushing causa la comparsa di un’osteoporosi che è tipicamente a basso turnover, quale espressione
della ridotta attività osteoblastica indotta dall’eccesso di
glucocorticoidi. Un aspetto peculiare dell’osteoporosi
da glucocorticoidi è l’incremento del rischio di fratture
anche in presenza di una densità minerale ossea di poco
ridotta rispetto alla popolazione generale. Tale discrepanza è comune ad altre forme di osteoporosi secondaria
e riflette il fatto che la misurazione della densità ossea
con le tecniche utilizzate di routine (DEXA) consente di
valutare la massa ossea ma non la qualità dell’osso, che
è particolarmente compromessa nell’osteoporosi da glucocorticoidi. Nell’osteoporosi da glucocorticoidi è spesso
presente una ipovitaminosi D che contribuisce al danno
osseo indotto dall’eccesso di glucocorticoidi. L’aumentata
eliminazione di calcio con le urine sarebbe responsabile
della maggiore incidenza di calcolosi renale osservata nei
pazienti con sindrome di Cushing.
L’osteoporosi della sindrome di Cushing è in genere reversibile dopo la correzione dell’ipercortisolismo, ma vi
sono casi per i quali la correzione dell’osteoporosi è lenta
e incompleta.
I disturbi della sfera sessuale sono frequenti e precoci;
come detto sopra, l’ipercortisolismo, interferendo prevalentemente con la secrezione gonadotropinica, provoca
anovulazione e oligoamenorrea nella donna, diminuzione
della libido, impotenza e oligospermia nel maschio.
La quasi totalità dei pazienti con sindrome di Cushing
presenta alterazioni psichiche. Nella maggioranza dei casi
si tratta di manifestazioni minori: instabilità emotiva con
bruschi cambiamenti di umore, accentuata irritabilità,
difficoltà di concentrazione, periodi di apatia alternati ad
altri di eccitazione, scadimento della memoria. Tuttavia,
alterazioni neuropsichiche di sicura rilevanza clinica sono presenti in circa il 30% dei pazienti con sindrome di
Cushing. Le manifestazioni più frequenti nei bambini con
sindrome di Cushing sono quelle ossessivo-compulsive,
mentre negli adulti sono frequenti la depressione del
tono dell’umore e il deficit cognitivo. Di particolare interesse è la frequente diversità di effetti psichici esercitati
dall’eccesso di cortisolo endogeno ed esogeno (sindrome
di Cushing da terapia cronica con glucocorticoidi). Infatti,
nel primo caso prevalgono sintomi depressivi, mentre nel
secondo caso sintomi eccitativi. Proprio in pazienti in
terapia cronica steroidea la comparsa di sintomatologia
neuropsichica può rappresentare un problema di non
facile soluzione nel decision making terapeutico: infatti,
potrebbero essere dovuti a un eccesso nel dosaggio di
glucocorticoidi (nel qual caso sarebbe necessaria la riduzione della posologia) o essere riferibili a localizzazione
cerebrale della malattia di base (per esempio, LES), nel
qual caso sarebbe necessario un aumento della posologia
del glucocorticoide.
Forme cliniche particolari
1. Tumori surrenali a prevalente secrezione androgena.
Sindromi adreno-genitali acquisite. In alcuni
tumori surrenali, in genere maligni, si ha una
spiccata ipersecrezione di steroidi androgeni che
imprimono al quadro clinico, specie nelle pazienti
di sesso femminile, caratteristiche peculiari, in
quanto le manifestazioni di iperandrogenismo
si sovrappongono o prevalgono su quelle
dell’ipercortisolismo. Le masse muscolari non
sono ipotrofiche, ma anzi ipertrofiche; lo sviluppo
dell’apparato pilifero non si limita a pochi peli sottili
alle regioni preauricolari, ma assume i caratteri di un
vero irsutismo con comparsa di peli terminali in tutte
le aree androgeno-sensibili: al mento, all’addome,
al tronco. I capelli si fanno invece più sottili e si
osserva una regressione della linea di attacco sulla
fronte e sulle tempie, con uno stempiamento di tipo
maschile. Acne e seborrea sono quasi costantemente
presenti. La voce assume una tonalità bassa. Le
manifestazioni di virilizzazione sono completate dalle
alterazioni dei genitali con clitoridomegalia.
Se il tumore surrenale androgeno-secernente
si sviluppa in età prepubere provoca una
pseudopubertà precoce, isosessuale nel maschio ed
eterosessuale nella femmina (si veda il Capitolo 63).
2. Sindrome di Cushing ciclica. Il quadro clinico può essere
ulteriormente complicato dalla possibilità di forme
cicliche che, più frequentemente, sono di origine
ipofisaria, ma possono anche essere di origine
ectopica o surrenale. In queste condizioni, le
variazioni di cortisolo si accompagnano ad
alterazioni cicliche del quadro clinico con aumento
ponderale, ritenzione idrica, ipertensione arteriosa
ecc. L’ipercortisolismo è intermittente e si alterna a
fasi di completa remissione, la durata delle diverse
fasi è imprevedibile e può variare da qualche giorno
a mesi o anni.
3. Sindrome di Cushing da abnorme espressione recettoriale.
Sono state recentemente descritte forme di
ipercortisolismo legate a un’abnorme espressione
recettoriale a livello delle cellule surrenali. Si
tratta di condizioni estremamente rare. È possibile
che il surrene esprima i recettori per il GIP e la
secrezione di cortisolo raggiunge i valori massimi
con l’ingestione di cibo, seguendo parallelamente
la cinetica della secrezione di GIP. In alternativa le
cellule surrenali esprimono recettori b-adrenergici,
e la secrezione di cortisolo è mediata dalle
catecolamine e inibita dalla somministrazione di
farmaci b-bloccanti, come il propranololo.
4.Pseudo-Cushing. Lo pseudo-Cushing può
essere definito come una condizione di lieve
ipercortisolismo, associata a diverse patologie
che si caratterizzano per un’attivazione dell’asse
ipotalamo-ipofisi-surrene. La risoluzione della
malattia di base si associa invariabilmente alla
scomparsa dell’ipercortisolismo. Alcuni disturbi
psichici (depressione, disturbi ansiosi, disturbi
ossessivo-compulsivi), diabete mellito in scarso
compenso metabolico e l’alcolismo possono essere
associati a un lieve ipercortisolismo e presentare
ai test ormonali risultati compatibili con la
diagnosi di sindrome di Cushing come l’anormale
soppressione al desametasone e valori di cortisolo
libero urinario moderatamente elevati. Come di
seguito riportato, la somministrazione di CRH
dopo soppressione con desametasone rappresenta
uno dei test più utili per la diagnosi differenziale
fra Cushing e pseudo-Cushing. Più in particolare,
Capitolo 62 - Malattie del surrene
nell’alcolismo, accanto all’alterato metabolismo
del cortisolo causato dall’epatopatia alcolica, si
osserva anche un’aumentata secrezione di cortisolo
che sembrerebbe indotta direttamente dall’alcol.
Un’ipotesi alternativa è che gli elevati livelli di
vasopressina, presenti in un’epatopatia in fase
di scompenso, possano attivare l’asse ipotalamoipofisi-surrene. In questo caso il dato anamnestico
dell’abuso alcolico supporta la diagnosi differenziale
confermata dalla risoluzione dell’ipercortisolismo
dopo astinenza da alcol. Più complessa la diagnosi
differenziale nel caso della depressione, poiché
rappresenta una condizione spesso presente anche
nei pazienti con sindrome di Cushing. Anche in
questo caso, tuttavia, la risoluzione di un quadro di
depressione “primaria” comporta la normalizzazione
delle alterazioni biochimiche dell’asse surrenale.
Non presenta invece particolari difficoltà escludere
una sindrome di Cushing nel caso si presenti un
paziente obeso. Nell’obeso la secrezione di cortisolo
è moderatamente elevata in seguito all’attivazione
dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene. Tuttavia, la
cortisolemia è normale e i valori di cortisolo libero
urinario normali o lievemente aumentati per un
aumento della clearance del cortisolo (ridotta
conversione epatica del cortisone a cortisolo da
parte della 11-b-idrossisteroidogenasi di tipo 1 e
aumentata conversione del cortisolo ai suoi derivati
5a ridotti).
Anche la resistenza generalizzata ai glucocorticoidi,
malattia ereditaria caratterizzata da mutazione
nel dominio legante lo steroide del recettore
dei glucocorticoidi, può rientrare fra le cause di
pseudo-Cushing. Poiché vi è un ridotto feedback
da parte dei glucocorticoidi, i livelli di ACTH e,
quindi, di cortisolo, sono elevati. Questi individui
sono resistenti alla soppressione con basse dosi
di desametasone, ma rispondono ad alte dosi.
Possono presentare segni clinici da eccesso di
mineralcorticoidi e/o androgeni. I classici danni
d’organo indotti dall’ipercortisolismo come la
miopatia, la facilità alle ecchimosi, l’osteoporosi
non sono presenti. Insieme all’anamnesi familiare
propria delle patologie ereditarie, la valutazione
della densità minerale ossea può essere di aiuto nella
diagnosi differenziale; essa infatti risulta ridotta nella
sindrome di Cushing e normale, o aumentata per
l’eccesso di androgeni, nelle donne con resistenza ai
glucocorticoidi.
5. Sindrome da ACTH ectopico. Si veda il Capitolo 66.
Diagnosi
Esami di routine L’ipercortisolismo provoca alterazioni
di alcuni esami ematochimici di routine come iperglicemia basale con eventuale risposta di tipo diabetico al
test da carico orale di glucosio. All’emocromo si rilevano
frequentemente una modesta poliglobulia da stimolazione della matrice eritropoietica e una leucocitosi con
deplezione degli eosinofili e dei linfociti circolanti per
alterata ridistribuzione dei leucociti tra compartimento
vascolare e altri compartimenti. In tutte le forme di sindrome di Cushing può essere presente un’ipokaliemia
1403
che risulta essere più marcata nella sindrome da ACTH
ectopico e nei tumori maligni. La calcemia è nella norma;
le concentrazioni sieriche di fosforo sono ai limiti inferiori o ridotte. L’ipercalciuria è rilevabile nel 40% circa
dei casi. Vi possono essere alterazioni del profilo lipidico
(iperlipemia mista).
Esami ormonali di base La determinazione del cortisolo plasmatico al mattino ha scarso significato per la sua
ampia variabilità, perché anche nei soggetti normali è il
momento di picco della cortisolemia e i livelli di cortisolo
possono anche risentire dello stress legato al prelievo.
Pertanto, vi può essere sovrapposizione tra i livelli di cortisolemia alle ore 8.00 dei soggetti normali e con sindrome
di Cushing. Comune, invece, nei pazienti con sindrome
di Cushing è la perdita del normale ritmo circadiano e la
presenza quindi di un’elevata cortisolemia alle ore 23.00
sembra essere un indice precoce e sensibile di ipercortisolismo con valori soglia di cortisolemia tra 1,8 mg/dL e
7,5 mg/dL, a seconda degli autori (Tab. 62.3). È necessario,
inoltre, che il paziente sia in ambiente ospedaliero e stia
dormendo, condizioni nelle quali il test è stato validato.
Questo può essere un limite alla sua applicazione.
La determinazione del cortisolo libero urinario (CLU), indice del cortisolo circolante non legato alle proteine e biologicamente attivo, è uno dei test principali per la diagnosi
di ipercortisolismo, ma è meno affidabile per identificare
le forme di ipercortisolismo subclinico. Questo test ha lo
svantaggio di richiedere una raccolta urine delle 24 ore (la
creatinina urinaria dovrebbe essere misurata per verificare
una adeguata raccolta), una specificità non ottimale e una
variabilità tra i valori di normalità nei differenti laboratori.
