Milano 25 maggio 2007
Inquadramento diagnostico e
approccio terapeutico dei
tumori neuroendocrini
Caso clinico
Renato Cozzi e Roberto Attanasio*
S.C. Endocrinologia
Ospedale Niguarda Milano, *OO.RR. Bergamo
Federica, 28 anni
Da 12 mesi: amenorrea, acne, irsutismo
Diagnosi: PCO, terapia estro-progestinica
Da 6 mesi: astenia muscolare grave, dolori al dorso,
immobilizzazione; collassi corpi vertebrali; K+ 2.4 mEq/L
Clinicamente: ipercortisolismo severo
Diagnostica ormonale
CLU (vn 10-80): 450-830-120 µg/24 h
cortisolemia (vn 8-25): 22 µg/dl
ACTH (vn 9-52): 106-129 pg/ml
Diagnosi 1: Ipercortisolismo
Diagnosi 2: ACTH-dipendenza
Diagnosi nella paziente
Ipercortisolismo ACTH-dipendente grave
Ipopotassiemia
Collassi corpi vertebrali
Che altri esami fare?
Indagini radiologiche (RM sellare, TC TB)
Test di stimolo ormonale (CRH, DDAVP)
Assetto neuroendocrino
Cateterismo dei seni petrosi
Tutti
Sistema neuroendocrino
5-HIAA urine 24 ore
Calcitonina
Gastrina
CEA, alfafetoproteina
ß-HCG
NSE
Catecolamine urinarie
Test con CRH
180
incremento%: +40%
basale
picco
120
60
incremento%: +10%
0
Cortisolo (mcg/dl)
ACTH (pg/ml)
Manuale AME: CRH test
Malattia di Cushing:
• Cortisolo: aumento > 20% rispetto al basale dopo 30-45’
(sensibilità 91%, specificità 95%)
• ACTH: aumento > 50% rispetto al basale dopo 15-30’
(sensibilità 86%, specificità 95%)
Ipercortisolismo ectopico:
• Cortisolo e ACTH: aumento inferiore
Falsi negativi (risposta negativa al test nonostante la
presenza di malattia di Cushing) nel 7-14% dei pazienti con
adenoma ipofisario ACTH-secernente.
Falsi positivi (aumento di ACTH e cortisolo) in rari pazienti
con Cushing di origine ectopica
Test con DDAVP
500
400
incremento%: +307%
basale
picco
300
200
incremento%: +70%
100
0
Cortisolo (mcg/dl)
ACTH (pg/ml)
Manuale AME: test DDAVP
Malattia di Cushing:
• Cortisolo: aumento > 20% rispetto al basale
(sensibilità 84%, specificità 83%)
• ACTH: aumento > 35% rispetto al basale
(sensibilità 77%, specificità 73%)
Ipercortisolismo ectopico:
• Cortisolo e ACTH: aumento inferiore
Falsi negativi (risposta negativa al test nonostante la
presenza di malattia di Cushing) nel 25% dei pazienti con
adenoma ipofisario ACTH-secernente.
Falsi positivi (aumento di ACTH e cortisolo) nel 32% dei
pazienti con Cushing di origine ectopica
Esami strumentali
RMN sellare: normale, peduncolo in asse
TC torace: normale
TC addome: surreni ai limiti superiori, piccolo nodulo
surrenalico sin Ø 8 mm
Ecografia tiroidea: nodulo ipoecogeno lobo sin Ø 10 mm
Ipercortisolismo e diagnosi
radiologica
ACTH-dipendente di origine ipofisaria (m. di
Cushing): RM sellare negativa fino al 50%
ACTH-dipendente di origine ectopica: sede
occulta nel 12%
Che altri esami fare?
Inibizione con desametasone ad alte dosi
Octreoscan
Cateterismo dei seni petrosi
Tutti i precedenti
Diagnosi 3: sede
DMX 8 mg overnight
ACTH = 30 pg/ml (- 78%)
F = 9 µg/dl (- 60%)
Manuale AME: DMX 8 mg overnight
Malattia di Cushing:
• Cortisolo: diminuzione < 50% rispetto al basale
(sensibilità 89%, specificità 100%)
Ipercortisolismo ectopico:
• Cortisolo : mancata soppressione
Falsi negativi (mancata soppressione nonostante la presenza
di malattia di Cushing) macroadenoma ipofisario ACTH
secernente
Falsi positivi (soppressione presente) non rara nei pazienti
con Cushing di origine ectopica
Cateterismo seni petrosi
(ACTH dopo CRH)
periferia: 54  128 pg/ml
Dx: 61  140 pg/ml
Sin: 61  136 pg/ml
ratio basale: 1.1
dopo CRH: 1.1
Manuale AME: cateterismo s.petrosi
GRADIENTE
CENTRO-PERIFERIA
DI ACTH
Va riservato
ai pazienti
con diagnosi
certa di
ipercortisolismo
Malattia di Cushing:
•Va sul
prelievo basale
> 2di ipercortisolismo attivo
eseguito
in fase
•
post-CRH > 3
95%, specificità
Non(sensibilità
serve
per 93%)
la
lateralizzazione
(destra/sinistra)
Ipercortisolismo
ectopico:
•
gradienti inferiori
Non va usato se visibile adenoma > 6 mm
Falsi negativi: nel 5-10% di pazienti con adenoma ACTHsecernente assenza di gradiente centro-periferia o di
risposta di ACTH a CRH
Falsi positivi: dipendono dalla ciclicità e dalle fluttuazioni
dell’ipercortisolismo
Esami strumentali
Octreoscan: non accumuli patologici
Epicrisi del work-up diagnostico
Dati a favore dell’origine ipofisaria:
DDAVP +, DMX +, Octreoscan Dati a favore dell’origine ectopica:
Clinica, K+ 2.4 mEq/L, IPSS -, CRH -
Quale terapia 1
Surrenectomia bilaterale
Esplorazione ipofisaria
Controllo della steroidogenesi e follow up
Probabilità pre-test
ACTH dipendenti ipofisari: 85%
ACTH dipendenti ectopici: 15%
Quale terapia 1
Surrenectomia bilaterale
Esplorazione ipofisaria
Controllo della steroidogenesi e follow up
Decorso clinico
Chetoconazolo
Epatite (tossica? Da
ipercortisolismo?)
