Ipercortisolismo
o
Sindrome di
Cushing
D.F.
Di.S.E.M.
Sindrome di Cushing
Esposizione dei tessuti ad
un eccesso di cortisolo per
un periodo di tempo lungo
Sindrome di Cushing
 Cause
Adenoma ipofisario (80%)
ACTH-secernente (benigno, micro> macro)
Ipersecrezione secondaria (iperplasia surreni)
Malattia di Cushing (5-8x > femmine)
Tumore surrenalico – lesioni funzionali (10-15%)
Ipersecrezione primaria (benigni > maligni)
Tumore ectopico (5-10%)
Ipersecrezione di ACTH (e/o CRH) in tumori del
polmone, pancres, rene, timo, tiroide (midollare)
Cushing ectpico (3x > maschi)
Sindrome di Cushing
 Forme familiari
Iperplasia surrenalica micro- macronodulare (1%)
bambini o giovani adulti
piccoli adenomi
Neoplasie endocrine multiple tipo 1 (MEN 1)
Parathyroids, Pancreas, Pituitary
La sindrome di Cushing può esser dovura a:
adenoma ipofisario, tumore ectopico o tumore
surrenalico
Sindrome di Cushing
 Cause
Iatrogeno
Uso di glucocorticoidi per il trattamento di:
Artrite reumatoide
Lupus eritematoso
Febbre reumatica
Leucemie
Allergie
Asma
Rigetto trapianti
Cushing: Segni e sintomi
Aumento di peso
Aumento della lipolisi e
Obesità centripeta
redistribuzione del grasso
Facies lunare
Ipotonia muscolare prossimale
Aumento catabolismo proteine
Osteoporosi (vertebrale)
Agitazione/depressione e/o psicosi
Irsutismo (facial hair)
Oligo-, amenorrea (femmine)
Androgeni surrenalici
Acne
Strie rubrae
Nictura/poliuria
Diminuzione della libido, impotenza (maschi)
Ipertensione
Effetti simil-aldosterone
Edema (Na K )
Diabete o ridotta tolleranza ai carboidrati Azione
controinsulare
Suscettibilità ad infezioni
Malattia di Cushing
Quadro clinico
La facies lunaris è
caratteristica. Viso tondo per
l’imbibizione dei tessuti,
presenza di rossore, cute
grassa o acne, capelli sfibrati e
grassi
Malattia di Cushing
Quadro clinico
L’obesità rappresenta l’aspetto
fisico più comune con un
aumento della massa corporea a
livello di viso, collo (gibbo di
bufalo), tronco e addome, mentre
le estremità restano pressoché
invariate o assottigliate (ipotrofia
muscolare)
Malattia di Cushing
Quadro clinico
La cute è atrofica, assottigliata e
facilmente irritabile. Nel 50-70% dei
pazienti si osservano smagliature
cutanee di colore variabile, dal rosso al
viola, maggiormente concentrate nella
zona addominale con estensione
anche a livello di mammelle, fianchi,
glutei, cosce e ascelle.
Malattia di Cushing
Quadro clinico
Strie rubrae
Malattia di Cushing
Quadro clinico
Il 65-70% delle donne presenta
irsutismo di grado variabile da lieve a
moderato, dovuto a ipersecrezione di
androgeni surrenali, accompagnato
da acne e da seborrea
L’ipertensione arteriosa soprattutto
diastolica, presente nel 75-85% dei
pazienti. L’ipertensione insieme alle
sue complicanze, contribuisce in
maniera significante alla morbilità e
alla mortalità della malattia di Cushing
Malattia di Cushing
Quadro clinico
Le disfunzioni gonadiche sono frequenti
Inoltre, circa i 2/3 dei pazienti presentano
disturbi psicologici di varia natura e
gravità. Si rilevano labilità emotiva,
irritabilità, ansia, depressione, psicosi,
allucinazioni e tendenze suicide nelle
forme più gravi.
L’osteoporosi conclamata risulta essere
anch’essa molto frequente e nei casi più
gravi possono determinarsi fratture a
livello vertebrale.
Circa il 15% presenta litiasi renale.
Morbo di Cushing
nel bambino
Arresto della
velocità di
crescita
Pubertà
ritardata
Sindrome di Cushing
diagnosi differenziale
Lo stress, la depressione maggiore, l’alcolismo
e l’obesità pongono frequentemente problemi
di diagnosi differenziale (pseudocushing)
L’eccesso di ACTH nella Malattia di Cushing
può essere ciclico (malattia ondulante)
Diagnosi
Laboratorio generale
Iperglicemia
Alcalosi ipokaliemica
Emocromo
neutrofilia
eosinopenia
linfocitopenia
Laboratorio endocrinologia
ACTH
elevato in:
50-60% adenoma ipofisario
95-100% ectopico
ACTH
soppresso in:
lesioni surrenaliche
Cortisolo plasmatico
elevato o
perdita del ritmo circadiano
Cortisolo urinario
miglior marker
3 campioni su urine 24 ore
Asse adrenocorticotropo
CRH-ADH
+
-
ACTH
cortisolo
cortisolo
Test di soppressione
Desametazone overnight
Miglior test di screening
1 mg desametazone alle 23:00
cortisolo plasmatico alle 08:00 del mattino successivo
soppressione cortisolo esclude la sindrome
Sensibilità 98%; Specificità 75-87% (obesi e stress)
Desametazone basse (2 mg) ed alte (8 mg) dosi
0.5 mg x os ogni 6 ore: totale 2 mg desametazone per 2 giorni
2 mg x os ogni 6 ore: totale 8 mg desametazone per 2 giorni
7 mg in 500 ml NaCl 0.9% (1 mg/hr per 7 h e.v.) 3 campioni
basali a -30, -15 e 0 poi dopo 7 h per cortisolo plasmatico
Sensibilità 75-85%; Specificità 75-90%
Livelli di cortisolo circadiani e
durante TEST AL DESAMETAZONE
Nei soggetti normali i livelli di cortisolo
decrescono naturalmente durante il
giorno. La somministrazione di
desametazone a basse dosi (2 mg, 0.5
mg ogni 6 ore per 2 giorni) sopprime il
cortisolo (< 50 nmol/L). Nessun
decremento in pazienti con sindrome da
ACTH ectopico, neanche con alte dosi di
desametazone (8 mg, 2 mg ogni 6 ore per
2 giorni). Questo contrasta con la
risposta osservata in pazienti malattia di
Cushing (ACTH dipendente) nei quali si
osserverà un’inadeguata soppressione
del cortisolo dopo basse dosi di
desametazone, ed una soppressione dei
almeno il 50% dopo la somministrazione
di alte dosi.
Cortisolo 50 nmol/l=2mg/dl
DEX test: falsi positivi e negativi
 Il test al desametazone può produrre falsi positivi in
pazienti depressi, alcolisti, con elevati livelli di estrogeni,
in condizioni critiche e di forte stress.
 Farmaci come fenitoina e fenobarbital possono
produrre falsi negativi al test. Pertanto è buona norma
raccomandare almeno una settimana di sospensione
prima del test.
Test di stimolazione
CRH
100 µg di CRH e.v. in bolo; misurazione di ACTH cortisolo basali e dopo 15, 30,
45, 60, 90 minuti dopo stimolo
Interpretazione: i pazienti con Malattia di Cushing mostrano un aumento (>35%)
dell’ACTH plasmatico mentre nei pazienti con tumore ectopico non vi è risposta
dell’ACTH
Specificità 100%; sensibilità 93%
DDAVP
Desmopressina (10 µg) e.v. in bolo misurazione di ACTH e cortisolo basali e
dopo 15, 30, 45, 60 e 90 minuti dopo stimolo
Interpretazione: la risposta si considera positiva quando si osserva un
incremnto dell’ACTH e del cortisolo di almeno 30% e 20% sui livelli basali
Importante dopo il DDAVP test raccomandare al paziente di bere poco per tutto il
giorno
Malattia di Cushing
Diagnosi