Inoltre, in caso di insufficienza renale, riducendosi l’escrezione urinaria di cortisolo, elevati valori di CLU possono
risultare falsamente ­normali. Per contro, elevati volumi
Tabella 62.3 E
sami utilizzati nell’approccio diagnostico
al paziente con ipercortisolismo
Diagnosi di ipercortisolismo
1. Cortisolo libero urinario
2. Test di soppressione overnight a basse dosi (1 mg DST)
per cortisolo plasmatico
3. Cortisolo salivare
4. Cortisolo plasmatico ore 23.00
5. Test di soppressione a basse dosi “classico” (2 mg DST × 2
gg) + CRH test per cortisolo plasmatico
Diagnosi differenziale degli ipercortisolismi
1. ACTH plasmatico
2. Test di soppressione con desametasone ad alte dosi
(DST 8 mg) per cortisolo plasmatico o cortisolo libero
urinario
3. Test di stimolo con CRH (1 mg/kg)
4. RM ipofisaria
5. Cateterismo dei seni petrosi
6. TC/RM collo-torace-addome
7. Octreoscan
DST = test al desametasone.
9
1404
Parte 9 - MALATTIE ENDOCRINE
di urine possono ridurre la quota di cortisolo riassorbito,
determinando così un aumento del cortisolo urinario.
Inoltre, tutti gli stati di pseudo-Cushing (depressione e altri
problemi psichiatrici, obesità severa, alcolismo), condizioni
cliniche nelle quali vi è un’attivazione dell’asse ipotalamoipofisi-surrene in assenza però di una vera e propria sindrome di Cushing, possono associarsi a CLU elevato e il
dosaggio del CLU con metodo radioimmunologico o immunometrico tende a sovrastimare l’escrezione di cortisolo
per l’interferenza di alcuni metaboliti. Questo problema
è stato risolto con l’utilizzo dei sistemi di cromatografia
liquida ad alta pressione (HPLC) o di gas cromatografia di
massa che consentono di distinguere con grande precisione
il cortisolo dai suoi metaboliti e da altri glucocorticoidi di
sintesi. Queste tecniche sono molto specifiche, tuttavia,
non sono ancora molto diffuse e hanno un costo elevato.
Per l’estrema variabilità dell’escrezione urinaria di cortisolo,
in caso di evidente sospetto clinico si raccomandano tre
successive determinazioni di CLU. Valori di CLU superiori
a quattro volte il limite massimo di normalità (differente
a seconda del metodo usato) possono essere considerati
diagnostici per la sindrome di Cushing.
Il cortisolo salivare è stabile per qualche giorno anche se
conservato a temperatura ambiente, e la sua concentrazione
correla con quella del cortisolo libero. Per queste ragioni e per
la facilità del suo campionamento, il test può essere proposto
nella diagnosi dell’ipercortisolismo specialmente quando si
sospetta una sindrome di Cushing ciclica e vi sia la necessità di un campionamento ripetuto. La misura del cortisolo
salivare notturno (ore 23.00), in particolare, rappresenta un
modo molto semplice per identificare con alta sensibilità e
specificità pazienti con ipercortisolismo. Un limite al suo
utilizzo è dovuto, però, alla necessità che ogni singolo centro
debba validare i valori normali di riferimento in funzione del
metodo di misura utilizzato. Dal momento che le ghiandole
salivari esprimono la 11bHSD2, individui che assumono
liquirizia o masticano tabacco (contenente l’acido glicirrico,
inibitore della 11bHSD2) possono presentare valori falsamente elevati di cortisolo salivare. Per lo stesso motivo si consiglia
di evitare il fumo il giorno della raccolta.
La determinazione dell’ACTH plasmatico basale non è praticamente utile nella diagnosi della sindrome di Cushing
(anche per le difficoltà tecniche del dosaggio e non sempre
corretta conservazione del campione). Un ACTH plasmatico indosabile o inferiore a 10 pg/mL al mattino indica
una primitiva e autonoma secrezione surrenale di cortisolo che sopprime il CRH ipotalamico e le cellule ipofisarie
corticotrope. Tuttavia, in alcuni pazienti con sindrome di
Cushing di origine surrenale e ipercortisolismo subclinico o
ciclico i livelli di ACTH possono non essere completamente
soppressi e risultare nel range di norma (10-60 pg/mL). I pazienti con malattia di Cushing hanno generalmente valori
ai limiti superiori della norma di ACTH, mentre i livelli di
ACTH sono generalmente più elevati nelle forme ectopiche.
Bisogna tuttavia ricordare che in molti casi i livelli di ACTH
nelle due forme sono sovrapponibili e l’ACTH può risultare
nel “range” di norma anche nelle forme ectopiche.
Test dinamici
1. Test al desametasone a basse dosi. Il test di
soppressione con desametasone a basse dosi
rappresenta un ottimo e semplice test di screening,
cioè permette di effettuare una diagnosi di
ipercortisolismo da “qualsiasi causa”. Il test prevede
l’utilizzo del desametasone, potente glucocorticoide
di sintesi, che può inibire acutamente la secrezione
di ACTH senza interferire con la successiva
misurazione del cortisolo. Il test rapido di
soppressione notturna (overnight) consiste nella
determinazione del cortisolo plasmatico tra le ore
8.00 e le ore 9.00 del mattino, a digiuno, dopo aver
assunto, la sera precedente 1 mg (2 cpr da 0,5 mg),
di desametasone per os tra le ore 23 e le ore 24. Una
concentrazione di cortisolo inferiore a 1,8 mg/dL
esclude generalmente la presenza di una sindrome di
Cushing. L’impiego di questo nuovo limite migliora
la sensibilità di questo test diagnostico. Infatti,
il tradizionale valore di 5 mg/dL si è dimostrato
insufficiente nella diagnosi degli ipercortisolismi
di lieve entità e subclinici. Tra i possibili fattori in
grado di determinare false risposte positive devono
essere ricordati, oltre ai casi di pseudo-Cushing,
l’aumento della CBG (Cortisol Binding Protein)
plasmatica (trattamenti estrogenici, gravidanza), un
ridotto assorbimento del desametasone e, infine, un
aumento del suo metabolismo (barbiturici, fenitoina,
carbamazepina).
Il test di soppressione classico a basse dosi con
desametasone (test di Liddle) richiede una maggiore
collaborazione da parte del paziente, che deve
assumere per os 0,5 mg di desametasone ogni 6 ore
per 2 giorni. Una normale soppressione si ha se il
CLU, misurato nel secondo giorno di assunzione del
desametasone, non supera i 10 mg/24 ore, oppure
se il cortisolo plasmatico al mattino dopo l’ultima
dose di desametasone è inferiore a 1,8 mg/dL. Anche
per questo test valgono le considerazioni fatte per
quello overnight sui possibili falsi positivi, anche
se sembra che la somministrazione ripetuta di
desametasone ne riduca la variabilità individuale.
Il CRH (1 mg/kg e.v. in bolo) test dopo soppressione
con 2 mg di desametasone sembra essere molto
affidabile nel differenziare i pazienti con pseudoCushing. In questo caso la prima somministrazione
di desametasone deve essere posticipata alle ore
12 e il CRH ovino viene somministrato e.v. alle
8.00 del mattino (due ore dopo l’ultima dose di
desametasone). Solo i pazienti con sindrome di
Cushing presentano una cortisolemia superiore a
1,4 mg/dL dopo 15 min dallo stimolo con CRH ovino.
2. Test di soppressione con desametasone ad alte dosi. È
un utile test per discriminare le differenti forme di
sindrome di Cushing. Il desametasone può essere
somministrato per os in singola dose (8 mg alle ore
23.00 misurando il cortisolo plasmatico al mattino
successivo), oppure durante due giorni (2 mg ogni 6
ore per 48 ore misurando poi il cortisolo plasmatico
e quello urinario nel corso del secondo giorno). Alte
dosi di desametasone sopprimono la secrezione di
ACTH nella maggior parte degli adenomi ipofisari
(80-90%), ma non nei tumori ectopici poco
differenziati. Purtroppo, un’adeguata soppressione di
cortisolo (> 50% versus il valore basale) si può avere
anche in una percentuale significativa di tumori
Capitolo 62 - Malattie del surrene
1405
Figura 62.5
Iter diagnostico
nel paziente con
ipercortisolismo.
DST = test al
desametasone.
9
(Da: J Clin Endocrinol Metab 2003;88(12): 5593-602. Copyright 2003, The Endocrine Society, modificata.)
ectopici ACTH-secernenti ben differenziati (per
esempio, carcinoidi bronchiali). I valori di ACTH già
soppressi, tipici delle forme di Cushing surrenali,
spiegano perché il test di soppressione con alte dosi
di desametasone non modifica in alcun modo la
concentrazione di cortisolo (Fig. 62.5).
Non vi è attualmente indicazione clinica all’utilizzo
di test di stimolo. Infatti, anche se lo stimolo con
CRH determina un netto incremento dell’ACTH e
del cortisolo nella maggior parte dei tumori ipofisari
ACTH-secernenti mentre non si hanno, invece,
significative modificazioni nei tumori surrenali e nei
tumori a secrezione ectopica di ACTH, questi ultimi
eccezionalmente possano mostrare risposte ormonali
del tutto sovrapponibili ai corticotropinomi. Inoltre
non c’è ancora accordo sui criteri interpretativi di
questo test, che possono cambiare a seconda del
tipo di CRH (umano o ovino) utilizzato, dei criteri
di interpretazione (incremento di ACTH > 35-50%
e/o di cortisolo > 14-20%) e dell’intervallo temporale
analizzato (ACTH a 15-30 min o cortisolo a
15-45 min) dopo l’iniezione e.v. di CRH.
Esami strumentali Il percorso diagnostico può essere
considerato concluso se la RM identifica una focalità
ipofisaria (> 3 mm) in pazienti con parametri clinici e ormonali dinamici concordanti per malattia di
Cushing. Un adenoma ipofisario è evidenziato allo
studio RM nella maggior parte dei pazienti (~80%) con
malattia di Cushing. Deve, però, essere ricordata l’elevata prevalenza (10%) nella popolazione generale di
incidentalomi ipofisari che generalmente sono inferiori
ai 5 mm di diametro. Quando vi è evidenza clinica e
biochimica di ipercortisolismo ACTH-dipendente, ma
la RM non evidenzia l’adenoma ipofisario (in genere
perché troppo piccolo) può essere necessario eseguire
(in centri specializzati) il cateterismo dei seni petrosi
per il dosaggio dell’ACTH allo scopo di confermare la
diagnosi e permettere un’approssimativa localizzazione (lato destro o sinistro) dell’adenoma in previsione
dell’intervento chirurgico. Dopo aver posizionato bilateralmente i cateteri, andranno prelevati i campioni di
sangue refluo ipofisario in condizioni basali, 3 e 5 min
(in alcuni centri anche 10 min) dopo, 100 mg o 1 mg/kg
e.v. di CRH ovino o umano. Simultaneamente andranno anche prelevati campioni di sangue da una vena
periferica. La presenza di un gradiente significativo tra
i livelli di ACTH centrali e periferici (rapporto centro/
periferia > 2 sui valori basali oppure > 3 dopo stimolo
con CRH) conferma l’origine ipofisaria della sindrome
e permette di identificare il lato dell’ipofisi a livello
del quale è verosimilmente posto il microadenoma. La
mancanza di detto gradiente indirizza, invece, verso
una secrezione ectopica di ACTH. Se il cateterismo
dei seni petrosi ha escluso una secrezione ipofisaria
di ACTH, la localizzazione del tumore responsabile
della secrezione ectopica di ACTH rappresenta la fase
finale dell’iter diagnostico (si veda il Capitolo 66). Nel
1406
Parte 9 - MALATTIE ENDOCRINE
Figura 62.6
Tumore surrenale
(studio TC).
