THE POLYCYSTIC OVARY
SYNDROME (PCOS)
Irregolarità Mestruali
Eccesso di Androgeni
Anovulazione/Infertilità
Obesità
Polycystic ovary syndrome. N Engl J Med 2005;352-1223
CRITERI DIAGNOSTICI
(I)NIH consensus criteria 1990

Irregolarità mestruali secondarie
ad oligo-anovulazione

Evidenza clinica e biochimica di
iperandrogenismo

Esclusione di altre cause di
iperandrogenismo e di
irregolarità mestruali (CAH, tumori
androgeno-secernenti,
iperprolattinemia)




Diagnostic criteria for polycystic ovary
syndrome: Towards a rational approach.
Boston 1992. p.377.
(II)Criteri di Rotterdam 2003
(European Society of Human
Reproduction and
Embryology/American Society of
Reproductive Medicine consensus
workshop group)
Oligo- e/o anovulazione
Iperandrogenismo clinico e/o
biochimico
Atteggiamento policistico degli
annessi evidenziato con lo
studio ultrasonografico della
pelvi
Esclusione di altre cause di
iperandrogenismo e di
irregolarità mestruali (CAH,
tumori androgeno-secernenti,
iperprolattinemia)
Hum Reprod 2004;19-41
Criteri di Rotterdam 2003
L’Ecografia pelvica deve evidenziare:
 12 o più follicoli con dimensioni da 2 a 9 mm di
diametro bilateralmente
 Volume ovarico aumentato, > 10 mL (calcolato
mediante la formula 0.5 x length x width x
thickness)
 Follicoli
distribuiti
a
corona
in
corrispondenza della corticale ovarica e un
aumento dell’ecogenicità e del volume dello
stroma ovarico.
CRITERI DIAGNOSTICI
(III) Criteri AES
(Androgen Excess Society)

Iperandrogenismo clinico e
biochimico
Oligo-anovulazione e/o
atteggiamento policistico
degli annessi


Possibilità di escludere
altre cause di eccesso di
androgeni e di disordini
ovulatori
Fertil Steril 2009;91-456
IRREGOLARITA’ MESTRUALI:
• oligomenorrea
• amenorrea
• anovulazione
DISORDINI METABOLICI:
• dislipidemia
• insulinoresistenza/obesità/
acanthosis nigricans
• IFG
• IGT
• DM tipo 2
• Sindrome Metabolica
IPERANDROGENISMO:
• Irsutismo
• acne
• alopecia androgenica
• virilismo
• ↑ Lean Mass
PCOS
MOOD DISORDERS:
• depressione
• ansietà
• disordini alimentari
Nelle pazienti affette
da PCOS vi è un
incremento dei livelli
ematici di LH rispetto
a quelli di FSH
(↑ LH/FSH) come
anche E1 può essere
nettamente aumentato
rispetto a E2.
Nella maggior parte dei
casi risultano elevati i
valori degli androgeni,
specialmente quelli
ovarici, e nel 50% dei
casi sono aumentate
anche le concentrazioni
sieriche di DHEA-S di
origine surrenale.
DIAGNOSI DIFFERENZIALE
NON CLASSIC CAH
“Late-Onset” Deficit CYP21A2
 Ereditarietà ( autosomica recessiva)
 Glucocorticoidi e Mineralcorticoidi normali o↓
 ↑ Androgeni surrenalici
 ↑ ACTH ematico

NON CLASSIC CAH
Clinico: Tarda infanzia:
pubarca o adrenarca
prematuro
 età ossea avanzata
 bassa statura
 acne
Adolescenza – età
adulta:
 Irsutismo
 Acne
 Irregolarità mestruali
 Ovaio policistico non
frequente
 ↓Fertilità e ↑ ASR

Biochimica: ↑ 17 OH progesterone
(> 200 ng/dl o 6 nmol/L) in fase
follicolare precoce in ♀ adulte;
> 82 ng/dl (2.5 nmol/ L nei
bambini
 ↑ 17 OH progesterone (> 1000
ng/dl o 30 nmol/L) dopo test di
stimolo con ACTH 250 mcg
 ↑ 17 OH Pregnenolone,
↑DHEA e DHEAS,
↑Testosterone, ↑ 21deossicortisolo e ↑
progesterone
 ↑ 17-ketosteroidi urinari e dei
metaboliti dei precursori del
cortisolo
TUMORI ANDROGENO-SECERNENTI

Carcinomi adrenocorticali (ACC):
−
Pz >5 aa e pz 40-50 aa
−
Maggiore aggressività in età adulta
−
Forme ereditarie: Sindrome di Li-Fraumeni,
MEN1, Sindrome di Beckwith-Wiedemann
(tumore di Wilm, neuroblastoma, epatoblastoma, ACC),
Sindrome SBLA (sarcoma, tumore mammario e
polmonare, ACC e altri).
−
Forme sporadiche
TUMORI ANDROGENO-SECERNENTI