La presenza dell’adenoma ipofisario deve essere
confermata da TC o da RMN

Per le dimensioni molte ridotte di questi adenomi
spesso l’esame neuroradiologico preoperatorio può
essere normale o dubbio

Per la difficoltà di localizzazione della lesione ipofisaria
è stato proposto ed attuato il cateterismo venoso
selettivo dei seni petrosi inferiori
Diagnosi
Imaging
TC surrene (per noduli > 1 cm): Se TC positiva, la RMN del
surrene diventa utile per la diagnosi differeziale tra
feocromocitoma, carcinoma, adenoma, tessuto normale.
RMN ipofisi: nella Malattia di Cushing sono più frequenti I
microadenomi; RMN con scansioni coronali prima e dopo
gadolinio.
Scintigrafia con analoghi della somatostatina radiomarcati
(tumori ectopici, alta espressione di recettori per la
somatostatina).
Diagnosi
Cateterismo selettivo dei seni petrosi inferiori e dosaggio
ACTH dopo CRH: attraverso un catetere inserito nella vena
femorale si raggiungono entrambi i seni petrosi inferiori (che
drenano sangue dalle emi-ipofisi dx e sx). Si effettuano poi
prelievi simultanei per ACTH dai due seni e da una vena
periferica prima e dopo 3, 5, e10 minuti dalla somministrazione
in bolo di CRH.
Interpretazione: Concentrazioni di ACTH di 2.5 volte maggiori (o più) nel
sangue dal distretto centrale e che aumenta dopo CRH sono suggestive di
Malattia di Cushing.
In alcuni casi è anche possibile dimostrare un gradiente tra i due seni che
può essere indicativo della localizzazione del microadenoma.
Inoltre è anche possibile misurare i livelli di ACTH nel sangue refluo da
territori con potenziale presenza di lesioni ectopiche (vena polmonare, atrio
destro, vena cava inferiore).
Terapia
chirurgia
Terapia
chirurgia
Farmaci che modulano il rilascio di ACTH
Terapia
per Malattia di Cushing
farmaci
poco efficaci
Ciproeptadina
Dopamina e dopamino agonisti (Bromocriptina)
Somatostatina e analoghi (octreotide, lanreotide)
Acido valproico
Farmaci che inibiscono la steroidogenesi surrenalica
Mitotane
Trilostane
Chetoconazolo
Aminoglutetimide
Metirapone (Metopirone, solo sperimentale)
Farmaci che si legano al recettore dei glucocorticoidi
RU 486 (sperimentale)
Terapia
Radioterapia
Adenoma ipofisario
Traduzionale: 4500 rad in 20-25 dosi frazionate per
35 giorni associato ad un inibitore della
steroidogenesi surrenalica
Radiochirurgia: applicazione di casco sterotassico,
una sola seduta
γ-knife o LINAC
Terapia
chirurgia
Malattia di Cushing
Surrenalectomia bilaterale nei casi resistenti ad ogni
trattamento, con o senza radioterapia sellare per
prevenire l’insorgenza sindrome di Nelson.
Sindrome di Cushing
Surrenalectomia monolaterale per adenoma o
carcinoma surrenalico.
Chabre O et al. J Clin Endocrinol Metab 1998