Tabella 62.4 F armaci potenzialmente utili
nel trattamento farmacologico
degli ipercortisolismi endogeni
Dopamino-agonisti (bromocriptina,
cabergolina)
d Analoghi della somatostatina
(pasireotide)
Composti ad azione
ipotalamo-ipofisaria*
d
Inibitori della
steroidogenesi**
d
Mitotano
Ketoconazolo
d Etomidato
d
F armaci potenzialmente efficaci solo in alcuni pazienti e/o in via di
sperimentazione.
Farmaci con tossicità non trascurabile utilizzati per brevi periodi di
tempo, generalmente in previsione dell’intervento chirurgico.
*
**
s­ ospetto di sindrome di Cushing non ACTH-dipendente, tomografia computerizzata (TC) o RM permettono
di visualizzare il tumore surrenale (Fig. 62.6).
Terapia
La terapia della malattia di Cushing prevede in prima
istanza l’asportazione neurochirurgica per via transnasosfenoidale dell’adenoma ACTH-secernente. I mezzi
farmacologici hanno un ruolo complementare.
L’esperienza del neurochirurgo è di fondamentale importanza per assicurare i migliori risultati terapeutici
(fino all’80% di remissioni nei casi di microadenoma
intrasellare). Il cortisolo sierico indosabile nell’immediato postoperatorio è il miglior indice di guarigione.
Va ricordato, naturalmente, che questi pazienti necessitano di terapia sostitutiva con glucocorticoidi per
settimane/mesi dopo l’intervento chirurgico. La probabilità di recidiva, intesa come comparsa di elementi
clinici o biochimici di ipercortisolismo dopo più di
6 mesi dalla guarigione è ancora piuttosto elevata,
soprattutto nei tumori invasivi. In caso di recidiva si
opta in genere per un secondo intervento, anche se la
probabilità di guarigione rimane bassa. A causa della
trombofilia correlata all’ipercortisolismo i pazienti
con sindrome di Cushing dovrebbero essere sottoposti a profilassi con eparina prima di ogni tipo di
intervento chirurgico. La radioterapia convenzionale
o con gamma-knife (che si caratterizza per la maggiore selettività sul bersaglio) rappresenta l’alternativa
al secondo intervento chirurgico per gli adulti non
guariti dopo il primo intervento. Nel 50-60% dei pazienti si ottiene una remissione entro 2-5 anni dalla
radioterapia. Il problema maggiore correlato a tale
procedimento è l’insorgenza di un ipopituitarismo
di grado variabile. La radioterapia si utilizza come
prima scelta nei pazienti ad alto rischio chirurgico o
che rifiutano la chirurgia. La surrenectomia bilaterale
rappresenta l’ultima opzione terapeutica per i pazienti che non hanno risposto ai precedenti trattamenti
e comporta la necessità, per tutta la vita, di una terapia sostitutiva della funzione surrenale. L’approccio
laparoscopico si è affermato negli ultimi anni come
una valida alternativa al tradizionale intervento di
laparotomia, riducendo rischi e tempi di ospedalizzazione. Il rischio maggiore dopo la surrenectomia
bilaterale è l’insorgenza di una sindrome di Nelson
(15-30% dei casi), caratterizzata dall’espansione più
o meno rapida del residuo dell’adenoma ipofisario
associato a livelli estremamente elevati di ACTH non
sopprimibili con glucocorticoidi.
Nel corso degli anni sono stati utilizzati diversi farmaci nella terapia della malattia di Cushing (Tab. 62.4).
Si tratta prevalentemente di farmaci che bloccano
la produzione di cortisolo a livello surrenale, con
numerosi e frequenti effetti collaterali, che vengono
in genere utilizzati solo in preparazione all’approccio
chirurgico oppure in attesa dei risultati della terapia
radiante. Recenti evidenze suggerirebbero l’efficacia, almeno in alcuni pazienti, di farmaci ad azione
ipotalamo-ipofisaria. Nelle forme ACTH-indipendenti
la surrenectomia è la terapia elettiva dei tumori surrenali; monolaterale in caso di adenoma surrenale e
bilaterale in alcune iperplasie surrenali bilaterali micro- o macronodulari. La via laparoscopica è, in mani
esperte, la procedura migliore. Dopo l’asportazione di
un adenoma del surrene i pazienti necessitano della
terapia sostitutiva con steroidi per diversi mesi fino
al recupero funzionale dell’asse ipotalamo-ipofisisurrene inibito dal precedente ipercortisolismo. Dopo
la surrenectomia bilaterale, ovviamente, il paziente
necessita a vita della terapia sostitutiva con glucocorticoidi e mineralcorticoidi.
L’ipercortisolismo, se non tempestivamente trattato,
comporta un elevato rischio di mortalità per complicanze cardiovascolari. La prognosi risulta quindi
buona nei pazienti con adenoma del surrene, se la
diagnosi è precoce, dal momento che la surrenectomia monolaterale comporta la guarigione del paziente. Peggiore la prognosi nella malattia di Cushing che
recidiva dopo la chirurgia, per la quale non esiste un
trattamento altrettanto efficace. Infatti, anche la surrenectomia bilaterale, che risolve l’ipercortisolismo,
è gravata dalla necessità di una terapia sostitutiva a
vita e dal rischio della sindrome di Nelson.
Capitolo 62 - Malattie del surrene
Iperplasia surrenale congenita
1407
Forme con iperandrogenismo
Deficit della 21-idrossilasi
Definizione
Il termine iperplasia surrenale congenita (Congenital Adrenal Hyperplasia, CAH) indica un gruppo di
patologie causate da specifici difetti enzimatici con
conseguente blocco della steroidogenesi surrenale a
vari livelli, ipersecrezione di ACTH, iperplasia della
corteccia surrenale e ipersecrezione degli steroidi a
monte del difetto enzimatico. Si tratta in linea generale di malattie congenite e quindi a estrinsecazione
clinica neonatale, e pertanto di prevalente interesse
pediatrico. Tuttavia, nei non infrequenti casi di blocco
enzimatico incompleto, l’espressione clinica (per esempio, irsutismo) può essere tardiva, con conseguente
diagnosi in età più avanzata (postpuberale). Le conseguenze sul piano clinico dei diversi difetti enzimatici
sono variabili e prevalentemente legate all’entità del
blocco della sintesi di cortisolo e all’eventualità di un
concomitante blocco della sintesi degli steroidi mineraloattivi o/e sessuali, nonché all’attività biologica
degli steroidi prodotti in eccesso come conseguenza del
blocco enzimatico (Tab. 62.5). Pertanto, è opportuna
una trattazione separata dei singoli difetti enzimatici
epidemiologicamente e clinicamente più rilevanti. A
questo scopo si distinguono forme con e senza iperproduzione di androgeni.
Epidemiologia
È il difetto enzimatico più comune, responsabile dell’iperplasia surrenale congenita in circa il 90% dei casi. Si tratta
di uno dei più frequenti difetti congeniti del metabolismo, con un’incidenza che va da 1:5.000 a 1:15.000 nati
vivi. Negli ultimi anni sono state descritte anche forme
“attenuate”, a espressione tardiva, che si manifestano
clinicamente in età puberale o postpuberale.
Eziologia e patogenesi
La malattia è trasmessa con carattere autosomico recessivo. Il difetto genetico di base responsabile della malattia
è a carico di un gene strutturale codificante il citocromo P-450c21, enzima monossigenasico che catalizza
in modo specifico l’idrossilazione steroidea in C21. Il
gene CYP21A2 e il suo pseudogene strettamente omologo (CYP21A1P) sono localizzati sul braccio corto del
cromosoma 6 (6p21.3). A causa della colocalizzazione
con il locus HLA, una regione con un’alta frequenza di
ricombinazione genica, gran parte delle mutazioni che
sono all’origine del deficit di 21-idrossilasi è generata da
eventi di cosiddetta conversione genica. Il 65-75% dei
pazienti presenta la mutazione in eterozigosi. Il fenotipo
clinico correla con l’allele meno severamente mutato
e quindi con la residua attività della 21-idrossilasi. La
Tabella 62.5 Iperplasia surrenale congenita. Caratteristiche endocrine e cliniche dei vari difetti enzimatici
Difetto enzimatico
Ormoni carenti
Steroidi in eccesso
Conseguenze cliniche
21-idrossilasi
Tipo I
Cortisolo
Androgeni
XX, pseudoermafroditismo
XY, macrogenitosomia
Virilizzazione postnatale
Tipo II
Cortisolo e mineraloattivi
Androgeni
Come nel tipo I + crisi
addisoniana
11-b-idrossilasi
Cortisolo (aldosterone
e corticosterone)
Androgeni
Mineraloattivi (DOC)
Come nel tipo I + ipertensione
Ipopotassiemia
17-a-idrossilasi
Cortisolo, steroidi sessuali (1)
(aldosterone)
Mineraloattivi (DOC
e corticosterone)
Ipertensione con alcalosi
ipopotassiemica
Infantilismo sessuale
alla pubertà
XX, amenorrea primaria
XY, pseudoermafroditismo
3-b-idrossisteroidodeidrogenasi
Cortisolo
Mineraloattivi
Steroidi sessuali (1)
DHEA
Crisi addisoniana
XX, lieve virilizzazione
XY, pseudoermafroditismo
20,22-desmolasi
Tutti gli steroidi (1)
Il blocco metabolico interessa la biosintesi steroidea a livello dei surreni e delle gonadi.
(1)
Crisi addisoniana
XY, genitali di tipo femminile
9
1408
Parte 9 - MALATTIE ENDOCRINE
correlazione genotipo-fenotipo è ­generalmente buona,
con alcune eccezioni (per esempio, la variante con perdita di sali e l’età di insorgenza sembrano dipendere più
dall’interazione con altri geni). Gli aplotipi HLA-(A3),
Bw47, DR7 e HLA-Bw60/40 sono associati con le forme
più gravi e complete (virilizzazione e perdita di sali) del
blocco enzimatico, mentre il difetto isolato della sintesi di
cortisolo (virilizzazione semplice) è tipicamente associato
con l’aplotipo HLA-Bw51/5.
Fisiopatologia
La difettosa idrossilazione in C21 del 17-a-OH progesterone a 11-desossicortisolo determina una ridotta biosintesi
di cortisolo e accumulo di androgeni, la cui ipersecrezione
è responsabile della virilizzazione (Fig. 62.7). Alla nascita,
nei soggetti di sesso femminile, i genitali esterni sono
mascolinizzati, mentre le gonadi e i genitali interni sono
normali. Dopo la nascita sia i maschi sia le femmine non
trattate vanno incontro a un rapido accrescimento somatico e/o ad aumento di volume dei genitali. Il 75% dei
casi presenta anche un deficit di mineralcorticoidi; infatti
la mancata conversione del progesterone in desossicorticosterone nella zona glomerulare determina una ridotta
sintesi di aldosterone con conseguente perdita urinaria di
sali, disidratazione e shock.
Manifestazioni cliniche
Il deficit della 21-idrossilasi, pur derivando da un’unica
alterazione genetica, presenta un ampio spettro di forme con diversa gravità clinica e biochimica. Se l’attività
Figura 62.7
Conseguenze
del blocco della
steroidogenesi
surrenale per
deficit della
21-idrossilasi.