Cushing
ciclico ?
Iposurrenalismo
necrosi tumorale ?
Riduzione e sospensione del
chetoconazolo
Iposurrenalismo
Terapia sostitutiva cortisonica
Intervallo libero 24 mesi

Ripresa di malattia
CLU 500 µg/24 h; ACTH 80 pg/ml
CRH, desametasone 8 mg overnight =
TC torace: normale
RMN sellare: area ipointensa mediana posterosuperiore
Quale terapia 2
Chirurgia ipofisaria
Surrenectomia bilaterale
Controllo della steroidogenesi e follow up
Chirurgia ipofisaria
Descrizione dell’intervento:
asportazione radicale di lesione molliccia e
diffluente occupante tutto il cavo sellare
EI: adenoma ipofisario
IIC: ACTH +
IIC per
ACTH
Decorso post-operatorio
CLU 1000 µg/24 h
ACTH 150 pg/ml
Quale terapia 3
Surrenectomia bilaterale
Chetoconazolo e follow-up
Rx-terapia ipofisaria, chetoconazolo, poi
surrenectomia bilaterale
Radioterapia ipofisaria (frazionata,
acceleratore lineare, 48 Gy)
Ketoconazolo (600 mg/die)
 CLU normalizzato per 18 mesi
Controllo dopo 18 mesi
Fenotipo: normale
Flussi mestruali normali; funzione tiroidea e PRL normali
Transaminasi normali
Crisi ipertensiva occasionale
K+ 2.2 mEq/L
CLU 80-200 µg/24 h
TC torace: nodulo polmonare dx Ø 8 mm: carcinoide
polmonare
Octreoscan TB: non accumuli patologici
Lobectomia polmonare inferiore dx
DI: tumore carcinoide periferico plurifocale
(non segni istologici di malignità); metastasi
linfonodali a 2/4 linfonodi
IIC:
– Citocheratina +
– Cromogranina +
– ACTH +
– CEA –
– MIB-1: 2%
linfonodo
colorazione per cromogranina A
Esami post-intervento
ACTH 12 pg/ml
Cortisolemia 2 ug/dl
Test di Nugent: cortisolo 0.5 ug/dl
Origine della secrezione ectopica di ACTH
NET
52%
bronchiale 57%
pancreas 14%
timo 9%
linfon.con prim.scon 9%
disseminati 9%
occulto
12%
polmonare 78%
colon-retto 22%
microcitoma
22%
mesotelioma
3%
feo
3%
CMT
8%
Isidori et al, JCEM 2006, 91: 371
Fareste altro?
Chemioterapia
Chemioterapia + radioterapia
Analoghi della somatostatina + IFN
Follow-up
Sopravvivenza in relazione all’origine
Isidori et al, JCEM 2006, 91: 371
Revisione del preparato ipofisario
Elementi positivi ACTH +. Cellule di
Crooke. Non chiari aspetti istologici di
adenoma ipofisario
Oggi
Una gravidanza a termine 18 mesi fa
Terapia sostitutiva cortisonica
ACTH 14 pg/ml
Funzione tiroidea normale
Assetto neuroendocrino normale
TC total body normale
RM sellare normale
Diagnosi finale
Ipercortisolismo ACTH-dipendente
da carcinoide polmonare.
Probabile secrezione ectopica di CRH
Raccomandazioni
Nessun singolo test è abbastanza accurato da
riuscire a distinguere l’ipercortisolismo ACTH
dipendente ipofisario da quello ectopico.
La combinazione di positività alla TC e di negatività
al cateterismo è altamente predittiva di secrezione
ectopica di ACTH.
Trattamento tempestivo dell’ipercortisolismo.
Casi gravi: surrenectomia bilaterale.
Grazie per l’attenzione