Neoplasie dell’ovaio:
 Benigne: originano dalla superficie epiteliale, stromale, dai cordoni
sessuali e dalle cellule germinali (cistoadenoma sieroso e mucinoso,
endometrioma, cisti dermoide).
Maligne: originano nel 95% dei
casi
dalla
superficie
epiteliale
(sieroso, mucinoso, endometrioide, a
cellule chiare, tumore di Brenner, a
cellule
squamose,
a
cellule
indifferenziate), gli altri dal tessuto
stromale e dai cordoni sessuali (a
cellule della granulosa, a cellule
della teca, a cellule di Sertoli-Leydig, ginandroblastomi), dalle cellule
germinali e altri tipi di cellule.
TUMORI STROMALI E
DEI
sono
CORDONI SESSUALI
 Le forme maligne sono rare (1.2% dei
tumori
ovarici
considerate
primitivi)
e
generalmente a basso
grado di malignità.

Il tumore a cellule della granulosa è il
più comune (1% di tutti i tumori ovarici)

Pz <30 aa (12%), 30-59 aa (57%), ma
generalmente intorno ai 50 aa al
momento della diagnosi.
o Fattori di rischio: obesità, razza, storia familiare per k mammario e
ovarico, fumo.
o Diagnosi precoce e nel 57% dei casi il tumore è confinato nell’ovaio.
o Metastasi linfonodali rare
o Secrezione ormonale: estrogeni, androgeni, etc.
TUMORI ANDROGENO-SECERNENTI
Clinica:
Disconfort addominale
 Irsutismo ad esordio
improvviso e con
andamento rapido
 Virilismo
 Oligo- Amenorrea
 Iperestrogenismo:
- iperplasia endometriale
- sanguinamenti uterini
anomali
(pre/postmenopausali)
- pubertà precoce nei bambini

Biochimica:

Testosterone > 150 ng/dl (o 5.2
nmol/L) mentre nella PCOS 2060 ng/dl (0.69-2.1 nmol/l)

DHEA-S > 800 mcg/dl (o 21.6
μmol/L) magari associato a
fenotipo classico della S.
Cushing
↓ LH
↑ E2,↑ inibina (AeB),↑ D4A,
↑ DHEA e AMH
CA 125, AFP e hCG

US pelvica: massa solida o



cisti settata.
IPERTECOSI OVARICA
Isole di cellule tecali
luteinizzate presenti nello
stroma ovarico per
differenzazione delle cellule
interstiziali in cellule
luteinizzate attive
funzionalmente.
Queste isole cellulari sono
sparse per tutto lo stroma
ovarico e non circondano
solamente i follicoli. Il
risultato è una maggiore
produzione di androgeni.
Generalmente interessa
donne in postmenopausa.
IPERTECOSI
Clinica:

Irsutismo

Acne

Virilismo

Obesità viscerale

Acanthosis nigricans

Iperplasia endometriale
Biochimica :







Testosterone > 150 ng/dl (o
5.2 nmol/L)
Iperinsulinemia severa
LH e FSH normali o
soppressi
DHEA e DHEA-S normali
17OHProgesterone <6nmol/L
(200 ng/dl) in fase follicolare
17OHProgesterone <30
nmol/L (1000 ng/dl) dopo
ACTH 250 μg
US pelvica: ↑ spessore dello
stroma ovarico bilateralmente,
rari follicoli. In donne in
menopausa l’ovaio è aumentato
di volume.
Test al GnRHa.
In caso di T >5.2 nmol/L si somministra un agonista
GnRH long acting e si eseguono dosaggi di
Testosterone, LH e FSH basali e dopo 4 settimane
dalla somministrazione del composto:
(1) Soppressione
del
Testosterone
evidenzia
un’ipertestosteronemia ovarica LH-dipendente.
(2) Assenza di soppressione del Testosterone non
distingue comunque una condizione di ipertecosi
ovarica da un tumore ovarico androgeno-secernente,
perché alcuni di questi sono gonadotropini-dipendenti.
Ovarian Venous Sampling: donne in età fertile che vogliono
preservare la fertilità.
SINDROME DI CUSHING
Cronica esposizione ad un eccesso di glucocorticoidi







Sindrome di Cushing iatrogena
Sindrome di Cushing ACTH ectopico- dipendente: 1% dei pz
affetti da k polmonare a piccole cellule, tumori del timo, del
pancreas, Sarcoma di Ewing, carcinoidi polmonari.
Malattia di Cushing: adenoma ipofisario ACTH secernente (solo
nell 5%-10% macroadenoma)
S. Cushing ACTH-indipendente: CAH, tumore adrenocorticale,
iperplasia micronodulare surrenale bilaterale (<1%), iperplasia
macronodulare bilaterale ACTH indipendente (<1%).
S. di Cushing da CRH ectopico
Pseudo-Cushing
S. da resistenza ai glucocorticoidi
IPERCORTISOLISMO FISIOLOGICO:

Stress (psico-fisico, infiammatoro etc)

Obesità severa

Stress psicologici (depressione maggiore,
sintomatologia melanconica)

Alcolismo cronico

Gravidanza
Nel soggetto normale i
picchi di ACTH
avvengono ogni 10
minuti nell’arco delle
24 ore mentre nella
Malattia di Cushing
l’ampiezza e la
durata dei picchi di
ACTH sono aumentati
ma non la frequenza.
Il ritmo circadiano del
cortisolo non è mantenuto
poiché potrebbe risultare
normale al mattino e
incrementare soprattutto nel
resto della giornata.
Diagnosi:
(4 volte maggiore il limite
superiore della norma)
 ACTH sierico
(> 15-20 pg/ml)
 cortisolo sierico
(> 1.8 mcg/dl)
 Test di soppressione con basse dosi di desametasone:

- 1 mg overnight (2 cp DMX da 0.5 mg tra le 23.00 e le
24.00, poi cortisolemia al mattino seguente): la positività di

CLU/urine delle 24h
questo test (mancata soppressione della cortisolemia) con un
contemporaneo riscontro di valori elevati di CLU rafforza il
sospetto clinico di ipercortisolismo (cortisolemia al mattino > 1.8
mcg/dl o 50 nmol/L).
- 2 mg per due giorni (1 cp di DMX da 0.5 mg ogni 6 ore
per 48 ore): Test positivo (mancata soppressione della
cortisolemia, >1.8 mcg/dl ) è diagnostico di ipercortisolismo con
CLU > 10 mcg.
- Test con 8 mg overnight (somministrare 16 cps da 0.5 mg di
DMX fra le h 23 e 24)↔ Diagnosi differenziale tra Malattia
di Cushing e ipercortisolismo da
ACTH ectopico

-Test con 8 mg x 2 giorni (somministrare 4 cps di DMX da
0.5 mg ogni 6 ore per 48 ore. Primo giorno: ore 6, 12, 18, 24;
secondo giorno: ore 6, 12, 18, 24) ↔ Diagnosi differenziale
tra Malattia di Cushing e ipercortisolismo
da ACTH ectopico
Test negativo:
CLU < 5 mcg/24h
Cortisolemia e ACTH soppressi
CASO CLINICO
Giunge alla nostra osservazione una pz di 21 aa non in
trattamento farmacologico con:
Obesità di classe III (BMI 40.6)
 Irsutismo
 Irregolarità mestruali: oligomenorrea e dismenorrea
 Acne
 Alopecia
 Familiarità materna per disordini del ciclo mestruale

COSA FARE?
(1) Prescrivo esami ematochimici e dosaggi
ormonali
(2) Anamnesi (familiare, fisiologica, patologica
remota e prossima) e a seguire ESAME
OBIETTIVO
(3) Prescrivo esami diagnostici strumentali (RM
ipofisi, Ecografia pelvica , TC addome completo)
ANAMNESI



A. FAM: Familiarità materna per diabete mellito e
disordini del ciclo mestruale, familiarità paterna per
ipertensione arteriosa e dislipidemia. Nega familiarità
per eventi tromboembolici e neoplasie.
A. FIS: Nata a termine da parto eutocico, menarca
all’età di 12 aa con cicli di ritorno irregolari in RDQ.
Incremento ponderale progressivo nel tempo. Dieta
libera e varia. Non pratica attività fisica. Alvo e
diuresi regolari. Nega allergie a farmaci degne di nota.
APR: tonsillectomia e appendicectomia in età
pediatrica.

APP: irregolarità mestruali dall’età di 18 aa con
intervallo intermestruale di 40-60 giorni in
seguito a comparsa di incremento ponderale
progressivo. Attualmente in amenorrea (UF 6
mesi fa). Riferisce inoltre incremento della peluria
soprattutto a carico del mento, della linea alba e
della regione periareolare in associazione alla
comparsa di acne a carico del volto e del dorso e
alopecia temporale.
ESAME OBIETTIVO