Nel riquadro
tratteggiato, le
vie biosintetiche
presenti solo
nella corteccia
surrenale; in
grigio, gli steroidi
la cui produzione
è ridotta o
assente come
conseguenza
del blocco
enzimatico.
dell’enzima non è completamente abolita, anche se ridotta a livelli minimi (1-2%), si ha una forma con virilizzazione semplice (forma classica di tipo I) che interessa solo
le cellule della zona fascicolata. Se la mutazione comporta
una delezione del gene o è del tipo non senso e comporta
una perdita completa dell’attività enzimatica, si ha una
forma con virilizzazione e perdita di sali (forma classica
di tipo II), che interessa sia la zona fascicolata sia la zona
glomerulare. Se la mutazione riduce in forma più lieve
l’attività enzimatica (20-50%), si ha una forma sfumata
di virilizzazione (forma non classica).
1.Tipo I. In questa forma è l’iperandrogenismo a
caratterizzare il quadro (senza manifestazioni
di deficit di cortisolo e aldosterone). L’eccessiva
produzione di androgeni nella vita fetale provoca
pertanto alterazioni dei genitali che sono assai
più gravi nella femmina, con mascolinizzazione e
malformazioni, che nel loro insieme compongono
un quadro di pseudoermafroditismo femminile.
Infatti in soggetti genotipicamente femmine (46
XX), o comunque in assenza di ormoni androgeni,
lo sviluppo dei genitali avviene in senso femminile.
Nel maschio si ha solo macrogenitosomia alla
nascita, senza alterazioni strutturali. L’entità
dello pseudoermafroditismo femminile è
condizionata dall’epoca della vita fetale in cui
l’abnorme produzione di androgeni ha inizio.
Se si verifica prima della dodicesima settimana, le
pliche labiali, da cui normalmente si sviluppano
le piccole e le grandi labbra, rimangono chiuse
Capitolo 62 - Malattie del surrene
e danno luogo a una formazione similscrotale.
Se l’eccesso di androgeni comincia a operare
in epoca più avanzata della vita intrauterina, si
ha solo un’ipertrofia clitoridea. Anche nelle forme
lievi, in cui i genitali sono normali alla nascita,
se non si interviene con l’opportuna terapia già
nei primi anni di vita, l’eccesso di androgeni
provoca un rapido accrescimento corporeo e un
prematuro sviluppo puberale, con maturazione dei
genitali e comparsa dei caratteri sessuali secondari
nel quadro di una pseudopubertà precoce. Nel
maschio la pseudopubertà è isosessuale, vale
a dire con sviluppo dei genitali e dei caratteri
sessuali secondari concordanti con il sesso
genetico; nella femmina la pseudopubertà è
eterosessuale, in quanto i fenomeni puberali
assumono caratteristiche discordanti rispetto
al sesso genetico, con clitoridomegalia, sviluppo
dell’apparato pilifero e delle masse muscolari in
senso maschile. In ambedue i sessi le gonadi sono
immature, in quanto l’iperproduzione di androgeni
non si associa alle modificazioni dell’asse
ipotalamo-ipofisi-gonadi che caratterizzano
la pubertà fisiologica.
2. Tipo II. Le manifestazioni causate da
iperandrogenismo intrauterino sono evidenti alla
nascita con genitali ambigui che, nelle pazienti
di sesso femminile, indirizzano alla diagnosi.
Il quadro clinico è comunque dominato dalle
manifestazioni causate dalla carenza di cortisolo
e di ormoni mineraloattivi, con massiva perdita
di sali, iponatriemia, iperpotassiemia, disidratazione
e shock. Se non si instaura un’appropriata terapia
sostitutiva si può avere la morte per crisi surrenale
acuta.
3.Forma non classica (late-onset). In questi casi
la produzione di cortisolo e di aldosterone è
normale e anche la produzione di precursori degli
ormoni sessuali è aumentata in modo solo lieve
o moderato. Alcuni bambini con questa forma
crescono rapidamente o hanno un’età ossea
avanzata, o uno sviluppo precoce dei peli pubici
o ascellari. Nelle donne con questa condizione il
segno di presentazione più comune è l’irsutismo
(60%) seguito da oligomenorrea (54%) e acne
(33%). È interessante notare che questa forma non
classica del deficit di 21-idrossilasi e la sindrome
dell’ovaio policistico possono presentarsi in modo
simile. Il significato clinico dello stato di portatore
eterozigote è incerto: non sembra compromettere
la capacità riproduttiva, ma potrebbe comunque
determinare segni di iperandrogenismo nelle
donne adulte.
Diagnosi
Esami ormonali di base I livelli di 17-OH progesterone
plasmatico sono sempre elevati, ma possono variare notevolmente in rapporto alla severità del blocco enzimatico,
potendosi osservare aumenti di 100-200 volte rispetto ai
valori basali nei casi più gravi e valori appena al di sopra
dei limiti normali nelle forme ad espressione tardiva.
L’ACTH circolante è elevato, il cortisolo del mattino e il
1409
cortisolo libero urinario sono ridotti; nella forma di tipo
II si riscontrano iponatriemia e iperkaliemia con ridotti
livelli di aldosterone nel plasma e nelle urine e aumento
dell’attività reninica plasmatica.
Test dinamici Nei casi clinicamente sospetti con livelli di
17-OH progesterone basali solo modestamente elevati può
essere utile ricorrere a un test di stimolo con ACTH (250 mg
e.v. in bolo), che dimostra un’iperresponsività del 17-OH
progesterone e un ridotto aumento del cortisolo. Sono stati
sviluppati utili nomogrammi con le concentrazioni di 17-OH
progesterone basali e 60 min dopo lo stimolo con ACTH. In
questi nomogrammi i pazienti con la forma classica e non
classica si distinguono dagli eterozigoti e dai pazienti normali,
mentre ci può essere una sovrapposizione fra eterozigoti e
soggetti normali. Pazienti con la forma classica e non classica
hanno valori di 17-OH progesterone dopo stimolo superiori
a 11 ng/mL, mentre gli eterozigoti hanno valori compresi
fra 3,3 e 10 ng/mL. Il test di stimolo non è richiesto per la
diagnosi nel caso di valori basali di 17-OH progesterone inferiori a 1,5 ng/mL nella fase follicolare del ciclo mestruale,
che di fatto bastano a escludere un deficit della 21-idrossilasi
late-onset.
La diagnosi prenatale è importante nelle femmine affette per prevenire la mascolinizzazione in utero e si attua
con la determinazione delle concentrazioni di 17-OH
progesterone nel liquido amniotico, la tipizzazione
HLA delle cellule fetali e l’analisi diretta dei geni sul
cromosoma 6. Quando esiste un rischio aumentato di
malattia (presenza di deficit nei familiari), l’approccio
migliore sembra essere quello di ottenere rapidamente
il genotipo delle cellule fetali da biopsia dei villi coriali,
perché permette un intervento precoce con desametasone per prevenire la virilizzazione del feto di sesso
femminile.
Terapia
Gli obiettivi terapeutici differiscono a seconda dell’età
e a ogni età la terapia presenta numerose insidie.
Nell’infanzia la terapia ha lo scopo di sostituire i glucocorticoidi (idrocortisone prima della pubertà, poi
desametasone) sempre e i mineralcorticoidi (fludrocortisone) in aggiunta nella forma con perdita di sali,
ma anche di sopprimere l’ipersecrezione di androgeni
per garantire un normale accrescimento corporeo. Se
i glucocorticoidi vengono somministrati in eccesso si
sopprime comunque la crescita, mentre se sottodosati, dopo un’iniziale accelerazione, si assiste, causa
il persistente iperandrogenismo, a una bassa statura
per precoce chiusura epifisaria. La risposta terapeutica
in età pediatrica viene principalmente monitorata
con la velocità di crescita e l’età ossea; utile anche
il dosaggio del 17-OH progesterone e degli androgeni. Nelle bambine con genitali ambigui può essere
necessaria una ricostruzione chirurgica dei genitali
esterni da attuare nei primissimi anni di vita. I maschi possono presentare masse a livello dei testicoli,
dovute a tessuto surrenale ectopico, che regrediscono
con la terapia steroidea. Nella forma non classica
la sola indicazione alla terapia con ­glucocorticoidi
9
1410
Parte 9 - MALATTIE ENDOCRINE
è ­l’infertilità maschile e femminile, mentre gli antiandrogeni (quali finasteride o spironolattone) o
estroprogestinici sono utilizzati per curare l’acne,
l’irsutismo e l’oligomenorrea.
Deficit della 11-b-idrossilasi
Figura 62.8
Conseguenze
del blocco della
steroidogenesi
surrenale per
deficit della
11-b-idrossilasi.
Nel riquadro
tratteggiato, le
vie biosintetiche
presenti solo
nella corteccia
surrenale; in
grigio, gli steroidi
la cui produzione
è ridotta o
assente come
conseguenza
del blocco
enzimatico.
21-idrossilasi. Tuttavia, un’esagerata risposta all’ACTH è stata osservata in alcuni pazienti con irsutismo e ipertensione
“essenziale” a suggerire un parziale difetto della 11-idrossilasi. La terapia a base di glucocorticoidi può correggere
anche l’ipertensione.
Deficit di 3-b-idrossisteroido-deidrogenasi
Fisiopatologia e manifestazioni cliniche
Rappresenta il 7% delle iperplasie surrenali con un’incidenza
di 1:100.000 nati vivi. Il blocco metabolico da ridotta idrossilazione in C11 provoca, oltre all’aumentata produzione
di androgeni, un’aumentata formazione di 11-desossicorticosterone e di 11-desossicortisolo (Fig. 62.8). Poiché l’11desossicorticosterone ha un’azione mineraloattiva, i pazienti
con questa forma di iperplasia surrenale, oltre ai fenomeni
di iperandrogenismo simili a quelli già descritti nella forma
virilizzante semplice del deficit della 21-idrossilasi, presentano ipertensione arteriosa con ipokaliemia e inibizione
dell’attività reninica.
Fisiopatologia e manifestazioni cliniche
È bloccata una delle prime tappe della steroidogenesi
surrenale e gonadica, con arresto delle vie metaboliche
che portano alla sintesi degli steroidi mineraloattivi, glicoattivi e sessuali; il DHEA è l’unico steroide ad azione
androgena prodotto in questa malattia (Fig. 62.9). La forma di blocco completo è grave e provoca elevata e precoce
mortalità per crisi surrenale acuta. L’assenza della perdita
di sali può ritardare la presentazione all’infanzia o all’adolescenza. Poiché il DHEA ha un’attività biologica in senso
androgeno assai modesta, i maschi possono presentare
uno pseudoermafroditismo oppure, nelle forme più lievi,
ipospadia e le femmine modesti segni di virilizzazione.
Diagnosi e terapia
I livelli basali plasmatici di ACTH, 11-desossicorticosterone
e 11-desossicortisolo sono aumentati. Vi è aumentata escrezione urinaria dei cosiddetti 17-OH steroidi (tetraidro-11desossicortisolo), al contrario del deficit della 21-idrossilasi,
in cui i 17-OH steroidi urinari sono diminuiti. Nelle forme
omozigoti (non nelle forme eterozigoti) si osserva un’esagerata risposta dell’11-deossicortisolo allo stimolo con ACTH,
diversamente da quanto osservato per l’eterozigosi della
Diagnosi e terapia
Anche in questa forma gli esami ormonali sono necessari per la diagnosi: DHEA e DHEA-S sono spiccatamente
elevati, vivacemente responsivi allo stimolo con ACTH e
sopprimibili con desametasone. Cortisolo, aldosterone,
testosterone e gli altri steroidi di origine surrenale e gonadica sono ridotti. La terapia consiste nella sostituzione con
glucocorticoidi, mineralcorticoidi (se indicato) e steroidi
sessuali dalla pubertà.
Capitolo 62 - Malattie del surrene
Forme senza iperandrogenismo
Deficit della 17-a-idrossilasi
Fisiopatologia e manifestazioni cliniche
È stato descritto solo un numero limitato di casi di
deficit della 17-a-idrossilasi. Le mutazioni nel gene
CYP17 determinano un blocco nella sintesi di cortisolo
(attività della 17-a-idrossilasi), androgeni surrenali (attività della 17,20 liasi) e steroidi gonadici. A differenza
dei precedenti deficit enzimatici, in questo caso è presente anche insufficienza gonadica. Infatti un singolo
enzima viene espresso a livello di surrene e gonadi e
possiede sia attività 17-a-idrossilasica sia 17,20 liasica
(Fig. 62.10). La sua carenza provoca quindi un blocco nella sintesi del 17-OH progesterone e del 17-OH
pregnenolone con conseguente ridotta formazione di
cortisolo e di steroidi sessuali. Si ha invece un’iperproduzione di steroidi mineraloattivi con ipertensione e
ipokaliemia. In particolare, è aumentata la produzione
di corticosterone e 11-­desossicorticosterone, mentre è
ridotta quella di aldosterone. Si ritiene che l’iperattività della via biosintetica dei mineraloattivi provochi
una progressiva espansione dei liquidi extracellulari e
della volemia, ipertensione e inibizione dell’attività
reninica. La cronica inibizione dell’attività reninica
sarebbe responsabile della virtuale scomparsa dell’aldosterone plasmatico, rilevata in molti di questi pazienti. Sono quindi prodotti in grande quantità corticosterone e 11-desossicorticosterone, la cui biosintesi
è ACTH-dipendente e renina-indipendente, mentre è
scarsamente prodotto l’aldosterone, la cui biosintesi è
renina-dipendente.
Il blocco della sintesi degli steroidi sessuali ha conseguenze diverse nei due sessi: nei soggetti geneticamente
di sesso femminile i genitali sono normali alla nascita,
mentre i soggetti geneticamente maschi presentano alla
nascita un incompleto sviluppo dei genitali (pseudoermafroditismo maschile). In ambedue i sessi non si ha
sviluppo puberale, con infantilismo dei genitali, mancata comparsa dei caratteri sessuali secondari e, nella
donna, amenorrea primaria. Clinicamente, il difetto di
17-a-idrossilasi viene in genere diagnosticato in epoca
puberale in giovani adulti che presentano ipertensione
arteriosa, ipokaliemia e immaturità sessuale, con amenorrea primaria nelle donne e pseudoermafroditismo
nel maschio.
Diagnosi e terapia
La diagnosi è stabilita mediante dosaggi ormonali che
evidenziano elevati livelli plasmatici di ACTH, LH, FSH,
progesterone e 11-desossicorticosterone, mentre la concentrazione di 17-OH progesterone, cortisolo, androgeni
ed estrogeni è nettamente diminuita. L’attività reninica è
inibita ed è nettamente ridotto anche l’aldosterone. Alla
terapia con glucocorticoidi è necessario associare, in età
puberale, una terapia sostitutiva con steroidi gonadici.
1411
9
Deficit della proteina StAR
Fisiopatologia e manifestazioni cliniche
È detta anche iperplasia congenita lipoidea per l’infarcimento di lipidi a carico dei surreni. Si pensava derivasse
dalla mutazione del gene codificante per l’enzima di clivaggio della catena laterale del colesterolo (CYP11A1).
Non sono state invece descritte mutazioni in questo
Figura 62.9
Conseguenze
del blocco della
steroidogenesi
surrenale per
deficit della 3-bidrossisteroidodeidrogenasi.
Nel riquadro
tratteggiato, le
vie biosintetiche
presenti solo
nella corteccia
surrenale; in
grigio, gli steroidi
la cui produzione
è ridotta o
assente come
conseguenza
del blocco
enzimatico.
1412
Parte 9 - MALATTIE ENDOCRINE
Figura 62.10
Conseguenze
del blocco della
steroidogenesi
surrenale per
deficit della
17-a-idrossilasi.
Nel riquadro tratteggiato, le vie biosintetiche presenti solo nella corteccia surrenale; in grigio, gli steroidi la cui produzione è ridotta o assente come conseguenza del blocco enzimatico.
enzima, in quanto si pensa comportino la morte intrauterina. Responsabile invece di questa sindrome è il deficit
del gene che codifica per la proteina di regolazione acuta
della steroidogenesi (StAR), che determina il blocco nel
trasporto del colesterolo dalla membrana mitocondriale
esterna all’interna a livello dei tessuti steroidogenetici.
La conseguenza è il deficit di tutti gli steroidi surrenali e
gonadici. Dal punto di vista clinico l’esordio è con un’insufficienza surrenale acuta nel periodo neonatale e nel
maschio con uno pseudoermafroditismo.
Malattie caratterizzate da carenza di ormoni corticosurrenali
Iposurrenalismo
Classificazione ed epidemiologia
Da un punto di vista nosologico, l’insufficienza surrenale può essere differenziata in primitiva, secondaria
e terziaria a seconda che all’origine dell’ipofunzione
ghiandolare vi sia rispettivamente una malattia surrenale
primitiva, ipofisaria o ipotalamica (per questa ultima
definizione si veda il Capitolo 60). La forma primitiva,
conosciuta anche con il termine di malattia di Addison,
è quella più frequente, con incidenza di 6 casi/milione/
anno e una prevalenza variabile tra 40 e 110 casi/milione. Nelle forme a eziologia autoimmune sono colpite
prevalentemente donne giovani. A sua volta l’iposurrenalismo primario può essere classificato clinicamente
in acuto e cronico.
Eziopatogenesi (Tab. 62.6)
Quando Addison descrisse per la prima volta l’insufficienza surrenale primitiva, la tubercolosi era la causa più
frequente. Oggi, nel mondo occidentale, tale infezione
è responsabile del 7-20% dei casi, mentre la distruzione
delle ghiandole surrenali a causa di un processo autoimmune rende conto del 70-90% dei casi.
Cause immunologiche La cosiddetta adrenalite autoimmune è caratterizzata istologicamente dall’infiltrazione
linfocitaria della corteccia surrenale e dalla positività per
anticorpi anti-corticale del surrene. L’anticorpo più frequentemente presente è quello verso la 21-idrossilasi e
i livelli anticorpali correlano con il grado di distruzione
della ghiandola. La presenza di tali anticorpi in pazienti
con altre patologie autoimmuni indica un rischio elevato
di sviluppo di Addison. Alcuni pazienti affetti da altre
malattie endocrine autoimmuni ma senza insufficienza
surrenale associata sono positivi alla ricerca degli anticorpi
antisurrene e tale riscontro può precedere di diversi anni
l’insufficienza surrenale clinicamente rilevabile. Il 50%
circa dei pazienti con insufficienza surrenale autoimmune
può essere affetto da un’altra endocrinopatia autoimmune
(si veda il Capitolo 65) (Tab. 62.7).
Capitolo 62 - Malattie del surrene
Tabella 62.6 Classificazione dell’iposurrenalismo
Primitivo
Adrenalite autoimmune (isolata, SPA)
d Adrenalite infettiva (TBC, infezioni fungine, AIDS)
d Emorragia surrenale bilaterale (meningococciemia, sepsi,
ustioni, trauma ecc.)
d Neoplasia (metastasi polmone-mammella, melanoma,
linfoma ecc.)
d Adrenoleucodistrofia e adrenomieloneuropatia
d Difetti congeniti della steroidogenesi (21-idrossilasi,
11-b-idrossilasi, iperplasia congenita lipoidea delle surrenali)
d Ipoplasia surrenale congenita
d Deficit familiare di glucocorticoidi
d Farmaci (aminoglutetimide, ketoconazolo, difenilidantoina,
barbiturici, rifampicina, mitotano)
d Surrenectomia bilaterale
d Altre cause (sarcoidosi, amiloidosi, emocromatosi)
d
Secondario/terziario
Sospensione di farmaci corticosteroidei
d Malattie ipotalamo-ipofisarie
d
Cause infettive Tra le cause infettive di insufficienza surrenale, prevale ancora oggi l’infezione tubercolare già citata.
Il meccanismo prevalente attraverso cui il micobatterio si
localizza preferenzialmente a livello surrenale non è legato
alla localizzazione primitiva per via ematogena. Infatti, la sede prevalente di interessamento extrapolmonare della TBC
è il rene (con interessamento bilaterale) e la diffusione surrenale avviene per contiguità. Sono da ricordare, però, anche
le infezioni micotiche sistemiche, come l’istoplasmosi e la
paracoccidioidomicosi, la blastomicosi e la criptococcosi.
Inoltre, nei pazienti affetti da AIDS le ghiandole surrenali
sono spesso coinvolte da processi infettivi o sostitutivi,
come infezioni da cytomegalovirus, Toxoplasma, Pneumocystis, Mycobacterium avium-intracellulare o Cryptococcus e
localizzazioni metastatiche di sarcoma di Kaposi.
Cause neoplastiche e iatrogene Le ghiandole surrenali
sede di metastasi bilaterali da melanomi, tumori polmonari,
gastrointestinali e mammari possono andare incontro a
Tabella 62.7 M
anifestazioni autoimmuni rilevabili
in pazienti con insufficienza surrenale
autoimmune
Insufficienza ovarica primitiva
Tiroidite cronica, ipotiroidismo
Ipertiroidismo
Diabete mellito
Ipoparatiroidismo
Vitiligo
Anemia perniciosa
Incidenza %
23
9
7
12
6
4
4
(Da: Baxter JD, Tyrell JB. Endocrinology and Metabolism. In: Felig et al.,
editors. New york: McGraw-Hill; 1981.)
­ eficit funzionale. Peculiare è la problematica del carcinoma
d
renale, la cui terapia di elezione è la nefrectomia cosiddetta
“allargata”, che coinvolge oltre al grasso perirenale anche
il surrene omolaterale. Data l’elevata frequenza con cui il
carcinoma renale può metastatizzare al surrene controlaterale è possibile che sia necessario asportare anche il surrene
controlaterale interessato da localizzazioni secondarie nello
stesso tempo chirurgico o in un tempo successivo (in tal
caso la metastasi surrenale per sé, pur essendo monolaterale,
può causare iposurrenalismo). Tra le cause chirurgiche di
iposurrenalismo primitivo va ricordata la surrenectomia bilaterale che viene eseguita come terapia di terza scelta (dopo
terapia chirurgica e radioterapia sull’ipofisi) nei pazienti con
malattia di Cushing plurirecidiva (si veda in precedenza).
L’insufficienza surrenale può essere dovuta anche a farmaci
che inibiscono la sintesi di cortisolo (aminoglutetimide,
ketoconazolo), che accelerano il metabolismo dei glucocorticoidi (difenilidantoina, barbiturici e rifampicina) o
che agiscono come agenti citotossici (mitotano). I linfomi
di Hodgkin e non Hodgkin possono presentarsi all’esordio
clinico con un quadro di insufficienza surrenale per la localizzazione a livello ghiandolare bilaterale.
Cause vascolari Emorragie massive a livello surrenale
in corso di sepsi, leucemie acute, terapia anticoagulante
possono causare insufficienza surrenale acuta. La sepsi
meningococcica (sindrome di Waterhouse-Friederichsen)
è, nel bambino, la causa più frequentemente responsabile
di insufficienza surrenale acuta. L’infezione si accompagna a manifestazioni emorragiche diffuse che, oltre al
surrene, interessano la cute (purpura fulminans), l’encefalo
e i visceri. L’emorragia surrenale bilaterale nell’adulto si
verifica nei pazienti gravemente compromessi con sepsi, trauma, estese ustioni, specie se affetti da malattia
tromboembolica o coagulopatie e nel postoperatorio.