PA 120/70 mmHg con FC 64 bpm, attività cardiaca
ritmica.
Circonferenza Addominale 107 cm, Altezza 169 cm,
Peso Corporeo 116 kg.
Addome globoso per adipe, assenza di strie rubrae.
Non dolente né dolorabile alla palpazione, Assenza di
masse palpabili. TEC come di norma. Murphy
negativo. Peristalsi presente. EOT ndr.
Assenza di galattorrea bilateralmente. No virilismo.
Acne del volto e del dorso.
INDICE DI FERRIMAN&GALLWAY
Tipo I, l’alopecia si presenta con un diradamento in
tutta la parte superiore del cuoio capelluto, anche se
la linea frontale dei capelli non viene afflitta dal
problema.
Tipo II, la calvizie femminile si presenta con un
diradamento marcato nella zona superiore della
testa, colpisce inoltre la parte anteriore dei
capelli, riducendo la densità di capelli anche in
IF&G 22
quell’area.
Tipo III, è la forma più acuta della calvizie
femminile e colpisce l ’ intera area superiore del
cuoio capelluto. E’ una forma molto rara e difficile
da incontrare.
Mento IV5
Torace IV1
IV 1 (1-3 ups/4cm2)
IV 2 (4-8 ups/4cm2)
IV 3 (9-15 ups/4cm2)
IV 4 (16-37 ups/4cm2)
IV 5 (>38 ups/4cm2)
Coscia IV2
Inguine IV3
Linea Alba IV4
…CHE FARE?
1.
RM ipofisi
2.
TC addome completo
3.
Ecografia pelvica in fase follicolare
4.
Studio biochimico dell’asse ipotalamoipofisi-ovaio e surrene.
Esami ematochimici al 6°-7° GC:
TSH 2.11 microUI/ml, FT4 1.2 ng/dl
 FSH 5.11 mUI/ml LH 12 mUI/ml (fino a 11), 17 beta
estradiolo 47.02 pg/ml, PRL 21.72 ng/ml, Testosterone
42ng/ml,
 estrone superiore alla norma, 17OH progesterone
normale, DHEA 3.3 ng/ml, DHEA-S 124.5 mcg/dl, SHBG
26 nmol/l, Delta4 Androstenedione 4.8 ng/ml (fino a 2.5),
 Insulina 20 microUI/ml, glicemia 79 mg/dl
 OGTT 75 gr: glicemia 78 (0’)/80 (+60’)/71 mg/dl(+120’)
 Pannello coagulativo , funzione epatica e renale normale

CLU/24 h 295 mcg/24h (fino a 290),
 cortisolemia 30 mcg/dl (fino a 19.4), ACTH ed elettroliti
nella norma

CHE FARE?
(1) Poniamo diagnosi di PCOS ed impostiamo
una terapia medica
(2) Si sottopone la paziente ad ulteriori
esami diagnostici
(3) Dimettiamo la paziente senza alcuna terapia
spiegandole che va tutto bene
Esami ematochimici al 6°-7° GC:
TSH 2.11 microUI/ml, FT4 1.2 ng/dl
 FSH 5.11 mUI/ml LH 12 mUI/ml (fino a 11), 17 beta
estradiolo 47.02 pg/ml, PRL 21.72 ng/ml, Testosterone
42ng/ml,
 estrone superiore alla norma, 17OH progesterone
normale, DHEA 3.3 ng/ml, DHEA-S 124.5 mcg/dl, SHBG
26 nmol/l, Delta4 Androstenedione 4.8 ng/ml (fino a 2.5),
 Insulina 20 microUI/ml, glicemia 79 mg/dl
 OGTT 75 gr: glicemia 78 (0’)/80 (+60’)/71 mg/dl(+120’)
 Pannello coagulativo , funzione epatica e renale normale

CLU/24 h 295 mcg/24h (fino a 290),
 cortisolemia 30 mcg/dl (fino a 19.4), ACTH ed elettroliti
nella norma


Test di soppressione con 1 mg di desametasone:
cortisolo ematico 31.20 mcg/dl (fino a 19.4)

Test con desametasone 2 mgx 2 giorni:
Cortisolo ematico 0.4 mcg/dl
ACTH 16 pg/ml
CLU 9.15 mcg/24h
PseudoCushing
PCOS


Rapporto LH/FSH invertito
Rapporto E1/E2 invertito

Iperandrogenismo funzionale ovarico

Criteri diagnostici ultrasonografici di Rotterdam

Irsutismo

Alopecia androgenica

Obesità

Oligomenorrea
Screening
Trombofilico
Calorimetria Indiretta
La calorimetria indiretta è una
metodica che misura i gas
respiratori: l'ossigeno (O2) di un
determinato volume di aria
inspirata e l'anidride carbonica
prodotta (CO2).
Poniamo il soggetto in condizioni
basali ovvero a digiuno da circa 12
ore, a riposo termico, meccanico e
psichico
E calcoliamo l'energia termica
rilasciata per avere un quadro
preciso delle calorie utilizzate dal
nostro organismo a riposo.
DOPO 6 MESI
IF&G 16
Biochimica epatica, renale,
lipidica
nella
norma.
Pannello coagulativo non
alterato.
Videodermoscopia
Torace IV1
Inguine IV2
Mento IV3
Linea alba IV3