La patogenesi non è chiara: sembra che gli elevati livelli
di ACTH aumentino la perfusione surrenale al punto da
superare la capacità di drenaggio venoso. Un’altra causa
di insufficienza surrenale acuta è la trombosi venosa surrenale, che può determinare un’emorragia intraghiandolare
e che può verificarsi nelle condizioni di trombofilia, come
la sindrome da anticorpi antifosfolipidi.
Cause congenite Cause rare di insufficienza surrenale
in età pediatrica sono il deficit familiare di glucocorticoidi, malattia a carattere ereditario con mancata risposta
delle cellule surrenali all’ACTH, e l’ipoplasia surrenale
congenita. Il deficit familiare di glucocorticoidi è un raro
disordine autosomico recessivo che si caratterizza per
la comparsa nell’infanzia di manifestazioni cliniche da
deficit di glucocorticoidi (astenia, ipoglicemia) ed elevati
livelli di ACTH (iperpigmentazione). In alcune famiglie
il disordine è causato dalla mutazione del recettore 2 per
la melanocortina, un recettore accoppiato alla proteina
G che media lo stimolo dell’ACTH sul surrene. Dal momento che soggetti con identica clinica non presentano
tale mutazione, altri geni potrebbero essere coinvolti.
Alcuni pazienti presentano la cosiddetta sindrome delle
3 A o di Allgrove, insufficienza surrenale, acalasia e alacrimia mappata sul cromosoma 12q13. Relativamente
all’ipoplasia surrenale congenita si tratta di una patologia
pediatrica X-linked. Se il paziente viene mantenuto in
1413
9
1414
Parte 9 - MALATTIE ENDOCRINE
vita con la terapia sostitutiva sviluppa un ipogonadismo
ipogonadotropo secondario e terziario. È determinata
dalla mutazione di un recettore nucleare orfano, il DAX1
espresso a livello di corteccia surrenale, gonadi, cellule
gonadotrope e del nucleo ventro-mediale ipotalamico. È
alterato lo sviluppo del surrene, che risulta ipoplasico.
Anche la resistenza primaria al cortisolo è una malattia
rara, caratterizzata dalla resistenza dei tessuti bersaglio al
cortisolo per un’alterazione qualitativa e/o quantitativa del
recettore per i glucocorticoidi. Questa malattia si presenta
con un quadro biochimico di ipercortisolismo senza le
manifestazioni cliniche da eccesso di glucocorticoidi ed è
stata descritta anche nei pazienti con infezione da HIV.
Un’altra causa di insufficienza surrenale primitiva è rappresentata anche da una malattia legata al cromosoma X a
trasmissione recessiva, che fenotipicamente si caratterizza
come adrenoleucodistrofia (a inizio in età pediatrica e che
progredisce rapidamente in demenza, cecità e tetraplegia)
o come adrenomieloneuropatia (a inizio in età puberale o
in età giovane adulta con spasticità e polineuropatia distale). La malattia è determinata dall’accumulo di acidi grassi
a catena molto lunga per un difetto della b-ossidazione
a livello dei perossisomi. L’adrenomieloneuropatia progredisce molto più lentamente dell’adrenoleucodistrofia
e l’insufficienza surrenale può precedere di molti anni
la comparsa di disturbi neurologici. Nei giovani maschi,
meno frequentemente colpiti dalla forma autoimmune,
l’adrenomieloneuropatia rappresenta una delle forme più
frequenti di insufficienza surrenale. Il riscontro di elevati
livelli plasmatici di acidi grassi a catena molto lunga nei
pazienti con insufficienza surrenale idiopatica ha valore
diagnostico, prognostico e di counselling genetico. La mutazione interessa l’Xq28 che codifica per un trasportatore di
membrana dei perossisomi verosimilmente necessario alla
b-ossidazione degli acidi grassi a catena molto lunga.
L’insufficienza surrenale può anche essere secondaria a
un difetto della secrezione ipofisaria di ACTH (si veda
il Capitolo 60). Clinicamente la forma più frequente è
rappresentata dall’inibizione dell’asse ipotalamo-ipofisisurrene conseguente a terapia cronica con dosi farmacologiche di glucocorticoidi. Anche se il rischio di insufficienza surrenale è correlato a durata, dose e frequenza di
somministrazione degli steroidi, non è possibile escludere
a priori con sicurezza l’insorgenza di un’insufficienza
surrenale dopo sospensione degli steroidi. Infatti, anche
la somministrazione per via inalatoria o cutanea può
determinare insufficienza surrenale.
Fisiopatologia
La carenza di aldosterone e cortisolo è responsabile delle
manifestazioni più gravi della malattia di Addison, mentre
alla carenza di steroidi ad azione androgena è da ascrivere
solo una riduzione dell’apparato pilifero nella donna,
specie a livello ascellare. Dato che solo la secrezione di
cortisolo e androgeni (ma non quella di aldosterone) è
sotto il controllo dell’ACTH, l’iposurrenalismo secondario
(da carenza di ACTH) si differenzia da quello primitivo
per una minore gravità grazie alla conservata secrezione
mineralcorticoide. Infatti, la carenza di aldosterone provoca una ridotta capacità di trattenere sodio e di eliminare
potassio a livello dei tubuli renali. L’eccessiva perdita di
sodio determina diminuzione del volume extracellulare
con ipovolemia e diminuzione della pressione arteriosa,
diminuzione della gittata cardiaca, ipotensione e conseguenti episodi lipotimici. Questa situazione può clinicamente precipitare, a seguito di episodi di vomito e diarrea
o di processi febbrili con sudorazione eccessiva, verso
un iposurrenalismo acuto. L’iperkaliemia da carenza di
aldosterone può essere responsabile di disturbi del ritmo
cardiaco (asistolia, blocchi atrioventricolari).
La mancanza di cortisolo provoca principalmente disturbi
metabolici: vi è tendenza all’ipoglicemia per la ridotta
gluconeogenesi epatica, diminuita mobilizzazione e utilizzazione dei grassi, che, insieme all’iponatriemia, sono
responsabili dell’intensa astenia e della perdita di peso
(con iporessia) che caratterizzano i pazienti addisoniani.
Disturbi psichici legati verosimilmente all’ipocortisolemia
e alle alterazioni metaboliche sono rilevabili clinicamente
in circa il 70% di questi pazienti e consistono principalmente in apatia, ridotto interesse verso l’ambiente,
depressione. La carenza di cortisolo causa anche anemia,
neutropenia, linfocitosi ed eosinofilia.
Per il meccanismo di feedback negativo la ridotta produzione di cortisolo provoca un’iperproduzione di
proopiomelanocortina (POMC) con ipersecrezione di
ACTH e degli altri peptidi POMC-derivati. La iperproduzione di aMSH è responsabile della caratteristica
iperpigmentazione dei pazienti addisoniani, che non
è presente nei pazienti con iposurrenalismo da carenza
di ACTH. La conseguenza più grave della mancanza
di cortisolo è comunque rappresentata dall’incapacità
dei pazienti addisoniani di rispondere adeguatamente
a ogni tipo di stress fisiologico e patologico. Pertanto,
eventi morbosi, traumi, interventi chirurgici, che possono essere agevolmente superati da soggetti normali,
nel paziente con malattia di Addison possono scatenare
un iposurrenalismo acuto.
Manifestazioni cliniche
I sintomi e segni dell’insufficienza surrenale sono riportati nella tabella 62.8. Nella maggior parte dei casi il
quadro conclamato della malattia di Addison si sviluppa
­gradualmente in rapporto alla progressione delle lesioni
Tabella 62.8 M
anifestazioni cliniche
della malattia di Addison
Manifestazioni comuni (> 80%)
Anoressia
d Nausea
d Vomito
d Perdita di peso
d Iperpigmentazione
d Astenia
d Ipotensione
d
Manifestazioni meno comuni (< 50%)
Dolore addominale
d Alterazioni dell’alvo (diarrea/stipsi)
d Vertigini
d Desiderio di sale
d Vitiligo
d
Capitolo 62 - Malattie del surrene
distruttive della ghiandola. Spesso i pazienti presentano
sintomatologia aspecifica e generale caratterizzata da astenia, faticabilità, perdita di peso, inappetenza.
Sul piano cardiovascolare la pressione arteriosa è diminuita, con possibili disturbi da ipotensione ortostatica;
possono essere presenti aritmie (BAV). Sul piano metabolico si possono manifestare fenomeni di ipoglicemia
(spontanea nei bambini; negli adulti in caso di digiuno o
vomito). L’obiettività è dominata da una tipica iperpigmentazione che, quando conclamata, è patognonomica.
Nei casi iniziali l’iperpigmentazione può essere confusa
con una pelle abbronzata o con un naturale colorito bruno. In questi casi è pertanto necessario ricercare le caratteristiche peculiari dell’iperpigmentazione addisoniana,
che è più intensa in corrispondenza delle pieghe cutanee
(soprattutto alle palme delle mani), nelle zone esposte
a pressione o ad attrito, a livello delle areole mammarie o alle cicatrici di recente formazione (Fig. 62.11). Si
possono osservare l’elettiva pigmentazione nelle aree
cutanee sottoposte a pressione, nelle pieghe palmari e la
presenza di chiazze di iperpigmentazione sulle gengive e
sulla lingua; chiazze di iperpigmentazione sono presenti
anche a livello delle mucose; in particolare in corrispondenza delle gengive e della mucosa del vestibolo orale
(si veda Fig. 62.11). D’altro canto, in alcuni pazienti con
malattia di Addison di origine autoimmune si possono
rilevare, a livello cutaneo, chiazze di depigmentazione
dovute a vitiligo che contrastano in modo particolarmente evidente con l’iperpigmentazione della restante
superficie cutanea. Nei soggetti di colorito bruno spesso
anche i capelli e i peli divengono più scuri.
In base alle considerazioni fisiopatologiche sopra enunciate la clinica dell’insufficienza surrenale secondaria/
terziaria differisce da quella primaria per la mancanza
1415
di segni clinici di deficit dei mineralcorticoidi (ipotensione grave) e dell’iperpigmentazione, mentre è più
frequente l’ipoglicemia (in genere per concomitante
carenza di GH).
Diagnosi
Esami di routine Possono essere presenti anemia normocitica con linfocitosi ed eosinofilia, anche se nelle forme
con coinvolgimento autoimmune della mucosa gastrica
può esservi un’anemia megaloblastica. Più significative
alcune alterazioni ematochimiche, come l’iperkaliemia,
l’iponatriemia e la tendenza all’ipoglicemia. Possono anche coesistere un aumento dell’urea plasmatica e della
creatininemia (per meccanismo prerenale dipendente
dalla ipovolemia).
Esami ormonali di base Nell’insufficienza surrenale primitiva la concentrazione plasmatica e l’eliminazione urinaria di cortisolo sono ridotte, mentre l’ACTH plasmatico
è nettamente aumentato per la riduzione dell’effetto di
controregolazione negativa, esercitata dal cortisolo circolante sulla secrezione di ACTH. Al contrario di ciò che
intuitivamente si può ritenere, i valori più elevati di ACTH
riscontrabili in patologia umana non sono quelli delle
sindromi di Cushing ACTH-dipendenti (nella malattia di
Cushing spesso l’ACTH è addirittura nel range di norma),
ma proprio quelli della malattia di Addison, dove possono
raggiungere valori superiori ai 1000 pg/mL. La cortisolemia
è soggetta però ad ampie oscillazioni e la sua misura in
condizioni basali ha valore diagnostico limitato. Solo concentrazioni estremamente ridotte di cortisolo plasmatico al
mattino (< 3 mg/dL) sono indicative di ipocorticosurrenalismo e, viceversa, concentrazioni di cortisolo plasmatico
superiori a 20 mg/dL in condizioni basali consentono di
9
Figura 62.11
Aspetti
dell’iperpigmentazione
in una paziente
affetta da malattia
di Addison.
1416
Parte 9 - MALATTIE ENDOCRINE
Figura 62.12
Valutazione
diagnostica di
una sospetta
insufficienza
corticosurrenale.
escludere l’iposurrenalismo. Occorre ancora ricordare che
nei pazienti affetti da insufficienza surrenale primitiva
l’attività reninica plasmatica (PRA) è elevata, mentre le
concentrazioni plasmatiche di aldosterone sono ridotte.
Test dinamici Nelle forme moderate o lievi di insufficienza surrenale (soprattutto negli iposurrenalismi
secondari) le concentrazioni plasmatiche e urinarie di
cortisolo possono essere nell’ambito della normalità e
anche i livelli basali di aldosterone sono spesso di difficile interpretazione (effetti della postura). Pertanto
occorre ricorrere, per confermare la diagnosi di iposurrenalismo da “qualsiasi causa”, al test di stimolo con
ACTH cosiddetto “rapido”. Il test di stimolo con ACTH
permette di escludere un’insufficienza corticosurrenale
con somministrazione e.v. in bolo di ACTH esogeno
(250 mg di tetracosactide o ACTH 1-24), con prelievi per
la cortisolemia a 30 e 60 min dopo l’iniezione. Se la cortisolemia dopo ACTH non supera i 18 mg/dL la diagnosi
è confermata. Tuttavia, ciò non permette di differenziare gli iposurrenalismi primitivi da quelli ­secondari, in
­quanto anche in questi ultimi la carenza cronica e totale
di ACTH determina un’ipotrofia delle ghiandole surrenali e un’incapacità di rispondere adeguatamente allo
stimolo. Può quindi rendersi necessario, per differenziare le due sindromi, ricorrere al test all’ACTH prolungato (250 mg di tetracosactide o ACTH 1-24 in 500 mL
di soluzione fisiologica infusi per 6 ore per 3-5 giorni
consecutivi): tale stimolo sarà inefficace nei pazienti
con iposurrenalismo primitivo, mentre determinerà una
risposta normale in cortisolemia nei pazienti con iposurrenalismo secondario (Fig. 62.12). Nell’iposurrenalismo
secondario e in quello terziario si può fare ricorso anche
al test di stimolo con l’ipoglicemia insulinica e con il
CRH (si veda il ­Capitolo 60).
Esami strumentali La valutazione TC o RM della regione
surrenale può dare indicazioni sull’eziopatogenesi dell’insufficienza ghiandolare primitiva. L’infezione tubercolare
può determinare un ingrandimento dei surreni negli stadi
iniziali, mentre nei mesi o negli anni successivi le ghiandole possono andare incontro ad atrofia e presentare calcificazioni. Le indagini TC e RM possono essere utili anche
per evidenziare una localizzazione metastatica o un evento
emorragico in sede surrenale. Nelle lesioni granulomatose
e in quelle neoplastiche l’agoaspirato TC-guidato con successivo esame citologico ha significato diagnostico.
Terapia
Il glucocorticoide prodotto in maggior quantità dal
surrene è l’idrocortisone (cortisolo) e le terapie sostitutive ne prevedono la somministrazione di 20-30 mg
al giorno. Si può utilizzare il cortisone acetato alle
Capitolo 62 - Malattie del surrene
1417
Insufficienza surrenale acuta
­ osi di 25-37,5 mg/die. Per conservare il fisiologico
d
ritmo del cortisolo, due terzi della dose totale vengono somministrati al mattino e un terzo nel pomeriggio. Studi clinici hanno riportato lievi segni di eccesso
di glucocorticoidi (riduzione della massa ossea) con
la terapia sostitutiva attuale, per cui è stato proposto
l’utilizzo di dosi più basse (20 mg/die). I criteri per
valutare l’appropriatezza della terapia sono: benessere
del paziente, pressione arteriosa, PRA (nella forma primitiva), elettroliti. Nell’iposurrenalismo primario in
genere non si ottiene (come per esempio accade nella
terapia con L-tiroxina nell’ipotiroidismo primitivo) la
normalizzazione dell’ACTH, ma generalmente valori
al mattino inferiori a 100 pg/mL. Importante è educare il paziente (che dovrebbe portare un braccialetto o
una targhetta appositi) ad aumentare il dosaggio della
terapia in condizioni stressanti. In occasione di stress
minori occorre raddoppiare la dose, mentre in caso
di nausea, vomito o perdita di coscienza è necessario
passare alla somministrazione parenterale. Anche in
previsione di interventi chirurgici la dose di glucocorticoide deve essere assunta utilizzando la via parenterale. È necessario ricordare che in preparazione di
una surrenectomia bilaterale o dell’asportazione di un
secondo surrene occorre effettuare una preparazione
preoperatoria con glucocorticoidi in infusione e.v.
Pazienti con insufficienza surrenale primaria possono necessitare anche del fludrocortisone (50-100 mg/
die), cortisonico ad azione mineralcorticoide (l’aldosterone non è somministrabile). Per il monitoraggio
terapeutico si impiegano pressione arteriosa, PRA,
elettroliti.
Come abbiamo visto esistono situazioni in cui per la
modalità di insorgenza l’iposurrenalismo può definirsi
classicamente acuto (crisi addisoniana). Si tratta di cause
vascolari o infettive, soprattutto nel bambino, mentre
nell’adulto sono determinate da brusca interruzione di
una terapia cronica steroidea o da traumi, stress, malattie
infettive acute, episodi gravi di gastroenterite in soggetti
con iposurrenalismo cronico primitivo o secondario misconosciuto o non correttamente trattato.
L’iposurrenalismo acuto è caratterizzato dalla brusca
insorgenza di shock rapidamente ingravescente, con
febbre e dolori addominali. Alcuni elementi vengono
comunemente indicati come distintivi dello shock iposurrenale: spiccata disidratazione, tendenza all’ipoglicemia, iperkaliemia, iponatriemia. Nella pratica questi
dati hanno un valore diagnostico limitato, in quanto
l’evoluzione dell’iposurrenalismo acuto, se non trattato,
è rapida e tumultuosa. Certamente per porre la diagnosi
di iposurrenalismo acuto non è possibile attendere i
dati ormonali di laboratorio. Pertanto la diagnosi è
soprattutto supportata dai dati biochimici (elettroliti) e
clinici. La possibilità di un’insufficienza surrenale acuta
deve essere presa in considerazione in ogni paziente
con collasso cardiocircolatorio e, se qualche elemento
anamnestico o obiettivo anche vago (pregressa terapia
steroidea, segni obiettivi di iposurrenalismo prima trascurati) avvalora questo sospetto, è bene iniziare immediatamente la terapia, somministrando dosi elevate
di corticosteroidi (idrocortisone 100 mg ogni 6-8 ore) e
reintegrando la perdita di sodio con infusioni di NaCl
isotoniche (rapida infusione e.v. di isotonica 0,9% con
destrosio 5%).
Malattie del corticosurrene senza alterazioni funzionali
Incidentaloma surrenale
Definizione ed epidemiologia
L’incidentaloma surrenale è una massa surrenale (di
1 cm o più) riscontrata casualmente mediante imaging
addominale non invasivo (ecografia, TC o RM), effettuato per un motivo diverso rispetto al sospetto di una
patologia surrenale. L’incidentaloma surrenale è un
problema clinico emergente, dato il sempre più frequente ricorso a esami radiologici ad alta risoluzione
dell’addome (TC/RM) anche per motivi aspecifici. La
prevalenza degli incidentalomi surrenali è del 6% in
studi autoptici e del 4% in corso di TC addominale.
Tale prevalenza aumenta con l’età: la probabilità di
trovare una massa surrenale mediante TC addome è
dello 0,2% in un paziente di età compresa fra 20 e 29
anni, ma sale al 7% in un paziente ultrasettantenne.
L’incidentaloma interessa con uguale frequenza i due
sessi negli studi autoptici.
Diagnosi
Come può capitare in clinica anche in altre situazioni,
l’iter diagnostico è complicato dalla casualità del riscontro e dall’aspecificità del quadro clinico. In prima battuta è opportuno escludere che la massa sia un tumore
maligno, non tanto per la frequenza relativamente rara,
ma per la prognosi spesso infausta del carcinoma surrenale, oppure una metastasi da tumore con primitività in
altra sede (Tab. 62.9). Le dimensioni dell’incidentaloma
sono un parametro utile per distinguere le forme benigne da quelle maligne. In genere si considera elevato il
rischio di malignità e quindi viene indicato l’intervento
per le masse di dimensioni superiori ai 4 cm. Oltre alla
dimensione, altri elementi suggestivi di malignità sono:
margini irregolari, densità disomogenea, un valore di attenuazione superiore a 10 HU (Unità Hounsfield) in una
TC senza contrasto, lento wash-out del mezzo di contrasto. Nei pazienti con neoplasie extrasurrenali le masse
surrenali, specie se bilaterali, possono essere metastasi
(però se la massa è diagnosticata nel follow-up di una
9
1418
Parte 9 - MALATTIE ENDOCRINE
Tabella 62.9 E
ziologia e frequenza relativa
degli incidentalomi surrenali
Eziologia
Tumori della corticale del surrene
– Adenoma
– Iperplasia nodulare
– Carcinoma
d Tumori della midollare del surrene
– Feocromocitoma
– Ganglioneuroma
– Ganglioneuroblastoma
d Altri tumori
– Mielolipoma
– Lipoma
– Linfoma, emangioma,
angiomiolipoma ecc.
d Cisti e pseudocisti
d Ematomi ed emorragia
d Infezioni, granulomatosi
d Metastasi (carcinomi della mammella,
del rene, del polmone e dell’ovaio,
melanoma, linfoma, leucemie)
d Pseudomasse surrenali (stomaco,
pancreas, rene, fegato, linfonodo,
lesioni vascolari, artefatti tecnici)
Frequenza
d 36-94%
7-17%
1,2-11%
1,5-23%
0-6%
<1%
7-15%
0-11%
<1%
4-22%
0-4%
< 1%
0-21%
0-10%
(Da: Barzon L. EJE 2003;149:273-85. Copyright 2003, Society of the
European Journal of Endocrinology.)
neoplasia che è nota poter dare metastasi surrenali, per
esempio renale, la definizione di incidentaloma non può
essere ritenuta corretta); in questi casi è indicato l’esame
citologico, che deve sempre essere effettuato dopo aver
escluso un feocromocitoma per evitare emorragie e crisi
ipertensive. È quindi necessario, una volta escluso il
tumore maligno, effettuare una completa valutazione
ormonale della funzione surrenale che, associata all’imaging, consente di formulare una diagnosi nella gran parte dei casi e di indirizzare quindi i pazienti all’intervento
chirurgico oppure al follow-up (Fig. 62.13).
Esami ormonali Circa il 50% dei pazienti con incidentaloma surrenale presenta almeno un’alterazione
dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene. Inoltre, nel 18-20%
dei casi è stata evidenziata la comparsa di un’insufficienza surrenale successivamente all’asportazione di
un adenoma surrenale considerato “silente” sul piano
ormonale e la parziale soppressione dell’asse ipotalamo
-ipofisi-surrene può persistere anche mesi dopo l’intervento. Questi riscontri giustificano l’esecuzione di
uno screening completo basale della funzione surrenale
(cortisolo plasmatico e urinario, test di soppressione,
ACTH, aldosterone, PRA, catecolamine e metanefrine
urinarie, DHEA-S). Spesso i pazienti sono ipertesi, data
la prevalenza dell’ipertensione arteriosa essenziale nella
popolazione generale, e questa ipertensione, pur non essendo necessariamente correlata all’incidentaloma, pone
il problema, se trattata, dell’interferenza farmacologica
con alcuni dosaggi ormonali (il dosaggio di aldosterone/
PRA, per esempio, è influenzato dalla terapia con ACEI, diuretici, sartanici e b-bloccanti). Più importante è il
riscontro di valori elevati o ai limiti superiori della norma
di cortisolo. Infatti, proprio l’emergere degli incidentalomi surrenali ha permesso di identificare forme sfumate
di ipersurrenalismo definito “subclinico”. La prevalenza
delle forme subcliniche varia a seconda delle casistiche
a causa dei diversi criteri diagnostici impiegati. Il test di
soppressione overnight con 1 mg di desametasone è il test
più impiegato per individuare l’autonomia funzionale
(si veda Fig. 62.13). Dal punto di vista clinico i pazienti
con incidentaloma surrenale, e ancor più quelli con
ipercortisolismo subclinico, sembrano presentare più
frequentemente una sindrome metabolica e quindi un
aumentato rischio cardiovascolare, che pare migliorare
dopo l’intervento chirurgico. La progressione verso un
ipercortisolismo franco è controversa. Non è ancora
chiarito l’approccio terapeutico ideale per questi pazienti, anche se l’intervento viene generalmente proposto ai pazienti più giovani che presentano comorbilità
riconducibili all’ipercortisolismo stesso (ipertensione,
osteoporosi, diabete ecc.).
La secrezione di cortisolo può essere normale alla diagnosi e autonomizzarsi nel corso del follow-up, che
pertanto prevede la ripetizione della valutazione ormonale (in genere annualmente per 4 anni). Nel caso
di masse surrenali bilaterali è indispensabile escludere
una sindrome di Cushing ACTH-dipendente. Una piccola parte degli incidentalomi surrenali risulta essere
costituita da feocromocitomi con livelli di catecolamine urinarie elevate. In circa la metà dei pazienti
il feocromocitoma può essere asintomatico (assente
anche l’ipertensione), ma anche in questo caso può
essere potenzialmente letale (si veda il Capitolo 2);
per questo motivo è importante escluderlo in tutti
i pazienti con incidentaloma surrenale (si veda Fig.
62.13). Come descritto nel Capitolo 2, il feocromocitoma presenta caratteristiche radiologiche peculiari.
Circa l’1% degli incidentalomi si rivela costituito da
adenomi secernenti aldosterone. Questi pazienti sono praticamente sempre ipertesi, ma nel 30% dei casi
possono essere normokaliemici. È quindi importante
escludere l’iperaldosteronismo in tutti i pazienti con
incidentaloma ipertesi anche se normokaliemici. Il test
di screening più utilizzato è il rapporto aldosterone/
PRA valutato in ortostatismo (si veda Fig. 62.13). Tale
test consente di minimizzare l’interferenza dell’introito
di sale nella dieta e della gran parte dei farmaci antipertensivi. Nel caso in cui il rapporto, da validare in
ciascun centro, risulti alterato, l’iperaldosteronismo va
confermato con un altro test, in genere con il carico
salino. Tumori surrenali secernenti androgeni sono rari
e tipicamente accompagnati da iperandrogenismo. Gli
androgeni vengono solitamente valutati nei pazienti
con incidentaloma surrenale solo in presenza di un
corrispettivo clinico. Pazienti con carcinoma surrenale
possono presentare elevati livelli di DHEA-S, ma data
la bassa sensibilità di tale parametro non viene generalmente impiegato nella valutazione della malignità
delle masse surrenali.
Capitolo 62 - Malattie del surrene
1419
Figura 62.13
Algoritmo
diagnosticoterapeutico nei
pazienti con
incidentaloma
surrenale.
9
(Da: Young WF Jr. N Engl J Med 2007, modificata.)
Terapia e follow-up
Nel caso in cui venga evidenziata un’ipersecrezione
è indicato l’intervento chirurgico, che consiste nella
surrenectomia preferenzialmente per via laparoscopica. Attenzione particolare va posta all’insufficienza
surrenale postintervento nel caso di ipercortisolismo
anche subclinico e all’ipotensione dopo asportazione di un feocromocitoma anche normoteso. Per
prevenire quest’ultima grave complicanza è indispensabile effettuare, in previsione dell’intervento,
una terapia con a-bloccanti. Nel caso in cui non
vi sia ipersecrezione e le caratteristiche di imaging
depongano per benignità il paziente viene sottoposto a follow-up con valutazioni ormonali annuali e
radiologiche generalmente a 6, 12 e 24 mesi. Se la
massa supera i 4 cm o comunque cresce più di 1 cm
nel follow-up viene indicato l’intervento chirurgico
(si veda Fig. 62.13).
Carcinoma surrenale
Epidemiologia
Il carcinoma surrenale è una neoplasia rara (incidenza
1-2/milione/anno). Nei bambini del Sud del Brasile viene
riportata un’incidenza di gran lunga maggiore (3,4-4,2 per
milione versus un’incidenza mondiale stimata pari a 0,3
per milione di bambini con età inferiore a 15 anni) a causa
della mutazione germinale dell’oncosoppressore p53. Le
femmine sono colpite più frequentemente dei maschi
(2,5:1) e la distribuzione per età è bimodale, con un primo
picco nell’infanzia e un secondo picco, più elevato, fra la
quarta e la quinta decade di vita.
Patogenesi
Gli studi effettuati a livello germinale nelle rare forme
familiari ma soprattutto le mutazioni somatiche individuate nei tumori sporadici hanno consentito di individuare diverse regioni cromosomiche (2, 11p15, 11q,
17p13) e diversi geni (IGF-II, p53, b-catenina, ­recettore
1420
Parte 9 - MALATTIE ENDOCRINE
dell’ACTH) coinvolti nella patogenesi dei carcinomi
surrenali. Nel 90% dei carcinomi surrenali si osserva
un’iperespressione del gene IGF-II, localizzato nella regione 11p15 e codificante per un importante fattore di
crescita fetale. L’alterata espressione del gene IGF-II è anche implicata nella sindrome di Beckwith-Wiedemann,
anomalia fetale caratterizzata da macrosomia con predisposizione per diverse neoplasie maligne fra le quali il
carcinoma surrenale. Nella stessa regione 11p15 vi sono
altri due geni candidati per la tumorigenesi surrenale;
il gene H19, con funzione di soppressione della crescita, e il gene p57KIP2 codificante per l’inibitore di
una chinasi ciclina-dipendente. Altrettanto frequente,
nei carcinomi surrenali, la prevalenza della perdita di
eterozigosi nella regione 17p13, codificante per il gene p53, oncosoppressore coinvolto nella patogenesi
di gran parte dei carcinomi. Mutazioni germinali del
p53 sono responsabili della sindrome di Li-Fraumeni,
caratterizzata da suscettibilità familiare a diversi tipi di
cancro fra i quali quello surrenale. È infine frequente
il riscontro di una perdita allelica nella regione 2p16
ma non nel gene della sindrome di Carney, che si trova nella stessa regione. In analogia, tutti i carcinomi
surrenali presentano perdita allelica in 11q13 ma sono
rare le mutazioni della menina, gene localizzato nella
stessa regione e responsabile delle neoplasie endocrine
multiple di tipo 1.
Manifestazioni cliniche
I sintomi che conducono alla diagnosi di carcinoma
surrenale possono essere correlati all’ipersecrezione tumorale oppure all’effetto massa del tumore. Con un’attenta indagine ormonale i carcinomi surrenali risultano
secernenti nella metà o più dei casi. A differenza degli
adenomi del surrene (che solitamente secernono una
singola classe di steroidi), i carcinomi presentano una
secrezione ormonale multipla. L’alterazione ormonale
più frequente e altamente suggestiva per carcinoma è
rappresentata dalla cosecrezione di androgeni e cortisolo. È spesso presente una grave ipokaliemia indotta
dall’ipercortisolismo severo, che determina un’insufficiente inattivazione renale del cortisolo da parte della
11-b-idrossisteroido-deidrogenasi di tipo 2. Le forme
senza ipersecrezione si presentano con nausea, vomito,
dolore addominale, ma anche con lombalgia causata
dell’effetto massa di tumori voluminosi. Solitamente
tuttavia, i pazienti presentano buone condizioni generali
fino a uno stadio avanzato della malattia, il che spiega
perché le forme senza ipersecrezione vengano diagnosticate in fase avanzata.
Diagnosi
È importante effettuare una valutazione ormonale completa della funzionalità surrenale prima della chirurgia,
sia per confermare l’origine surrenale del tumore sia per
il follow-up. Vi sono dei pattern ormonali più suggestivi
di malignità, come gli elevati livelli di estrogeni nel maschio, le elevate concentrazioni di DHEA-S che portano
a un aumento di testosterone nella femmina e la produzione di precursori come il desossicorticosterone e il
d-4-androstenedione.
Come già riportato nel work-up degli incidentalomi,
esistono elementi alla TC o RM suggestivi di malignità:
basso contenuto di grasso, presenza di necrosi, margini
irregolari, lento wash-out del contrasto. La dimensione rimane comunque uno dei migliori predittori di malignità.
Comunque, l’imaging non sempre consente con facilità
di differenziare un carcinoma da un feocromocitoma e
quindi è particolarmente importante escludere questo
tumore prima dell’intervento.
Anatomia patologica e stadiazione
Negli stadi I e II la malattia è localizzata a livello surrenale con diametro rispettivamente inferiore e superiore a
5 cm. Nello stadio III la neoplasia è localmente invasiva o
metastatizzata ai linfonodi regionali, mentre nello stadio
IV il tumore interessa gli organi adiacenti oppure ha dato
metastasi a distanza.
Terapia
La chirurgia rappresenta la terapia di prima scelta
per gli stadi I-III. Discusso il ruolo dell’intervento
chirurgico per lo stadio IV allo scopo di ridurre
l’eccesso di steroidi ma anche per migliorare i risultati delle altre opzioni terapeutiche. La via laparotomica è attualmente ancora raccomandata
rispetto all’approccio laparoscopico. La chirurgia
delle metastasi ossee viene impiegata per evitare
fratture o sintomi neurologici nel caso di una localizzazione spinale.
Il carcinoma surrenale è stato a lungo considerato
resistente alla terapia radiante: dati recenti, tuttavia,
sembrano indicarne un ruolo nella prevenzione di
recidive locali dopo la chirurgia.
Nel caso in cui non sia possibile una rimozione completa del tumore oppure vi sia una recidiva viene
impiegato il mitotano, farmaco che, all’azione di
blocco della steroidogenesi associa un’attività citotossica sulle cellule surrenali della zona fascicolata e
soprattutto della reticolare. Il mitotano ad alte dosi
riduce la crescita tumorale (25% dei casi) e controlla
l’ipersecrezione ormonale (75% dei casi). Per il controllo dell’eventuale ipercortisolismo possono essere
impiegati, in associazione al mitotano, altri farmaci
adrenostatici come il ketoconazolo. La finestra terapeutica del mitotano è pittosto ristretta: oltre l’80%
dei pazienti presenta almeno un effetto collaterale,
per lo più di tipo gastroenterico o neurologico. Poiché induce insufficienza surrenale occorre associare
terapia sostitutiva con glucocorticoidi e mineralcorticoidi. Recentemente il mitotano è stato impiegato
con successo come terapia adiuvante nei pazienti
sottoposti a terapia chirurgica radicale. In pazienti
in progressione in corso di terapia con mitotano sono stati impiegati diversi regimi chemioterapici con
risultati poco soddisfacenti.
La prognosi è purtroppo sfavorevole, con una sopravvivenza a 5 anni inferiore al 60% per lo stadio I,
mentre nello stadio IV la sopravvivenza è in genere
di pochi mesi.
Capitolo 62 - Malattie del surrene
1421
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